CN105884657A - 氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物 - Google Patents

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CN105884657A CN201610278055.8A CN201610278055A CN105884657A CN 105884657 A CN105884657 A CN 105884657A CN 201610278055 A CN201610278055 A CN 201610278055A CN 105884657 A CN105884657 A CN 105884657A
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Abstract

本发明公开了一种氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类新衍生物的结构构造，其结构中的R是氮甲酰基，其中氮原子上的两个氢原子被两个相同的碳原子数为1‑4的直链烃基或支链烃基取代，或者氮原子上的两个氢原子被取代后生成吡咯环、哌嗪环、哌啶环、吗啉环。同时，本发明公开了氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类新衍生物及其药用盐在制备由血管内皮细胞损伤导致的心血管疾病药物中的应用。本发明所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物可显著提高对H2O2诱导的血管内皮细胞损伤的保护活性，在制备预防或治疗由血管内皮细胞损伤导致的心血管疾病相关药物中具有重要应用前景。

Description

氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体是一种氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物，以及该衍生物及其药用盐在制备预防或治疗由血管内皮细胞损伤导致的心血管疾病药物中的应用。
背景技术
心血管疾病包括冠心病、高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、动脉粥样硬化等，严重危害人类健康，其发病率和致残致死率已居各类疾病首位，给社会和家庭都造成了十分沉重的负担。目前，临床上用于预防或治疗心血管疾病的药物种类繁多，但存在诸多不良反应，长期服用副作用较大。因此，大力研发新的心血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。
血管内皮细胞覆盖于血管内膜表面，是细胞与血液物质进行交换的屏障。同时，血管内皮细胞产生和表达各种调节分子，从而在生理和病理状态下对血管功能的调节起关键作用。血管内皮细胞受到损伤后，不仅可以促进血管局部血栓的形成，还可以释放血管紧张素转换酶、内皮素、细胞因子、黏附分子等血管活性分子，促使血管收缩，进而导致心血管疾病(冠心病、高血压等)以及经皮冠脉介入术后再狭窄的发生。
血管内皮细胞对氧化应激的损伤非常敏感，过量ROS的产生可导致内皮细胞损伤，具体表现在细胞膜、蛋白质和核酸的氧化损伤。H2O2是内皮细胞产生的主要ROS之一，它不仅能直接氧化细胞膜上的脂质及蛋白，而且极易透过细胞膜，与细胞内铁离子结合形成更高活性的自由基，进而导致系列反应，例如诱导内皮炎症、促进内皮细胞凋亡、促进单核细胞的黏附等。H2O2由于来源方便、价格低廉、损伤效果明显等优点，成为目前广泛应用的研究内皮细胞损伤的工具药物。因此，寻找具有显著抑制由H2O2诱导的血管内皮细胞损伤作用的药物对于治疗或者预防心血管疾病具有重要的临床意义。
本发明在课题组前期工作的基础上，以4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮(LM49)为先导化合物，以氯原子取代溴原子，羟基上引入氮甲酰基，合成并得到了系列新型氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类化合物。研究表明，氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类化合物表现出显著的血管内皮细胞保护活性，部分化合物活性明显高于先导化合物，为下一步开发新的预防或治疗与血管内皮细胞损伤相关的心血管疾病的药物奠定了基础。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物，其具有如通式(A)所示的结构：
其中，R为氮甲酰基，且氮原子上的两个氢原子被两个相同的碳原子数为1-4的直链烃基或支链烃基取代；
或者，R为氮甲酰基，且氮原子上的两个氢原子被取代生成五元或六元环状结构。
进一步的，所述的碳原子数为1-4的直链烃基或支链烃基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；所述的五元或六元环状结构选自4-吗啉环、1-吡咯环、1-哌啶环、4-甲基哌嗪环、4-乙基哌嗪环、4-丙基哌嗪环、4-异丙基哌嗪环。
所述氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物具体如下：
4,5,2'-三(N,N-二甲基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A1)、4,5,2'-三(N,N-二乙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A2)、4,5,2'-三(N,N-二丙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A3)、4,5,2'-三(N,N-二异丙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A4)、4,5,2'-三(N,N-二正丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A5)、4,5,2'-三(N,N-二异丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A6)、4,5,2'-三(N,N-二叔丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A7)、4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A8)、4,5,2'-三(1-吡咯烷碳酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A9)、4,5,2'-三(1-哌啶碳酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A10)、4,5,2'-三(4-甲基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A11)、4,5,2'-三(4-乙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A12)、4,5,2'-三(4-丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A13)、4,5,2'-三(4-异丙基哌嗪-1-甲酰氧
基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A14)，其结构如下表所述：
