CN105854013A - 一种动物疫苗油佐剂及其动物疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及提供一种稳定高效的动物疫苗油佐剂,所述动物疫苗油佐剂按重量百分份计,包括如下组分:注射用矿物油60~95份;乳化剂A 0~25份;乳化剂B 0~25份;乳化剂C 0.5~25份;助乳化剂0~5份。本发明所述动物疫苗油佐剂具有乳化后疫苗粒度细小均匀,可达到很好的免疫效果。基于本发明所述的特殊动物疫苗油佐剂,本发明所制备的动物疫苗具有安全高效的优点。
Description
技术领域
本发明涉及疫苗佐剂领域,提供了一种适用动物疫苗高效佐剂及其动物疫苗。
背景技术
佐剂是指与抗原同时或预先应用,能增强机体针对抗原的免疫应答能力,或改变免疫反应类型的物质。佐剂对疫苗起着至关重要的作用,它能同时对抗原和机体起作用,适当运用佐剂可以调节甚至改变机体免疫系统产生抗原特异性的体液和/或细胞免疫应答的类型。1925年,法国兽医免疫学家Ramon,首先观察到在疫苗中加入某些与之无关的物质可以特异地增强机体抵抗反应。1926年,Glenny最先应用铝化合物作为免疫佐剂应用于白喉外毒素疫苗。
免疫佐剂的作用机理与机体的免疫应答过程一致,首先激活抗原提呈细胞,摄取外来抗原,处理并提呈,然后进一步活化T细胞和B细胞,通细胞因子网络的精细调节,佐剂组成可被设计为有利于增强对疫苗抗原的Th1或Th2免疫应答
在疫苗中使用免疫佐剂的潜在优势包括:(1)引导和优化疫苗相应的免疫应答能力;(2)促进疫苗通过粘膜途径传递;(3)促进细胞介导免疫应答的能力;(4)增强弱免疫原的免疫原性,如高度纯化的重组抗原;(5)减少可提供保护性免疫力所需的抗原量或免疫次数以降低费用;(6)增强疫苗在低或弱免疫应答个体中的效力,(8)有助于克服联合疫苗中的抗原竞争。大量免疫药理学研究表明,同样的抗原,采用不同理化性质的免疫佐剂,改变免疫途径和方式,设计不同的疫苗和佐剂传送系统、载体和配方,抗原与佐剂不同的结合方式,用不同抗原表位等,则完全有可能激活不同的免疫效应细胞,诱生不同的免疫生物活性分子,产生不同强度(量)和不同类型(质)的免疫应答。并且不同佐剂、不同抗原以及在不同宿主体内,其佐剂性作用也不同。这样,人们可以按靶抗原对免疫应答的需求,对免疫佐剂进行一定程度的选择和控制。
油佐剂可通过几种机制提高免疫力和延长免疫期:油乳剂中含有油和乳化剂,抗原包被在油相形成的微结构内,使之形成贮存库而缓慢释放,刺激机体细胞产生抗体;油乳剂刺激局部产生肉芽肿或炎症反应,吸引巨噬细胞等聚集,这些细胞产生大量的活性介质,这些活性物质又增强了体液和细胞免疫。因此,疫苗的安全性和效力高低,直接与佐剂中的乳化剂组成和乳化效果的好坏有关。作为乳化剂而言,其中含有亲水基和亲油基两部分,这两种性能完全对立的基团共存于统一体中,它们之间相互作用、相互制约,其关系可用Griffin提出的HLB值(亲水亲油平衡值)来表示,HLB值确定了它们的功能和作用。乳化效果很关键的一点与乳化剂的HLB值有关。每种乳化剂都具有一定的HLB值,可以根据乳制剂的要求,运用HLB值这一性质,选择合适的乳化剂。乳化剂在水中的溶解度与它的HLB值有密切的关系。HLB值高的乳化剂,在水中的溶解度大,易形成水包油型乳剂;HLB值低的乳化剂,在油中溶解度大,易形成油包水型乳剂。产品乳化后的稳定性,反映了乳化后对疫苗的保护力及疫苗注入机体后的缓释能力。
