CN105879043A - 基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法，属于生物医药功能材料制备技术领域；本发明首先对四氧化三铁进行了改性形成四氧化三铁包裹多巴胺，紧接着通以四氧化三铁包裹多巴胺(Fe3O4@PDA)为基质材料制备了磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体；进行一系列处理后得到吸附剂，并将用于水溶液中阿霉素的选择性识别和分离；本发明制备的磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体具有较好的热稳定性，非常大的载药容量，具有酸碱效应以及控制释放药物的功能。

Description

基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法，属于生物医药功能材料制备技术领域。
背景技术
随着对肿瘤细胞生物学和遗传学的认识不断深入，新的治疗方法和治疗手段也不断涌现，癌症的治疗研究已经取得了相当大的进步，其中肿瘤的靶向治疗成为了一个新的热点。目前，大多数药物载体只具备单一的载药性能，没有识别癌细胞的性能。靶向性药物载体可以防止药物局部浓度过高，减少药物的损失及降解、降低其副作用，提高利用效率，达到缓释、控制释放、靶向给药的目的。目前,研究表明用于药物载体的靶向体系包括血蛋白、微乳液、纳米磁靶向、主动靴向、被动靶向等。其中主动靴向，它的作用原理就是在药物载体上修饰与癌细胞组织可以特异性受体相结合的配体，从而实现载体与特异性受体的亲和，达到借助靶向药物来抑制甚至灭杀肿瘤，提高生存质量，减轻药物积聚带来的副作用。
通常药物载体具有以下几个缺点，尺寸太大不容易被细胞吞噬，影响治疗效果，其次，药物在正常的生理条件下不稳定，载药量不大，药物载体分散性不好，容易造成团聚，导致治疗效果不佳(Jia Zhuang,Chun-Hong Kuo,Lien-Yang Chou,De-Yu Liu,Eranthie Weerapana,and Chia-Kuang Tsung，Optimized metal organicframework nanospheres for drug delivery:evaluation of small-moleculeencapsulation，ACSNANO 2014(8)2812–2819.)。
唾液酸(Sialic acid)存在于癌细胞表面的物质，由于唾液酸包含二羟基结构，从而吸引了很大的科研兴趣，它可以可以硼酸基结构发生共价键作用。硼亲和作用是硼酸基配体与二羟基结构在中性或者碱性条件下可以生成五元环结构，同时在酸性条件下五元环结构发生解离。可以达到很好简化识别/脱离的流程。金属有机框架材料最近引起了科研的高度关注，它的构成由金属离子和有机配体结合而成，金属离子作为连接点，有机配体作为支架。功能型金属有机框架材料已经被大量用于催化，传感，载药，吸附，生物分离等领域。
因此，本发明利用磁性金属有机框架引入硼酸基配体，而后通过多孔结构载上抗癌药物阿霉素(DOX)，然后再接上聚乙二醇(PEG)达到控制延缓释放的目的；最后通过磁性金属有机框架材料识别癌细胞表面的唾液酸，并通过磁靶向作用达到癌细胞表面抑制癌细胞的生长。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的技术缺陷，通过双重靶向作用制备磁性功能型硼酸基金属有机框架长期缓释药物载体。
首先，合成四氧化三铁(Fe3O4)，将六水合三氯化铁、醋酸钠加入到乙二醇中，通过高温煅烧合成出Fe3O4；其次，把磁性Fe3O4纳米颗粒泡在生物壳层溶液盐酸多巴胺中，并通过三羟基甲基氨基甲烷的缓冲溶液调节pH，合成出Fe3O4@PDA，然后将3,5-二羧基苯基硼酸(BBDC)和1,3,5-苯三甲酸(BTC)作为有机配体，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和无水乙醇作为溶剂，金属离子Zn2+作为连接点，在四Fe3O4@PDA表面长出金属有机框架壳层；然后载上抗癌药物阿霉素，在碱性条件下浸泡PEG溶液；最后在37℃真空干燥，并将所得到的磁性功能型硼酸基金属有机框药物载体系统用于识别并灭杀癌细胞的研究。
为达到以上目的，本发明采用的技术方案具体如下：
(1)四氧化三铁(Fe3O4)的制备：
具体操作参照文献(Yijie Yin,Jianming Pan,Jun Cao,Yue Ma,Guoqing Pan,RunrunWu,Xiaohui Dai,Minjia Meng,Yongsheng Yan，Rationally designed hybrid molecularlyimprinted polymer foam for highly efficient λ-cyhalothrin recognition and uptake via twiceimprinting strategy，Chemical Engineering Journal,2016(286),485-496)：将六水合三氯化铁、醋酸钠和乙二醇加入100mL的烧瓶中，并超声分散，混合物在氮气保护下160℃搅拌1h，随后转入50mL反应釜，在200℃下反应10h，然后冷却至室温，得到黑色的磁性Fe3O4，用无水乙醇洗涤数次并烘干，最后在60℃下真空烘干。