进一步的，经体外实验证明，本发明所述氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物对H2O2诱导的血管内皮细胞损伤具有显著保护作用，因此，其可应用于制备预防或治疗由血管内皮细胞损伤导致的心血管疾病相关药物。
成盐是改善药物分子理化性质、提高其成药性的有效手段之一，对于那些具有酸性或碱性的活性化合物，可在不改变其化学结构的基础上，与适宜的碱或酸成盐，通过成盐来改善溶解度和提高生物利用度等，保证药理作用更好的发挥。因此，所述氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物的药用盐也可应用于制备预防或治疗由血管内皮细胞损伤导致的心血管疾病相关药物，其中，所述的药用盐是与酸形成的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；或者是乙酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、马来酸盐等。
本发明具有如通式(A)结构的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物可由以下方法制备得到：
其中，(a)SOCl2，DMF，78℃，8h；(b)AlCl3，CH2Cl2，4h；(c)BBr3，CH2Cl2，2h；(d)DMAP，DIPEA，R-Cl，CH2Cl2，6h。
具体实施方式
一种氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物，具有如通式(A)所示的结构：
其中，R为氮甲酰基，且氮原子上的两个氢原子被两个相同的碳原子数为1-4的直链烃基或支链烃基取代；所述的碳原子数为1-4的直链烃基或支链烃基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
或者，R为氮甲酰基，且氮原子上的两个氢原子被取代生成五元或六元环状结构；所述的五元或六元环状结构选自4-吗啉环、1-吡咯环、1-哌啶环、4-甲基哌嗪环、4-乙基哌嗪环、4-丙基哌嗪环、4-异丙基哌嗪环。
具体的，所述氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物有如下：
4,5,2'-三(N,N-二甲基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二乙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二丙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二异丙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二正丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二异丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二叔丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(1-吡咯烷碳酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(1-哌啶碳酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(4-甲基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(4-乙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(4-丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(4-异丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮。
本发明所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物的制备方法如下：
实验仪器：
X-4显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司，温度未经校正)；AVANCE 600MHZ超导核磁共振光谱仪(瑞士布鲁克公司)；API-QTRAP3200；N-1001V-WA旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司)；JA2003型电子天平(上海上平仪器公司)；ZF7型三用紫外仪(河南巩义)
实验材料：
薄层色谱用硅胶HGF254(烟台江友)、200-300目柱层析用硅胶(青岛海洋化工)；其它试剂均为国产常规试剂。
实施例1
4,5,2'-三(N,N-二甲基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A1)
将1.20g(5.55mmol)2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酸溶于1.5mL无水二氯亚砜中，加入1滴N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于78℃回流反应6h。减压除去溶剂后，用4mL无水二氯甲烷分两次带走残留的二氯亚砜，得到白色固体，溶于5mL无水二氯甲烷中，冰浴下分批加入0.77g(5.80mmol)无水三氯化铝和0.85g(6.0mmol)4-氯苯甲醚，室温搅拌反应4h。加入适量冰水终止反应，水相用10mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。以石油醚/乙酸乙酯(8/2)为洗脱剂进行柱层析分离，减压除去溶剂，干燥后得到0.22g白色固体。
将上述0.22g(0.64mmol)4,5,2'-三甲氧基-2,5'-二氯二苯甲酮溶于3mL无水二氯甲烷中，冰盐浴条件下，于20分钟内缓慢滴加5mL提前配好的BBr3/CH2Cl2溶液，撤去冰盐浴，室温下搅拌反应2h。将反应液中加入少许冰水终止反应，有黄色沉淀析出，抽滤，以适量二氯甲烷洗涤2-3次，最后用V(无水乙醇)/V(水)＝1:6的混合溶剂重结晶，干燥后得到0.15g淡黄色针状结晶。
0.15g(0.50mmol)4,5,2'-三羟基-2,5'-二氯二苯甲酮与0.008g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合溶解于2mL无水二氯甲烷中，然后加入0.3mL的N,N-二甲基甲酰氯(6eq)，并分批加入0.1mL的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。室温下反应6h，旋蒸除去溶剂，以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，按照2/1的比例进行柱层析分离，最终得到0.19g白色固体，收率为7.4％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.71-3.05(s,18H,CH3),7.11(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.34(s,1H,Ar-6-H),7.38(s,1H,Ar-3-H),7.49(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.68(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝512,513(5:3)[M+H]+.
