CN105853432A - 茚地那韦的医药新用途 - Google Patents
茚地那韦的医药新用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105853432A CN105853432A CN201610286810.7A CN201610286810A CN105853432A CN 105853432 A CN105853432 A CN 105853432A CN 201610286810 A CN201610286810 A CN 201610286810A CN 105853432 A CN105853432 A CN 105853432A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indinavir
- group
- application
- indinavir sulfate
- hmgb1
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 37
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 30
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 28
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 28
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 229920009405 Polyvinylidenefluoride (PVDF) Film Polymers 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 102000018802 High Mobility Group Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101710176246 High mobility group protein Proteins 0.000 description 2
- 101710168537 High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282894 Sus scrofa domesticus Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 229940036811 bone meal Drugs 0.000 description 1
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124446 critical care medicine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Chemical group 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007159 enucleation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013360 fish flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供了茚地那韦的药物新用途，具体涉及茚地那韦在预防或治疗肥胖、II型糖尿病、糖尿病肾病和非酒精性脂肪肝的药物中的应用。在上述应用中，其口服使用剂量范围是50mg～2000mg；优选50～1000mg。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，涉及茚地那韦的医药新用途；具体涉及茚地那韦通过抑制高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein，HMGB1)的表达，以致于预防或治疗肥胖、II型糖尿病、糖尿病肾病和非酒精性脂肪肝等相关的代谢紊乱疾病。
背景技术
2型糖尿病即成人发病型糖尿病，占糖尿病患者90％以上。2型糖尿病人多肥胖，产生胰岛素抵抗，导致对胰岛素敏感性下降。糖尿病肾病为糖尿病的重要并发症，糖尿病后期近40％病人会发展为糖尿病肾病。肥胖症是由于热量摄入超过消耗所致的体内脂肪堆积，体重增加的一种非健康状态。肥胖症的发病率无论在发达国家还是发展中国家都迅速增长，并呈低龄化趋势，已成为全球性严重影响健康的流行病，目前我国拥有超重者至少2-3亿人，肥胖症患者突破7000万人。肥胖症不仅影响人的日常生活，而且是导致2型糖尿病，冠心病，高血压，血脂异常，胆囊炎等疾病的主要因素。因此，肥胖症的防治具有重要的临床意义。
高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein，HMGB1)是一种高度保守的核蛋白，广泛分布于哺乳动物细胞。随着其晚期促炎作用的发现，HMGB1成为近年来危重医学研究的热点靶点。高血糖可促进HMGB1的表达[Volz HC1,Seidel C,Laohachewin D,Kaya Z,Müller OJ,Pleger ST,Lasitschka F,Bianchi ME,Remppis A,Bierhaus A,Katus HA,Andrassy M.HMGB1:the missing link between diabetes mellitus and heart failure.Basic Res Cardiol.2010；105(6):805-820.]。HMGB1与肥胖关系密切，尤其脂肪组织中的巨噬细胞的HMGB1高表达[Weisberg SP,McCann D,Desai M,Rosenbaum M,Leibel RL,Ferrante AW,Jr.Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue.J Clin Invest.2003；112(12):1796-1808.；Wagner M.A dangerous duo in adipose tissue:high-mobility group box 1protein and macrophages.Yale J Biol Med.2014；87(2):127-133.]。
临床上硫酸茚地那韦主治成人HIV-I感染，可与抗逆转录病制剂(如：核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂)合用治疗成人的HIV-I感染。单独应用治疗临床上不适宜用核苷或非核苷类逆转录酶抑制剂治疗的成年患者，但茚地那韦在预防或治疗肥胖、II型糖尿病、糖尿病肾病和非酒精性脂肪肝的药理作用未见报道。本发明人通过大量的研究发现茚地那韦可以通过抑制HMGB1表达从而预防或治疗肥胖、II型糖尿病、糖尿病肾病和非酒精性脂肪肝。基于此，本发明人发明了茚地那韦通过抑制IHMGB1表达，从而抑制肥胖、II型糖尿病、糖尿病肾病和 非酒精性脂肪肝的发生发展，以致于预防或治疗肥胖、II型糖尿病、糖尿病肾病和非酒精性脂肪肝。
