CN105853451A - 人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制备治疗痛风的药物或保健食品中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药及保健食品领域，具体讲涉及人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制备治疗痛风、降尿酸的药物或保健食品中的应用。本发明的药物及保健食品可制备成多种制剂。人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1用于治疗痛风、降尿酸，疗效及保健功能良好，并且无毒副作用。

Description

人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制备治疗痛风的药物或保健食品中的应用

技术领域

本发明涉及医药及保健食品领域，具体讲，涉及人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制备治疗痛风的药物或保健食品中的应用。

背景技术

痛风(Gout)是由于嘌呤代谢紊乱导致血尿酸水平增高和/或尿酸排泄减少而导致尿酸盐在组织沉积的疾病。其临床表现为由高尿酸血症、尿酸盐沉积所导致的反复发作的急、慢性关节炎和软组织损伤，尿酸性肾结石所导致的痛风性肾病，是一种严重危害人类健康的代谢性疾病，其发作与肥胖症、高脂血症、糖尿病、高血压病及心脑血管病等成正相关。随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，痛风的患病率逐年上升，且因其病情顽固，迁延难愈，已引起国内外医学界的广泛重视。人们在经历长期化学药物治疗该病的过程中，逐渐发现化学药物虽然能够在较短时间内改善患者的临床症状，但其较大的毒副作用却限制了该类药物的广泛和长期应用，而且迄今为止尚未发现用于痛风缓解期以及痛风伴肾功能不全患者的安全有效的化学治疗药物。

目前能够降低血尿酸的西药主要有两类：抑制尿酸产生的黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要有别嘌呤醇；促进肾脏排泄尿酸的药物；主要有丙磺舒、苯溴马龙等；这些药物或价格昂贵(如苯溴马龙)，或容易发生不良反应(如别嘌呤醇、丙磺舒)，使高尿酸血症的临床治疗受到一定程度的限制。西药对痛风的治疗，无论原发或继发性，除少数因药物引起者可停药而愈以外，大多缺乏病因治疗，因此难以根治。秋水仙碱和别嘌呤醇对症治疗虽疗效良好，但毒副作用大。近年来，中医药治疗痛风越来越受到人们的关注。

目前研究得到的中药对于治疗痛风具有一定效果的中药有：土茯苓—降低血尿酸，增加尿酸排泄；晚蚕砂—降低血尿酸；秦艽—溶解尿酸结晶并解除尿酸疼痛，增加尿酸的排泄；威灵仙—溶解尿酸结晶，并解除尿酸疼痛；苍术、秦皮、车前草—促进尿酸从肾排除；大黄—抗炎，对细胞免疫和体液免疫均有抑制与抗变态反应作用，促进尿酸从肾排除，并促进尿酸从大便排出体外；百合—类秋水仙碱样作用，抑制白细胞趋化性，减轻痛风性关节炎的炎 症反应；山慈菇—类秋水仙碱样作用，干扰吞噬尿酸盐的中性粒细胞和滑膜细胞的趋化性，抑制白细胞趋化性，减轻痛风性关节炎的炎症反应，增加尿酸排泄，且存在不同程度肝肾毒性；地龙—增加尿酸排泄，抑制尿酸合成；泽兰—抑制尿酸合成，抑制黄嘌呤氧化酶；蜂蜜提取的蜂胶、葡萄籽提取的原花青素、黄酮类、槲皮素、紫槲皮苷—抑制肝脏的黄嘌呤氧化酶(XOD)；肉桂细枝甲醇提取物—抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)；虎杖及虎杖水提取物—抗炎、镇痛、所含的蒽醌衍生物大黄素具有细胞毒作用和免疫抑制作用，抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)。