实施例2
4,5,2'-三(N,N-二乙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A2)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率7.2％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ1.07-1.22(t,18H,CH3),3.10-3.40(m,12H,CH2),7.14(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.36(s,2H,Ar-3-H,Ar-6-H),7.48(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.58(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝596,597(5:3)[M+H]+。
实施例3
4,5,2'-三(N,N-二丙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A3)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率8.1％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ0.87-1.02(t,18H,CH3),1.50-1.71(m,12H,CH2),2.87-3.12(t,12H,CH2),7.13(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.34(s,1H,Ar-6-H),7.37(s,1H,Ar-3-H),7.47(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.57(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝680,681(5:3)[M+H]+。
实施例4
4,5,2'-三(N,N-二异丙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A4)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率6.9％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ1.22-1.29(d,36H,CH3),3.51-3.70(m,6H,CH),7.15(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.36(s,1H,Ar-6-H),7.40(s,1H,Ar-3-H),7.50(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝680,681(5:3)[M+H]+。
实施例5
4,5,2'-三(N,N-二正丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A5)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率7.4％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ0.89-1.05(t,18H,CH3),1.35-1.52(m,24H,CH2),2.95-3.04(t,12H,CH2),7.11(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.32(s,1H,Ar-6-H),7.40(s,1H,Ar-3-H),7.46(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝764,765(5:3)[M+H]+。
实施例6
4,5,2'-三(N,N-二异丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A6)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率5.3％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ0.79-1.06(d,36H,CH3),2.15-2.50(m,6H,CH),2.83-2.94(d,12H,CH2),7.19(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.20(s,1H,Ar-6-H),7.39(s,1H,Ar-3-H),7.48(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝764,765(5:3)[M+H]+。
实施例7
4,5,2'-三(N,N-二叔丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A7)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率6.4％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ1.01-1.28(s,54H,CH3),7.19(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.23(s,1H,Ar-6-H),7.46(s,1H,Ar-3-H),7.48(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.71(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝764,765(5:3)[M+H]+。
实施例8
4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A8)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率6.2％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ3.25-3.75(t,24H,CH2),7.16(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.34(s,1H,Ar-6-H),7.41(s,1H,Ar-3-H),7.52(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.62(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝638,639(5:3)[M+H]+。
实施例9
4,5,2'-三(1-吡咯烷碳酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A9)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率6.7％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ1.51-1.84(m,12H,CH2),2.95-3.01(t,12H,CH2),7.16(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.32(s,1H,Ar-6-H),7.40(s,1H,Ar-3-H),7.49(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝590,591(5:3)[M+H]+。
实施例10
4,5,2'-三(1-哌啶碳酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A10)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率5.5％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ1.41-1.72(m,18H,CH2),3.60-3.68(t,12H,CH2),7.16(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.35(s,1H,Ar-6-H),7.41(s,1H,Ar-3-H),7.51(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝632,633(5:3)[M+H]+。
实施例11
4,5,2'-三(4-甲基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A11)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率6.1％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ2.10-2.13(s,9H,CH3),2.20-2.25(t,12H,CH2),3.11-3.13(t,12H,CH2),7.15(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.33(s,1H,Ar-6-H),7.39(s,1H,Ar-3-H),7.48(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.64(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝677,678(5:3)[M+H]+。