发明内容
本发明提供了茚地那韦在制备预防或治疗肥胖、II型糖尿病、糖尿病肾病和非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
本发明提供了茚地那韦在制备预防或治疗肥胖的药物中的应用。
本发明提供了茚地那韦在制备预防或治疗II型糖尿病的药物中的应用。
本发明提供了茚地那韦在制备预防或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
本发明提供了茚地那韦在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
本发明提供了茚地那韦通过抑制HMGB1的表达在肥胖、II型糖尿病、糖尿病肾病和非酒精性脂肪肝中的药物中的应用。
本发明提供的茚地那韦可以以硫酸盐、盐酸盐等存在。优选硫酸盐。茚地那韦和药学上可接受的载体或辅料组成的药物，该药物可以以药学常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂，优选以胶囊形式存在。
本发明提供的茚地那韦在用于肥胖、II型糖尿病、糖尿病肾病和非酒精性脂肪肝时，其口服使用剂量范围是50mg～2000mg；优选50～1000mg。
具体实施方式
实施例1 硫酸茚地那韦胶囊制备
称取50.0g硫酸茚地那韦、和150.0g羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入适量的3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入2.0g硬脂酸镁，混合均匀后装胶囊，调节胶囊重约200mg，即得。
具体实施例
试验例1 硫酸茚地那韦对ob/ob肥胖小鼠的影响
1.1 实验材料
糖化血红蛋白测定试剂盒，批号：0590072；HMGB1一抗购买于sigma公司；硫酸茚地那韦(纯度99.5％，购买于大连美仑生物科技有限公司)；高密度脂蛋白(HDL)试剂盒(北京中生科技公司，批号：130706)、低密度脂蛋白(LDL)试剂盒(北京中生科技公司，批号：130806)和甘油三酯(TG)试剂盒(北京中生科技公司，批号：130406)。 ob/ob小鼠，雄性50只，10周龄，体重50～55g；购买于南京模式动物研究所。
1.2 实验方法与结果
ob/ob小鼠50只，随机分为5组，即模型组、硫酸茚地那韦灌胃给药10mg/kg、20mg/kg、200mg/kg、400mg/kg组。另外取10只正常ob/ob小鼠作为对照组。各组给予相应药物，连续给药4周。称重和计算摄食量，测定糖化血红蛋白(HbA1c)、血糖，高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)。取脂肪组织，均浆，BCA蛋白测定试剂盒(Pierce公司)测定蛋白浓度后，取50μg样品蛋白进行10％的十二烷基磺酸钠2聚丙烯酰胺(SDS-PAGE)凝胶变性电泳、然后转至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜，加入HMGB1一抗，β-actin作内参，Western blot检测脂肪组织HMGB1蛋白的表达。比较各给药组与模型组的差异。组间进行T检验。
表 1 硫酸茚地那韦给药4周对ob/ob小鼠的影响(n＝10)
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
表 2 硫酸茚地那韦给药4周对ob/ob小鼠的血生化指标影响(n＝10)
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
表 1、表 2结果显示硫酸茚地那韦灌胃给药10mg/kg、20mg/kg、200mg/kg和400mg/kg组明显降低体重和摄食量，降低血浆HbA1c、LDL和TG水平，抑制血糖升高，抑制脂肪组织HMGB1表达下降，升高HDL水平(p<0.05或p<0.01)。硫酸茚地那韦200mg/kg组降低体重和摄食量，降低血浆HbA1c、LDL和TG水平，抑制血糖升高，抑制脂肪组织HMGB1表达下降，升高HDL水平与硫酸茚地那韦400mg/kg组比较无显著性差异。
试验例2 硫酸茚地那韦对db/db II型糖尿病小鼠的影响
2.1 实验材料
糖化血红蛋白测定试剂盒，批号：0590072；HMGB1一抗购买于sigma公司；硫酸茚地那韦(纯度99.5％，购买于大连美仑生物科技有限公司)；db/db小鼠，雄性60只，10周龄，体重50～55g；购买于南京模式动物研究所。
2.2 实验方法与结果
db/db小鼠50只，随机分为5组，即模型组、硫酸茚地那韦灌胃给药10mg/kg、20mg/kg，200mg/kg、400mg/kg组。另外取10只正常db/db小鼠作为对照组。各组给予相应药物，连续给药4周。称重，测定糖化血红蛋白(HbA1c)、血糖。取脂肪组织，均浆，BCA蛋白测定试剂盒(Pierce公司)测定蛋白浓度后，取50μg样品蛋白进行10％的十二烷基磺酸钠2聚丙烯酰胺(SDS-PAGE)凝胶变性电泳、然后转至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜，加入HMGB1一抗，β-actin作内参，Western blot检测脂肪组织HMGB1蛋白的表达。比较各给药组与模型组的差异。组间进行T检验。
表 3 硫酸茚地那韦给药4周对db/db糖尿病小鼠的影响(n＝10)
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
表 3结果显示硫酸茚地那韦灌胃给药10mg/kg、20mg/kg、200mg/kg和400mg/kg组明显降低体重，降低血浆HbA1c水平，抑制血糖升高，抑制脂肪组织HMGB1表达下降(p<0.05或p<0.01)。硫酸茚地那韦200mg/kg组降低体重，降低血浆HbA1c水平，抑制血糖升高，抑制脂肪组织HMGB1表达下降与硫酸茚地那韦400mg/kg组比较无显著性差异。
试验例3 硫酸茚地那韦对糖尿病肾病大鼠的影响
3.1 实验材料
硫酸茚地那韦(纯度99.5％，购买于大连美仑生物科技有限公司)苯那普利，北京诺华制药有限公司生产，批号：130106；链脲佐菌素(Sigma公司)，血糖测定试剂盒(北京中生试剂有限公司批号：130503)；肌酐和尿素氮试剂盒(北京中生科技公司， 批号：130606)。