传统佐剂往往采用司班吐温等做乳化剂,采用硬脂酸等增稠,使得佐剂体系粘稠,疫苗注射困难,注射后可能引起组织炎性反应,将引起动物的副反应,免疫效果不理想。本发明提供的佐剂能够降低佐剂乳化后的粘度,粒度更为细小均匀,达到很好的免疫效果。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种稳定高效的动物疫苗油佐剂,为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种动物疫苗油佐剂,按重量份计,包括如下组分:
所述乳化剂A为一种或多种多元糖的脂肪酸酯;优选为失水山梨醇,麦芽糖醇,木糖醇,蔗糖等多元糖的脂肪酸酯中的一种或多种的混合物;
所述乳化剂B为一种或多种失水聚氧乙烯基失水多元糖脂肪酸酯;优选为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯,聚氧乙烯失水麦芽糖醇,聚氧乙烯木糖醇脂肪酸酯,聚氧乙烯蔗糖脂肪酸酯中的一种或多种的混合物;
所述乳化剂C为一种或多种烷基糖苷混合物。
在本发明所描述的体系中的组分配比均按重量比计算,本发明所述的动物疫苗油佐剂,优选各组分的总用量为100份。
其中,优选所述动物疫苗油佐剂按重量份计,包括如下组分:
更优选按重量份计,包括如下组分:
以上所述的佐剂配方中,注射用矿物油选自一种或多种从石油中提取的多种液状烃,优选如MARCOL 52、SONNEBORN 40oil、FINAVESTAN A80B、Drakeol 6VR、杭州石化生产的注射级白油等,本发明所描述的佐剂可以提供水包油,油包水,水包油包水等多种剂型。
以上所述的佐剂配方中:
乳化剂A优选为失水山梨醇单油酸酯或麦芽糖醇硬脂酸酯,此类乳化剂可以产生一个可塑性变形的薄膜能很好的分散于油相中,起到很好的包裹缓释作用。
乳化剂B优选为聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯或聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。此类乳化剂能产生一个有效的壁垒以阻止液滴的絮凝与聚并,具有较好润湿分散作用。
乳化剂C优选为癸基葡糖苷、椰油基葡糖苷、月桂基葡糖苷中的一种或几种。此类乳化剂可以很好的分散抗原,使得疫苗颗粒分布均匀,能够很好的起到缓释效果,同时由于具有很好的生物相容性,在动物机体内能够缓慢吸收,刺激适中,具有很好的佐剂效果。
助乳化剂为直链或有支链的脂肪酸或脂肪醇,碳链长度为5-22;优选所述脂肪酸选自硬脂酸、异硬脂酸、软脂酸、油酸、亚油酸、月桂酸、蓖麻醇酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、琥珀酸中的一种或多种。优选所述脂肪醇选自PEG100,PEG200,PEG400,PEG600,PEG800,PEG1000,PEG2000,正辛醇,正壬醇,正癸醇,十一烷醇,十二烷醇(月桂醇),十四烷醇(鲸蜡醇),十八烷醇(硬脂醇),二十烷醇(花生醇),二十二醇中的一种或几种的混合物;更优选所述助乳化剂为硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂醇、鲸蜡醇、十八烷醇,以及最优选为聚乙二醇400、三聚甘油、硬脂酸中的一种或几种。此类助剂有助于疫苗乳化。
本发明所述动物疫苗油佐剂稳定且高效,与已知的疫苗佐剂相比具有安全高效的特点,易于产品工艺质量控制,具有广阔的应用前景。
本发明同时提供上述动物疫苗油佐剂的优选制备方法(并不局限于此),具体而言,所述制备方法为:按比例称取定量的乳化剂和助剂,加入到称量好的矿物油中,控制搅拌速度,进行物理混合,混合过程中可采取加热助溶的方式,温度控制在80℃以下,混合均匀成液体即得动物疫苗油佐剂。所述的搅拌速度优选为500转/分。