目前，中药复方治疗痛风已经进行了很多的研究。已经公开了一些痛风保健酒：专利申请201010116372.2公开了一种痛风保健酒，组成为：苍术、天南星、人参、白芷、羌活、桂枝、狗脊、红花、川芎、活乌梢蛇、活眼镜蛇及60度高粱白酒。专利申请201310424404.9公开了一种治疗痛风的中医药酒，活性成分含有：附子5～10份、人参3～5份、白术10～15份、白芍20～25份、茯苓25～30份组成。现有技术中还公开了一些用于治疗痛风的中药组合物，专利申请201010529149.0公开了一种治疗痛风的中药配方，含有黄芪、人参、附子、羌活、白芍、制半夏、淫羊藿、萆薢、当归、枣仁、白术、茯苓、炙甘草、肉桂、防风、细辛、独活、川芎。专利申请201310235272.5公开了一种治疗痛风的中药配方，含有：葛根、黄连、焦山楂、枳壳、佩兰、合欢花、积雪草、地肤子、三七、当归、赤芍、人参、枸杞等成分。

但目前的应用于痛风的中药制剂均为成分复杂的组合物，其不仅疗效较差，并且由于其成分复杂，药理毒理性质不清，长期服用可能会引发肝肾毒性。为了克服现有技术中的缺陷，特提出本发明。

发明内容

本发明的发明目的在于提出了人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制备治疗痛风的药物或保健食品中的应用。

本发明还涉及人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制备降低血液中尿酸水平的药物或保健食品中的应用。

本发明还涉及人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制备减少尿酸盐在关节、肾及结缔组织中水平的药物或保健食品中的应用。

人参次苷Rk1的结构式如式(I)所示；人参次苷Rg5的结构式如式(II)所示。人参次苷Rg5和人参次苷Rk1为顺反异构体，是由人参皂苷Rb类(原生苷)经过水解产生的。人参次苷化合物在自然界中的不存在的，而是在对人参的加工过程中，人参皂苷类水解产生的 人参次生皂苷。

本发明的治疗痛风的药物或保健食品可制备成多种剂型，如口服制剂、注射制剂、经皮给药制剂、栓剂或喷剂，其中口服制剂选自胶囊、普通片剂、口腔崩解片、缓释片、混悬剂、口服液或缓控释制剂；注射剂可制备成冻干粉针和注射液。其剂型的制备方法为本领域常规制备方法，药物辅料根据剂型的不同做常规选择。保健食品也可以制备成胶囊、普通片剂、口腔崩解片、缓释片、口服液或缓控释制剂、软糖、硬糖、糕等形式。

当人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1用于治疗痛风时，其口服剂量为0.5～100mg/天，并优选1～50mg/天。

本发明还可以将人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1与其他治疗痛风的药物或保健食品合用，制备成药物或保健食品组合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急性发作时，尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应而剧烈疼痛。目前治疗痛风主要以西药为主：别嘌醇(allopurinol，别嘌呤醇)为次黄嘌呤的异构体。次黄嘌呤及黄嘌呤可被黄嘌呤氧化酶催化而生成尿酸。别嘌醇也被黄嘌呤氧化 酶催化而转变成别黄嘌呤；它及别黄嘌呤都可抑制黄嘌呤氧化酶。因此在别嘌醇作用下，尿酸生成及排泄都减少，避免尿酸盐微结晶的沉积，防止发展为慢性痛风性关节炎或肾病变。丙磺舒(probenecid)，口服吸收完全，血浆蛋白结合率85％～95％；大部分通过肾近曲小管主动分泌而排泄，因脂溶性大，易被再吸收，故排泄较慢。可竞争性抑制肾小管对有机酸的转运，抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治疗慢性痛风。因无镇痛及消炎作用，故不适用于急性痛风。苯溴马隆(benzbromarone)作用似丙碘舒，减少肾小管对尿酸的再吸收而促其排泄，不良反应有头痛、恶心、腹泻。秋水仙碱(colchicine)对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，用药后数小时关节红、肿、热、痛即行消退，对一般性疼痛及其他类型关节炎并无作用。它对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响，其作用是抑制急性发作时的粒细胞浸润。不良反应较多，常见消化道反应，中毒时出现水样腹泻及血便，脱水，休克；对肾及骨髓也有损害作用。西药副反应大，用药有时弊大于利。因此，目前亟需一种有效治疗痛风、且用药安全的替代药物。