其中，六水合三氯化铁，醋酸钠和乙二醇的加入比例是4.0-4.1g：7.1-7.3g：35-45mL。
(2)四氧化三铁包裹多巴胺(Fe3O4@PDA)的制备：
首先用蒸馏水配制三羟基甲基氨基甲烷的水溶液，将盐酸多巴胺加入三羟基甲基氨基甲烷的水溶液中；然后将步骤(1)得到的Fe3O4加入到上述反应体系，并机械搅拌24h，最后用蒸馏水清洗多次并在60℃下真空烘干12h。
其中，所述三羟基甲基氨基甲烷和蒸馏水的比列是0.3-0.4g：240-260mL；
所述盐酸多巴胺和蒸馏水的比列是0.3-0.4g：240-260mL；
所述Fe3O4和蒸馏水的比例是0.19-0.21g：240:260mL。
(3)磁性金属有机框架(Fe3O4@PDA@MOF)(fourth time)的制备：
将步骤(2)得到的Fe3O4@PDA、六水合硝酸锌、无水乙醇和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到聚四氟乙烯的反应釜当中，并在水浴振荡器里振荡2h，然后加入3,5-二羧基苯基硼酸(BBDC)和1,3,5-苯三甲酸(BTC)，并在鼓风干燥箱内120℃下干燥10h，然后冷却到室温，用无水乙醇清洗多次，最后在60℃下真空烘干，将得到的产品Fe3O4@PDA@MOF)(first time)继续和六水合硝酸锌、无水乙醇和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到聚四氟乙烯的反应釜当中，然后重复上述步骤(3)四次。
单元磁性硼酸基金属有机框架材料Fe3O4@PDA@MOF(first time)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)分别为重复步骤一次，二次，三次。
其中，所述Fe3O4@PDA、六水合硝酸锌、无水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的加入比例是40-50mg：55-60mg：2-6mL：4-8mL；
所述BBDC，BTC和DMF的加入比例为6-9mg:6-9mg:4-8mL。
(4)磁性金属有机框架药物载体(Fe3O4@PDA@MOF@DOX@PEG(forthtime)的制备：
首先用蒸馏水配制盐酸阿霉素溶液，然后将步骤(3)得到的Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)加入阿霉素溶液中，静置24h，将得到的Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourth time)用蒸馏水清洗3次。
用PBS缓冲液配制聚乙二醇溶液，然后将Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourthtime)加入到聚乙二醇溶液中浸泡5分钟，用蒸馏水清洗2遍；最后将得到的Fe3O4@PDA@MOF@DOX@PEG(forth time)在40℃下真空烘干24h。
其中，所述盐酸阿霉素(DOX)和蒸馏水的比列是3-6mg:3-20mL；
所述Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)和盐酸阿霉素质量比是8-20：3-6；
所述聚乙二醇和PBS溶液(pH＝8.5)的加入比例是5-15mg：5-15mL；
Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourth time)和聚乙二醇溶液的加入比列是5-15mg：5-15mL。
本发明与现有技术相比较，具有以下优势：
(1)本发明所述的磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体具有均一的纳米结构，通过高温高压水热反应制备而成，通过改变水热反应次数能有效改变载药容量和药物载体中3,5-二羧基苯基硼酸(BBDC)的含量，并且实验中使用具有生物兼容性的聚合层聚乙二醇(PEG)来进一步修饰药物载体，增强了药物载体的缓释性能；
(2)本发明所述的磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体具有双重靶向能力，可以同时高效特异性识别癌细胞并抑制癌细胞的生长；
(3)本发明所述的磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体制备过程中，开创性的制备引入了带硼酸的基体片段作为有机配体来进一步功能化磁性金属有机框架材料。
附图说明