上述制备方法简单可控,有利于大规模工业化生产和产品工艺质量控制。
本发明的第二目的在于保护包含上述动物疫苗油佐剂的动物疫苗。
上述动物疫苗包括且不限于禽流感,新城疫,口蹄疫(病毒苗和合成肽苗),猪圆环病毒疫苗,猪伪狂犬病毒疫苗,猪繁殖与呼吸综合症疫苗,牛流行热灭活疫苗等动物疫苗产品。基于本发明所述的特殊动物疫苗油佐剂,所制备的疫苗具有安全高效的优点。
本发明同时提供了上述动物疫苗的制备方法,所述方法优选包括如下步骤:(本发明对动物疫苗的制备)
(1)将所述动物疫苗油佐剂经121℃灭菌30分钟冷却至35℃;
(2)将灭菌冷却的所述动物疫苗油佐剂加入到乳化罐中,搅拌混合均匀,控制搅拌速度至2000转/分以下;
(3)将动物疫苗水相抗原缓慢加入到动物疫苗油佐剂中,加入量为动物疫苗油佐剂质量的10~120%;
(4)加入完成后,进行预剪切乳化,控制剪切速度在3000转/分以下,预剪切乳化的过程控制在10分钟以内;
(5)预剪切完成后,控制转速8000转/分以下,进行剪切乳化,此过程控制在10分以内;
(6)乳化完成后,进行标记分装,即得。
采用上述制备方法,有利于制备得到颗粒度为1.5微米左右,粒度分布均匀,安全有效动物疫苗。
附图说明
图1为本申请所述佐剂所制备的口蹄疫疫苗的粒度测试图;
图2为市售佐剂所制备的口蹄疫疫苗的粒度测试图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
本发明所涉及的高效佐剂疫苗指标检测的相关说明如下:
1.离心检测
采用台式离心机,疫苗样品经4000转/分钟离心15分钟,不出油出水、分层、破乳等现象。
2.粒度测定
疫苗经粒度仪测定,乳液粒子大小分布均匀。
3.粘度检测
粘度测定采用1毫升吸管(吸管出口内径1.2mm),吸取25℃疫苗样品1毫升,吸管垂直,经自然流出,流出0.4毫升时用秒表记录时间,连续测试三次,取平均值。数值符合兽药典规程要求。
4.稳定性测试
制备的疫苗在4~8℃条件下放置2年稳定有效;常温25℃条件下放置一年稳定,未破乳分层;在37℃条件下中放置30天疫苗稳定,未破乳分层。
5.无菌检测
酪胨10g肉浸液1000ml氯化钠5g,15~20g琼脂,取酪胨和氯化钠,琼脂加入肉浸液内,微温溶解后,调节pH为弱碱性,煮沸,滤清,调节pH值使灭菌后为7.2±0.2,分装,灭菌。接种疫苗与培养基后经30~35℃培养48小时,观察结果无菌。
6.动物安全性和免疫效果评价内容如下:
a.用体重350—450g的豚鼠2只,每只皮下注射疫苗2ml:用体重18—22g的小白鼠5只,每只皮下注射疫苗0.5ml。连续观察7日,观察临床反应。
b.用至少6月龄的健康易感牛3头,每头舌背面皮内注射20个点,每点0.1ml疫苗,逐日观察4日。之后,每头牛按推荐的接种途径接种3头份疫苗,继续逐日观察6日,观察临床反应。
实验结果:动物存活100%(2/2,5/5,3/3),未见发热等副反应,未出现异常症状。
c.效力试验
将本发明所述佐剂动物疫苗免疫评价动物,动物接种疫苗后无异常反应,根据需要进行攻毒保护率试验。
实施例1
本实施例所述动物疫苗油佐剂按重量百分比计,组成如下:
注射用矿物油
MARCOL 52 60%
乳化剂A
司班80(失水山梨醇单油酸酯) 7%
乳化剂B
吐温85(聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯) 3%
乳化剂C
烷基糖苷(癸基葡糖苷)(APG0816) 25%
助乳化剂
聚乙二醇400 5%
实施例2
本实施例所述动物疫苗油佐剂按重量百分比计,组成如下:
注射用矿物油
杭州石化注射级白油 84%
乳化剂B