人参次苷Rg3(GinsenosideRg3)、人参次苷Rg5(GinsenosideRg5)和/或Rk1(GinsenosideRk1)是人参皂苷部分水解，脱掉部分糖基的降解产物次生皂苷，具有很强的生物活性。本发明在对人参次苷的研究中发现，由于人参次苷Rg5和/或Rk1具有很强的改善代谢綜合症、增强免疫力及改善体内微循环的作用，尤其是关节、韧带周边、肾的微循环血管分布较丰富，因此，可以通过降血脂、改善细胞免疫和微循环功能促进尿酸代谢，降低血液中的尿酸水平，减少尿酸盐在体内的聚集，减少尿酸盐结晶。从而可用于治疗痛风，减少其因尿酸盐沉积于肾脏、关节等所引起的并发症，避免或减缓关节炎复发，并且可以防止肾脏的尿酸结石形成。临床上治疗痛风具有非常显著的疗效。本发明可与缓解症状的药物合用，以达到更好疗效。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1：口腔崩解片

配方为：人参次苷Rk1 2g；

甘露醇 219.5g；

微晶纤维素 80g；

交联羧甲基纤维素钠 7g；

阿司巴坦 3.5g；

硬脂酸镁 2g；

二氧化硅2g。

采用常规方法制备成口腔崩解片1000片，每片含人参次苷Rk1 2mg。

实施例2：口腔崩解片

配方为：人参次苷Rk1 4g；

甘露醇 250.5；

微晶纤维素 80g；

交联羧甲基纤维素钠 8g；

阿司巴坦 3.5g；

硬脂酸镁 2g；

二氧化硅 2g。

采用常规方法制备成口腔崩解片1000片，每片含人参次苷Rk14mg。

实施例3：分散片

配方为：人参次苷Rg5 3g；

乳糖 235g；

低取代羟丙纤维素 87g；

羧甲淀粉钠 8.0g；

纽甜 1g；

甜橙粉末香精 6.0g；

二氧化硅 5.0g；

硬脂酸镁 5.0g；

采用常规方法制备成分散片，共制成1000片，每片含人参次苷Rg53mg。

实施例4：干混悬剂

采用常规方法制备成干混悬剂，共制成1000袋，每袋含人参次苷Rg5 5mg。

实施例5：胶囊

配方为：人参次苷Rk1 4g；

预胶化淀粉 88g；

二氧化硅 7g；

硬脂酸镁 1g。

采用常规方法制备成胶囊1000粒，每粒含人参次苷Rk1 4mg。

实施例6：软糖

配方为：人参次苷Rk1 1g、麦芽糖870g、麦芽糖醇8g，加蒸馏水至1000g；制成1000颗。每粒含人参次苷Rk1 1mg。

实施例7：硬糖

配方为：人参次苷Rg5 1g、白砂糖800g、柠檬酸20g、薄荷醇0.1g、饴糖补足至总质量为100g；制成1000颗。每片含有人参次苷Rg5 1mg。

实施例8：口腔崩解片

配方为：人参次苷Rg3 2g；

甘露醇 219.5g；

微晶纤维素 80g；

交联羧甲基纤维素钠 7g；

阿司巴坦 3.5g；

硬脂酸镁 2g；

二氧化硅 2g。

采用常规方法制备成口腔崩解片1000片，每片含人参次苷Rg3 2mg。

实施例9：分散片

配方为：人参次苷Rg3 3g；

乳糖 235g；

低取代羟丙纤维素 87g；

羧甲淀粉钠 8.0g；

纽甜 1g；

甜橙粉末香精 6.0g；

二氧化硅 5.0g；

硬脂酸镁 5.0g；

采用常规方法制备成分散片，共制成1000片，每片含人参次苷Rg3 3mg。

实施例10：干混悬剂

采用常规方法制备成干混悬剂，共制成1000袋，每袋含人参次苷Rg3 5mg。

实验例1：动物实验

1.实验材料

1.1.实验动物

健康雄性wistar大鼠50只，体重(200±20)g使用前适应环境一周，整个实验过程中普饲喂养、自由摄食和饮水。

2.实验仪器：