实验动物：SPF级Sprague Dawley大鼠，雄性，体重150g-200g，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：SYXK(鲁)20030020。
3.2 试验方法与结果
雄性SD大鼠100只，适应性喂养1周后，所有的大鼠在10％水合氯醛(0.35mL/100g，ip)麻醉，行左肾摘除术，一周后单次静脉注射1％的链脲佐菌素溶液60mg/kg，链脲佐菌素以0.1mol/L、pH为4.5枸椽酸缓冲溶液溶解，72h后眼眶采血，血糖测定试剂盒测定，血糖≥16.7mmol/L确定为造模成功，4周后随机分为6组，即模型组、苯那普利2mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃5mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃10mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃100mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃200mg/kg组，另外取10只作为正常对照组。各组连续给药8周，采血测定血清肌酐和尿素氮及各组大鼠24h尿蛋白排泄量。
取肾组织，均浆，BCA蛋白测定试剂盒(Pierce公司)测定蛋白浓度后，取50μg样品蛋白进行10％的十二烷基磺酸钠2聚丙烯酰胺(SDS-PAGE)凝胶变性电泳、然后转至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜，加入HMGB1一抗，β-actin作内参，Western blot检测肾组织HMGB1蛋白的表达。比较各给药组与模型组的差异，同时对肾脏作病理切片进行显微检查。
表 4 硫酸茚地那韦给药8周对糖尿病肾病大鼠的影响(n＝10)
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
表 5 硫酸茚地那韦给药8周对糖尿病肾病大鼠肾系数和HMGB1的影响(n＝10)
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
表 4、表 5结果表明苯那普利2mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃5mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃10mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃100mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃200mg/kg组给药8周明显降低血清肌酐和尿素氮24h尿蛋白排泄量，减少肾组织HMGB1的表达(与模型对照组比较，p<0.05或0.01)；硫酸茚地那韦灌胃100mg/kg组降低血清肌酐和尿素氮及24h尿蛋白排泄量，减少肾组织HMGB1的表达与硫酸茚地那韦灌胃200mg/kg组比较，无显著性差异。
病理检查：正常对照组大鼠肾小球基底膜正常，未见增宽，足突排列整齐。模型对照组大鼠肾小球基底膜显著增宽，足突排列紊乱、融合，系膜细胞和基质轻度节段性增生。硫酸茚地那韦各给药组较模型组病变轻，且随剂量的增加病理损伤逐步减轻。
试验例4 硫酸茚地那韦对非酒精性脂肪肝大鼠的影响
4.1 实验材料
硫酸茚地那韦(纯度99.5％，购买大连美仑生物科技有限公司)二甲双胍片(上海信谊药厂有限公司，批号:1307231)；游离脂肪酸(FFA)检测试剂盒，购自南京建成生物工程有限公司，批号20130715；甘油三酯TG(酶学终点法)检测试剂盒，威特曼生物科技(南京)有限公司，批号ZGY13307；总胆固醇(TC试剂盒(北京中生科技公司，批号：130506)
实验动物：SPF级Sprague Dawley大鼠，雄性，体重150g-200g，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：SYXK(鲁)20030020。
3.2 试验方法与结果
大鼠适应性饲养1周后，大鼠按体重编号，完全随机分为正常组10只和高脂造模组60只。正常组予普通饲料喂养，基础饲料配方：面粉20％、米粉10％、玉米20％、鼓皮25％、豆料20％、鱼粉2％、骨粉2％。高脂造模组予高脂饲料喂养，高脂饲料配方：基础饲料77.6％、猪油10％、胆固醇2.0％、胆盐0.2％、丙硫氧嚓咙0.2％、蛋黄粉5％、蔗糖5％。均自由饮水。连续造模8周，根据体重大鼠分为模型组、二甲双胍10mg/kg、硫酸茚地那韦灌胃给药5mg/kg、10mg/kg、100mg/kg、200mg/kg组，各组继续给予高脂饲料地同时给予上述相应药物，至16周时处死大鼠，测定体重，计算肝系数，收集血样，测定血清ALT、AST、TG、总胆固醇(TC)、游离脂肪酸(FFA)。取肝组织，均浆，BCA蛋白测定试剂盒(Pierce公司)测定蛋白浓度后，取50μg样品蛋白进行10％的十二烷基磺酸钠2聚丙烯酰胺(SDS-PAGE)凝胶变性电泳、然后转至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜，加入HMGB1一抗，β-actin作内参，Western blot检测肝组织HMGB1蛋白 的表达。比较各给药组与模型组的差异。
表 6 硫酸茚地那韦给药8周对非酒精性脂肪肝大鼠的影响(n＝10)
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
表 7 硫酸茚地那韦给药8周对非酒精性脂肪肝大鼠的影响(n＝10)
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
表 6、表 7结果表明二甲双胍10mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃5mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃10mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃100mg/kg组，硫酸茚地那韦灌胃200mg/kg组给药8周明显降低体重、肝系数和肝组织HMGB1表达，降低血清ALT、AST、TG、TC和FFA(与模型对照组比较，p<0.05或0.01)；硫酸茚地那韦灌胃100mg/kg组降低体重、肝系数和肝组织HMGB1表达，降低血清ALT、AST、TG、TC和FFA与硫酸茚地那韦灌胃200mg/kg组比较，无显著性差异。
Claims (9)