吐温80(聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯) 1.5%
乳化剂C
烷基糖苷(椰油基葡糖苷)(APG1216) 14%
助乳化剂
硬脂酸 0.5%。
实施例3
本实施例所述动物疫苗油佐剂按重量百分比计,组成如下:
注射用矿物油
MARCOL 52 95%
乳化剂A
司班85(失水山梨醇三油酸酯) 0.5%
乳化剂C
烷基糖苷(椰油基葡糖苷)(APG0814) 4%
助乳化剂
三聚甘油 0.5%
实施例4
本实施例所述动物疫苗油佐剂按重量百分比计,组成如下:
注射用矿物油
SONNEBORN 40 oil 68%
乳化剂A
麦芽糖醇硬脂酸酯 25%
乳化剂B
吐温85 1%
乳化剂B
Pluronic F68 4%
乳化剂C
烷基糖苷(月桂基葡糖苷)(APG1416) 1%
助乳化剂
鲸蜡醇 1%。
实施例5
本实施例所述动物疫苗油佐剂按重量百分比计,组成如下:
注射用矿物油
Drakeol 6VR 88%
乳化剂A
司班80(失水山梨醇单油酸酯) 10%
乳化剂B
吐温85(聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯) 1.5%
乳化剂C
烷基糖苷(月桂基葡糖0.5%+椰油基葡糖苷0.5%)(APG0812)0.5%。
实施例6
本实施例所述动物疫苗油佐剂按重量百分比计,组成如下:
注射用矿物油
Drakeol 6VR 71%
乳化剂A
木糖醇单月桂酸酯 2%
乳化剂B
聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯 25%
乳化剂C
烷基糖苷(APG0816) 1%
助乳化剂
正癸醇 1%
实施例7
本实施例提供了实施例1-6任一所述动物疫苗油佐剂的制备方法:具体如下:
按比例称取定量的乳化剂和助剂,加入到称量好的矿物油中,控制搅拌速度,进行物理混合,混合过程中可采取加热助溶的方式,温度控制在80℃以下,混合均匀成液体即得动物疫苗油佐剂。
实施例8
本实施所述动物疫苗为口蹄疫疫苗,制备方法具体如下:
根据上述实施例1-6的配方(优选实施1),按实施例7所述方法制备成动物疫苗油佐剂佐剂,经121℃灭菌30分钟冷却至35℃,取1000ml加入到剪切机乳化罐中,剪切速率1000转/分钟条件下将生产用符合标准口蹄疫抗原1000ml缓慢加入乳化罐内,剪切乳化3分钟,再在8000转/分钟条件下剪切乳化5分钟,制备成5种口蹄疫疫苗,分装标记后待检测。放置24小时后进行物理指标检测和动物实验。
试验例1疫苗性能检验
以本发明实施例1所述佐剂配方按实施例7、8所述方法制备的口蹄疫疫苗在2~8℃中放置一年稳定,在37℃中放置30天未见破乳,经4000转/分离心15分钟未见出油出水,疫苗粒度D90为1.7微米左右,粒度分布均匀,具体粒度数据见图1。
对照试验:
对照组:按照实施例8所述制备方法,对市售含甘露醇酯的佐剂采用同样抗原进行乳化,制备疫苗,分装后待检验,得实验编号为201301057A的口蹄疫疫苗。
市售佐剂所制备的实验编号为201210116A的口蹄疫疫苗(对照组)在2~8℃中放置一年稳定,在37℃中放置10天未见破乳,经4000转/分离心15分钟未见出油出水,疫苗粒度D90为2.7微米左右,明显大于本发明所提供佐剂组,具体粒度数据见图2。
试验例2动物免疫效力检验
实验对象:
实验组:按本发明实施例5配方,以实施例7给出的制备方法制备佐剂,以该佐剂按实施例8所述方法制备的口蹄疫疫苗;
对照组:实验编号为201210116A的口蹄疫疫苗(市售佐剂所制备的口蹄疫疫苗);
空白对照组:不注射任何疫苗。