全自动生化分析仪、倒置显微镜；大鼠灌胃器、真空采血器若干、无弹性细线若干、恒温水浴箱、台式离心机、台式高速离心机、立式灭菌器、微量移液器、美国雅培细胞检测仪、 酶标仪。

3实验试剂

人参次苷Rg5、腺嘌呤、氧嗪酸钾；

2.实验方法：

造模药物：国产腺嘌呤0.1g/kg+氧嗪酸钾1.5g/kg，1:15比例用蒸馏水配成80g/L的混合液，用量20ml/kg/d；

动物分组：动物适应性饲养7天后，随机分为正常对照组、模型组、阳性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组实验动物10只，给药组从造模第7d开始给药。

1)正常对照组：生理盐水灌胃；

2)模型组：造模药物(20ml/kg/d)灌胃；

3)低剂量组：造模药物(20ml/kg/d)+人参次苷Rg5(5mg/kg)灌胃；

4)中剂量组：造模药物(20ml/kg/d)+人参次苷Rg5(10mg/kg)灌胃，

5)高剂量组：造模药物(20ml/kg/d)+人参次苷Rg5(20mg/kg)灌胃；

6)阳性对照组：造模药物(20ml/kg/d)+丙磺舒(10mg/kg)灌胃；

3.实验过程：动物预适应1周后开始造模，第7d给药，持续3周。造模开始后第7、14、21d空腹内眦取血1.5～2ml，进行血尿酸水平和血肌酐水平检测；

4.观察指标：

表1：实验各组大鼠血尿酸水平(X±s)(μmol/L)

组别	n	第7天	第14天	第21天
					1	10	112.86±12.43	118.43±11.39	117.22±14.48
2	10	222.25±17.62	250.76±12.65	275.54±13.47
					3	10	198.18±12.87▲	202.38±12.87▲	208.15±13.87▲
4	10	190.84±13.87▲	197.78±14.54▲	181.84±12.76▲*
					5	10	186.24±21.76▲	172.21±15.32▲*	162.75±14.76▲*
6	10-	185.16±22.87▲	204.14±19.72▲	219.43±19.21▲

与组2比较，^▲P<0.01，与组6比较，*P<0.01。

表2：实验各组大鼠血肌酐水平(X±s)(μmol/L)

组别	n	第7天	第14天	第21天
					1	10	20.12±3.78	20.84±4.76	21.86±4.42

2	10	21.54±3.97	41.27±3.76	45.76±3.54
					3	10	21.15±3.84▲	25.65±3.43▲	26.77±3.43▲
4	10	20.61±3.54▲	23.65±4.76▲*	24.73±4.86▲*
					5	10	20.21±4.76▲	22.32±5.75▲*	23.21±4.64▲*
6	10	20.14±4.32▲	25.66±5.32▲	27.15±5.21▲

与组2比较，^▲P<0.01，与组6比较，*P<0.01。

本发明采用人参次苷Rk1和Rg3进行动物实验可获得相似的实验结果，限于篇幅不再赘述。

Claims (3)

1.人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制备治疗痛风的药物或保健食品中的应用。

2.人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制备降低血液中尿酸水平的药物或保健食品中的应用。

3.人参次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制备减少尿酸盐在关节、肾及结缔组织中水平的药物或保健食品中的应用。