实施例12
4,5,2'-三(4-乙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A12)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率5.3％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ1.01-1.04(s,9H,CH3),2.16-2.18(m,6H,CH2),2.21-2.25(t,12H,CH2),3.10-3.14(t,12H,CH2),7.15(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.32(s,1H,Ar-6-H),7.38(s,1H,Ar-3-H),7.50(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝719,720(5:3)[M+H]+。
实施例13
4,5,2'-三(4-丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A13)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率6.6％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ0.87-0.90(t,9H,CH3),1.40-1.42(m,6H,CH2),2.30-2.32(t,6H,CH2),2.35-2.37(t,12H,CH2),3.10-3.14(t,12H,CH2),7.17(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.30(s,1H,Ar-6-H),7.38(s,1H,Ar-3-H),7.48(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝761,762(5:3)[M+H]+。
实施例14
4,5,2'-三(4-异丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的制备(A14)
采用与化合物A1相同的制备方法，收率6.2％。
1H NMR(600MHz,CDCI3)δ0.87-0.91(d,18H,CH3),2.35-2.37(t,12H,CH2),2.45-2.47(m,3H,CH),3.10-3.14(t,12H,CH2),7.16(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-3'-H),7.34(s,1H,Ar-6-H),7.40(s,1H,Ar-3-H),7.54(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-4'-H),7.62(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-6'-H)；ESI-MS:m/z＝761,762(5:3)[M+H]+。
此外，本发明还公开了所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物及其药用盐在制备治疗与预防由血管内皮细胞损伤导致的心血管疾病药物中的应用。其中，所述的药用盐是与酸形成的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、马来酸盐。
下面的生物活性实验用来进一步说明本发明的新化合物对H2O2诱导的血管内皮细胞损伤的保护作用。
实验材料：
人脐静脉内皮细胞(EA.hy926购自凯基生物科技南京发展有限责任公司)、DMEM培养基(Gibco)、小牛血清(ScienCell)、胰蛋白酶、四甲基偶氮唑蓝(MTT)及其它试剂均为国产分析纯。
实验方法：
将内皮细胞以104个/孔接种于96孔板中，培养24h。分别加入不同浓度含药培养基100μL培养4h，然后将含200μM H2O2的无血清培养基继续培养2h。MTT法检测细胞活力，读取酶标仪570nm处OD值。
保护率％＝(OD加药-OD模型)/(OD正常-OD模型)×100％
实验结果：
化合物在浓度5μg/mL时对H2O2诱导的内皮细胞损伤的保护活性如下表所示：
化合物编号 保护率(％) EC50(μM)
A1 80.1 0.4
A2 60.9 4.3
A3 83.1 0.5
A4 53.4 7.4
A5 70.2 2.1
A6 50.3 6.2
A7 89.0 0.3
A8 93.1 0.06
A9 90.8 0.3
A10 76.7 2.0
A11 87.5 0.2
A12 82.2 0.4
A13 50.0 6.7
A14 63.2 5.3
LM49 70.5 0.4
Quercetin 8.8
Quercetin：槲皮素，为阳性对照
实验结果表明，此类化合物对H2O2诱导损伤的内皮细胞具有显著的保护作用。

Claims (7)

1.一种氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物，其特征在于，具有如通式(A)所示的结构：
其中，R为氮甲酰基，且氮原子上的两个氢原子被两个相同的碳原子数为1-4的直链烃基或支链烃基取代；
或者，R为氮甲酰基，且氮原子上的两个氢原子被取代生成五元或六元环状结构。
2.根据权利要求1所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物，其特征在于：所述的碳原子数为1-4的直链烃基或支链烃基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；所述的五元或六元环状结构选自4-吗啉环、1-吡咯环、1-哌啶环、4-甲基哌嗪环、4-乙基哌嗪环、4-丙基哌嗪环、4-异丙基哌嗪环。
3.根据权利要求1或2所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物，其特征在于：选自
4,5,2'-三(N,N-二甲基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二乙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二丙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二异丙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二正丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二异丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(N,N-二叔丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(1-吡咯烷碳酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(1-哌啶碳酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(4-甲基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(4-乙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(4-丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、
4,5,2'-三(4-异丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮
之一。
4.如权利要求1或2所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物在制备预防或治疗由血管内皮细胞损伤导致的心血管疾病药物中的应用。
5.如权利要求3所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物在制备预防或治疗由血管内皮细胞损伤导致的心血管疾病药物中的应用。
6.如权利要求1或2所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物的药用盐在制备预防或治疗由血管内皮细胞损伤导致的心血管疾病药物中的应用，其中，所述的药用盐是与酸形成的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、马来酸盐。
7.如权利要求3所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物的药用盐在制备预防或治疗由血管内皮细胞损伤导致的心血管疾病药物中的应用，其中，所述的药用盐是与酸形成的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、马来酸盐。
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