图1为实施例1中制备的Fe3O4，Fe3O4@PDA@MOF(first time)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)，Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)拉曼光谱图，图中从下到上依次为Fe3O4、Fe3O4@PDA@MOF(first time)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)、Fe3O4@PDA@MOF(forth time)。
图2为实施例1中制备的Fe3O4(A1、A2)和Fe3O4@PDA(B1、B2)的透射电镜图。
图3为实施例1中制备的Fe3O4,Fe3O4@PDA，Fe3O4@PDA@MOF(fourthtime)的红外光谱图，图中曲线自上而下依次为Fe3O4,Fe3O4@PDA，Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)。
图4为实施例1中制备的Fe3O4@PDA@MOF(first time)(a1，a2)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)(b1，b2)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)(c1，c2)，Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)(d1，d2)的透射电镜图。
图5为实施例1中制备的Fe3O4，Fe3O4@PDA，Fe3O4@PDA@MOF(firsttime)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)，Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)的X射线衍射光谱图。
图6为实施例1中制备的Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)的高分辨透射电镜图。
图7为本发明制备的Fe3O4@PDA@MOF(first time)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)，(Fe3O4@PDA@MOF)(fourth time)的磁性金属有机框架药物载体吸附阿霉素的效果对比图，图中，自左至右依次为Fe3O4@PDA@MOF(first time)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)，(Fe3O4@PDA@MOF)(fourth time)。
图8为磁性金属有机框架药物载体缓释阿霉素效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明做进一步说明。
实施例1：
(1)四氧化三铁(Fe3O4)的制备：
将4.0g六水合三氯化铁，7.1g醋酸钠和35mL乙二醇加入100mL的烧瓶中，并超声分散，混合物在氮气保护下160℃搅拌1h，随后转入50mL反应釜，在200℃下反应10h，然后冷却至室温，黑色的磁性Fe3O4用无水乙醇洗涤数次并烘干，最后在真空60℃下烘干。
(2)四氧化三铁包裹多巴胺(Fe3O4@PDA)的制备：
先把0.3g的三羟基甲基氨基甲烷加在240mL的蒸馏水溶液中配制三羟基甲基氨基甲烷的水溶液，在三羟基甲基氨基甲烷水溶液中加入0.3g的盐酸多巴胺，然后将0.19g的Fe3O4加入进上述反应体系，并机械搅拌24h，最后用蒸馏水清洗多次并在真空60℃下烘12h。
(3)磁性金属有机框架(Fe3O4@PDA@MOF)(fourth time)的制备：
40mg的Fe3O4@PDA,55mg的六水合硝酸锌，2mL的无水乙醇，4mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到聚四氟乙烯的反应釜中，并在水浴振荡器里振荡2h，然后加入6mg的BBDC和6mg的BTC到聚四氟乙烯的反应体系当中并在鼓风干燥箱内在120℃干燥10h，然后冷却到室温，用无水乙醇清洗多次，最后在真空60℃下烘干，然后重复上述步骤四次。
单元磁性硼酸基金属有机框架材料Fe3O4@PDA@MOF(first time)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)分别为重复上述步骤(3)一次，二次，三次。
(4)磁性金属有机框架药物载体(Fe3O4@PDA@MOF@DOX@PEG(forthtime)的制备：
先把3mg的盐酸阿霉素加入到3mL的蒸馏水溶液中配制盐酸阿霉素溶液，然后将8mg的Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)加入进去静置24h，然后Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourth time)用蒸馏水洗3次。再把5mg的聚乙二醇加入到5mL的PBS溶液(pH＝8.5)配制聚乙二醇溶液，然后把5mg的Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourth time)加入到聚乙二醇溶液中泡5分钟，然后水蒸馏水洗2遍。最后得到的Fe3O4@PDA@MOF@DOX@PEG(forth time)在真空40℃烘干24h。