实验方法:
按照规程要求进行动物免疫:用至少6月龄的健康易感牛5头,分别注射待检新型佐剂疫苗(实验组)1头份/头,同时设空白对照组3头,对照组5头注射市售佐剂疫苗。接种28日后攻毒,每头牛注射牛口蹄疫O型病毒强毒,以每头牛舌上表面两侧分两点皮内注射病毒强毒,每点0.1ml(共0.2ml,含10000ID50)。连续观察10日。观察三组疫苗保护率的保护数。
实验结果:以上本发明所提供实施实例动物实验均为5/5保护,保护率100%,对照组3/3发病,市售佐剂对照组4/5保护,保护率80%。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种动物疫苗油佐剂,其特征在于:按重量份计,包括如下组分:
所述乳化剂A为一种或多种多元糖的脂肪酸酯;优选为失水山梨醇,麦芽糖醇,木糖醇,蔗糖的脂肪酸酯中的一种或多种的混合物;
所述乳化剂B为一种或多种聚氧乙烯基失水多元糖脂肪酸酯;优选为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯,聚氧乙烯失水麦芽糖醇,聚氧乙烯木糖醇脂肪酸酯,聚氧乙烯蔗糖脂肪酸酯中的一种或多种的混合物;
所述乳化剂C为一种或多种烷基糖苷。
2.根据权利要求1所述的动物疫苗油佐剂,其特征在于,按重量份计,包括如下组分:
3.根据权利要求2所述的动物疫苗油佐剂,其特征在于,按重量份计,包括如下组分:
4.根据权利要求1-3任一项所述的动物疫苗油佐剂,其特征在于,所述注射用矿物油选自一种或多种从石油中提取的液状烃,优选MARCOL 52、SONNEBORN 40oil、FINAVESTAN A80B、Drakeol 6VR或白油。
5.根据权利要求1-4任一项所述的动物疫苗油佐剂,其特征在于,所述乳化剂A为失水山梨醇单油酸酯或麦芽糖醇硬脂酸酯。
6.根据权利要求1-5任一项所述的动物疫苗油佐剂,其特征在于,所述乳化剂B为聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯或聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。
7.根据权利要求1-6任一项所述的动物疫苗油佐剂,其特征在于,所述乳化剂C为癸基葡糖苷、椰油基葡糖苷、月桂基葡糖苷中的一种或几种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的动物疫苗油佐剂,其特征在于,所述助乳化剂为直链或有支链的脂肪酸或脂肪醇,碳链长度为5-22;优选所述脂肪酸选自硬脂酸、异硬脂酸、软脂酸、油酸、亚油酸、月桂酸、蓖麻醇酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、琥珀酸中的一种或多种;优选所述脂肪醇选自PEG100,PEG200,PEG400,PEG600,PEG800,PEG1000,PEG2000,正辛醇,正壬醇,正癸醇,十一烷醇,十二烷醇,十四烷醇,十八烷醇,二十烷醇,二十二醇中的一种或几种的混合物;更优选所述助乳化剂为聚乙二醇400、三聚甘油、硬脂酸中的一种或几种。
9.包含权利要求1-8任一项所述的动物疫苗油佐剂的动物疫苗。
10.根据权利要求9所述的动物疫苗,其特征在于:所述动物疫苗为禽流感、新城疫、口蹄疫、猪圆环病毒疫苗、猪伪狂犬病毒疫苗、猪繁殖与呼吸综合征疫苗及牛流行热灭活疫苗。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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