图1为实施例1中制备的Fe3O4，Fe3O4@PDA@MOF(first time)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)，Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)拉曼光谱图，从图中可以得出，Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)的羧基峰很强，说明3,5-二羧基苯基硼酸(BBDC)和1,3,5-苯三甲酸(BTC)已经成功修饰到基体材料表面。
图2为实施例1中制备的Fe3O4(A)和Fe3O4@PDA(B)的透射电镜图，从图中可以得出Fe3O4@PDA表面包裹了一层聚合层，说明成功接上了多巴胺。
图3为实施例1中制备的Fe3O4(a),Fe3O4@PDA(b)，Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)的红外光谱图，从图中可以得出，在1700cm-1出现一个明显的特征峰说明3,5-二羧基苯基硼酸(BBDC)和1,3,5-苯三甲酸(BTC)已经成功接到基体材料表面。
图4为实施例1中制备的Fe3O4@PDA@MOF(first time)(a1，a2)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)(b1，b2)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)(c1，c2)，Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)(d1，d2)的透射电镜图，从图中可以得出Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)包裹的聚合物越来越厚，说明金属有机框架材料已经成功枝接到表面。
图5为实施例1中制备的Fe3O4，Fe3O4@PDA，Fe3O4@PDA@MOF(firsttime)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)，Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)的X射线衍射光谱图，从图中可以得出Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)表面已经成功枝接上金属有机框架材料。
图6为实施例1中制备的Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)的高分辨透射电镜图，从图中可以得出，高分辨透射直接检测到有Fe,O表明合成Fe3O4成功，有N元素存在，表明Fe3O4表面已经成功修饰上多巴胺，同时Zn，B的元素存在，表明Fe3O4表面已经成功长上金属有机框架材料。
实施例2：
(1)四氧化三铁(Fe3O4)的制备：
将4.1g六水合三氯化铁，7.3g醋酸钠和45mL乙二醇加入100mL的烧瓶中，并超声分散，混合物在氮气保护下160℃搅拌1h，随后转入50mL反应釜，在200℃下反应10h，然后冷却至室温，黑色的磁性Fe3O4用无水乙醇洗涤数次并烘干，最后在真空60℃下烘干。
(2)四氧化三铁包裹多巴胺(Fe3O4@PDA)的制备：
先把0.4g的三羟基甲基氨基甲烷加在260mL的蒸馏水溶液中配制三羟基甲基氨基甲烷的水溶液，在三羟基甲基氨基甲烷的水溶液中加入0.4g的盐酸多巴胺，再将0.21g的Fe3O4加入进上述反应体系，并机械搅拌24h，最后用蒸馏水清洗多次并在真空60℃下烘12h。
(3)磁性金属有机框架(Fe3O4@PDA@MOF)(fourth time)的制备：
50mg的Fe3O4@PDA,60mg的六水合硝酸锌，6mL的无水乙醇，8mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到聚四氟乙烯的反应釜中并在水浴振荡器里振荡2h，然后加入9mg的BBDC和9mg的BTC到聚四氟乙烯的反应体系当中并在鼓风干燥箱内干燥10h在120℃，然后冷却到室温，用无水乙醇清洗多次，最后在真空60℃下烘干，然后重复上述步骤四次。
单元磁性硼酸基金属有机框架材料Fe3O4@PDA@MOF(first time)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)分别为重复上述步骤(3)一次，二次，三次。
(4)磁性金属有机框架药物载体(Fe3O4@PDA@MOF@DOX@PEG(forthtime)的制备：
先把6mg的盐酸阿霉素加入到20mL的蒸馏水溶液中中配制盐酸阿霉素溶液，然后将20mg的Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)加入进去静置24h，然后Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourth time)用蒸馏水洗3次。再把15mg的聚乙二醇加入到15ml的PBS溶液(pH＝8.5)，然后把15mg的Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourth time)加入到聚乙二醇的溶液中泡5分钟，然后水蒸馏水洗2遍。最后得到的Fe3O4@PDA@MOF@DOX@PEG(forth time)在真空40℃烘干24h。
实施例3：
(1)四氧化三铁(Fe3O4)的制备：
将4.05g六水合三氯化铁，7.2g醋酸钠和40mL乙二醇加入100mL的烧瓶中，并超声分散，混合物在氮气保护下160℃搅拌1h，随后转入50mL反应釜，在200℃下反应10h，然后冷却至室温，黑色的磁性Fe3O4用无水乙醇洗涤数次并烘干，最后在真空60℃下烘干。
(2)四氧化三铁包裹多巴胺(Fe3O4@PDA)的制备：
先把0.3g的三羟基甲基氨基甲烷加在250mL的蒸馏水溶液中配制三羟基甲基氨基甲烷的水溶液，在三羟基甲基氨基甲烷的水溶液中加入0.3g的盐酸多巴胺，然后将0.2g的Fe3O4加入进上述反应体系，并机械搅拌24h，最后用蒸馏水清洗多次并在真空60℃下烘12h。
(3)磁性金属有机框架(Fe3O4@PDA@MOF)(fourth time)的制备：
将45mg的Fe3O4@PDA,58mg的六水合硝酸锌，4mL的无水乙醇，6mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到聚四氟乙烯的反应斧当中并在水域振荡器里摇晃2h，然后加入7.8mg的BBDC和7.8mg的BTC到聚四氟乙烯的反应体系当中并在鼓风干燥箱内干燥10h在120℃，然后冷却到室温，用无水乙醇清洗多次，最后在真空60℃下烘干，然后重复上述步骤四次。
单元磁性硼酸基金属有机框架材料Fe3O4@PDA@MOF(first time)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)分别为重复上述步骤(3)一次，二次，三次。
(4)磁性金属有机框架药物载体(Fe3O4@PDA@MOF@DOX@PEG(forthtime)的制备：
先把5mg的盐酸阿霉素加入到5mL的蒸馏水溶液中中配制盐酸阿霉素溶液，然后将10mg的Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)加入进去静置24h，然后Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourth time)用蒸馏水洗3次。再把10mg的聚乙二醇加入到10mL的PBS溶液(pH＝8.5)，然后把10mg的Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourth time)加入到聚乙二醇的溶液中泡5分钟，然后水蒸馏水洗2遍。最后得到的Fe3O4@PDA@MOF@DOX@PEG(forth time)在真空40℃烘干24h。
上述技术方案中所述的阿霉素吸附负载和长期缓释行为测试方法具体为：
试验例1：吸附负载性能研究：
10mg的Fe3O4@PDA@MOF(first time)，Fe3O4@PDA@MOF(second time)，Fe3O4@PDA@MOF(third time)，(Fe3O4@PDA@MOF)(fourth time)的磁性金属有机框架药物载体加入5mL 1mg/mL阿霉素溶液，在PBS溶液中进行吸附负载(pH＝6.5)，30℃恒温下搅拌24h。负载阿霉素后的磁性金属有机框架药物载体通过磁铁收集，然后用蒸馏水洗2次溶液去除表面的物理吸附的DOX残留。最后，采用紫外可见分光光度计在480nm检测药物含量。根据结果，计算出磁性金属有机框架药物载体的封装效率(EE)和承载能力(LC)：
结果表明：磁性金属有机框架药物载体吸附阿霉素的能力很强，封装效率达78.14％，承载能力达65.07％。
试验例2：长期缓释阿霉素行为研究：
磁性金属有机框架药物载体(10mg)在25mL不同pH值的缓冲溶液中测定(pH＝3，5，7.4)缓释阿霉素能力，37℃下恒温水浴中轻度抖动(150转/分)。在预定的时间间隔，收集0.1mL的缓冲溶液并加入0.1mL新鲜释放缓冲液。通过紫外-可见分光光度法测定药物的释放量，在0-0.05mg/mL浓度范围内的阿霉素的标准校正图来确定释放的DOX浓度。根据结果，计算累积阿霉素释放量：
C u m u l a t i v e a m o u n t o f r e l e a s e % = M t M × 100 - - - ( 3 )
其中Mt是阿霉素在时间t是的释放量，M是阿霉素总的释放量。
结果表明：阿霉素在磁性金属有机框架药物载体中的释放随pH的降低而增大，而且呈现优良的长期释放能力。pH＝5.0的缓冲溶液中磁性金属有机框架药物载体在前1个小时只释放7.8％阿霉素，并且在8h后达到缓释平衡。

Claims (10)

1.一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体，其特征在于，所述药物载体为通过双重靶向作用制备的磁性功能型硼酸基金属有机框架长期缓释药物载体。
2.如权利要求1所述的一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法，其特征在于，按照如下步骤进行：
(1)制备四氧化三铁(Fe3O4)；
(2)四氧化三铁包裹多巴胺(Fe3O4@PDA)的制备：
首先用蒸馏水配制三羟基甲基氨基甲烷的水溶液，将盐酸多巴胺加入三羟基甲基氨基甲烷的水溶液中；然后将步骤(1)得到的Fe3O4加入到上述反应体系，并机械搅拌24h，最后用蒸馏水清洗多次并在60℃下真空烘干12h；
(3)磁性金属有机框架(Fe3O4@PDA@MOF)(fourth time)的制备：
将步骤(2)得到的Fe3O4@PDA、六水合硝酸锌、无水乙醇和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到聚四氟乙烯的反应釜当中，并在水浴振荡器里振荡2h，然后加入3,5-二羧基苯基硼酸(BBDC)和1,3,5-苯三甲酸(BTC)，并在鼓风干燥箱内120℃下干燥10h，然后冷却到室温，用无水乙醇清洗多次，最后在60℃下真空烘干，将得到的产品Fe3O4@PDA@MOF)(first time)继续和六水合硝酸锌、无水乙醇和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到聚四氟乙烯的反应釜当中，然后重复上述步骤(3)四次得到Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)；
(4)磁性金属有机框架药物载体(Fe3O4@PDA@MOF@DOX@PEG(forthtime)的制备：
首先用蒸馏水配制盐酸阿霉素溶液，然后将步骤(3)得到的Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)加入阿霉素溶液中，静置24h，将得到的Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourth time)用蒸馏水清洗；
用PBS缓冲液配制聚乙二醇溶液，然后将Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourthtime)加入到聚乙二醇溶液中浸泡5分钟，用蒸馏水清洗后将得到的Fe3O4@PDA@MOF@DOX@PEG(forth time)在40℃下真空烘干24h。
3.根据权利要求2所述的一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述三羟基甲基氨基甲烷和蒸馏水的比列是0.3-0.4g：240-260mL；所述盐酸多巴胺和蒸馏水的比列是0.3-0.4g：240-260mL。
4.根据权利要求2所述的一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述Fe3O4和蒸馏水的比例是0.19-0.21g：240:260mL。
5.根据权利要求2所述的一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述Fe3O4@PDA、六水合硝酸锌、无水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的加入比例是40-50mg：55-60mg：2-6mL：4-8mL。
6.根据权利要求2所述的一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述BBDC，BTC和DMF的加入比例为6-9mg:6-9mg:4-8mL。
7.根据权利要求2所述的一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述盐酸阿霉素(DOX)和蒸馏水的比列是3-6mg:3-20mL。
8.根据权利要求2所述的一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述Fe3O4@PDA@MOF(fourth time)和盐酸阿霉素质量比是8-20：3-6。
9.根据权利要求2所述的一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述聚乙二醇和PBS溶液(pH＝8.5)的加入比例是5-15mg：5-15mL；Fe3O4@PDA@MOF@DOX(fourth time)和聚乙二醇溶液的加入比列是5-15mg：5-15mL。
10.如权利要求1所述的一种基于磁性金属有机框架材料的双靶向药物载体用于搭载抗癌药物阿霉素。
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