1.一种茚地那韦的医药新用途，具体涉及茚地那韦在预防或治疗肥胖、II型糖尿病、糖尿病肾病和非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，茚地那韦可预防或治疗肥胖。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，茚地那韦可预防或治疗II型糖尿病。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，茚地那韦可预防或治疗糖尿病肾病。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，茚地那韦可预防或治疗非酒精性脂肪肝。
6.根据权利要求2-5任一权利要求所述的应用，其特征在于，茚地那韦用的使用剂量范围是50mg～2000mg。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，茚地那韦用的使用剂量范围是优选50～1000mg。
8.根据权利要求2-5任一权利要求所述的应用，茚地那韦以硫酸盐、盐酸盐形式存在。
9.根据权利要求8所述的应用，茚地那韦以硫酸盐形式存在。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610286810.7A CN105853432A (zh) | 2016-05-03 | 2016-05-03 | 茚地那韦的医药新用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610286810.7A CN105853432A (zh) | 2016-05-03 | 2016-05-03 | 茚地那韦的医药新用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105853432A true CN105853432A (zh) | 2016-08-17 |
Family
ID=56629019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610286810.7A Pending CN105853432A (zh) | 2016-05-03 | 2016-05-03 | 茚地那韦的医药新用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105853432A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006050999A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Obe Therapy Biotechnology S.A.S | Methods of reducing body fat |
| WO2012006550A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Obetech Llc | Methods and compositions for treatment of lipogenic virus related conditions |
| EP2965760A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-13 | Université de Montpellier | Combination of antiretroviral agents for use in the prevention or treatment of chronic inflammatory diseases |
-
2016
- 2016-05-03 CN CN201610286810.7A patent/CN105853432A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006050999A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Obe Therapy Biotechnology S.A.S | Methods of reducing body fat |
| WO2012006550A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Obetech Llc | Methods and compositions for treatment of lipogenic virus related conditions |
| EP2965760A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-13 | Université de Montpellier | Combination of antiretroviral agents for use in the prevention or treatment of chronic inflammatory diseases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210322407A1 (en) | Use of Trimetazidine in Preparation of Drugs for Preventing and Treating Liver Diseases | |
| CN101730529A (zh) | 用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物 | |
| CN113181365B (zh) | 一种可降尿酸、溶解尿酸结晶和痛风石的组合物及其应用 | |
| US20160166573A1 (en) | Compositions and methods for treatment and prevention of hyperuricemia related health consequences | |
| JP2018509428A (ja) | シリビンを含有する薬物組成物 | |
| CN109122859A (zh) | 降尿酸组合物及其制备方法与应用 | |
| RU2727142C2 (ru) | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей | |
| US20180343906A1 (en) | Composition comprising cinnamon extract | |
| EP1919472B1 (en) | Compositions and methods for treatment and prevention of hyperuricemia related health consequences | |
| CN112755035A (zh) | 牛磺熊脱氧胆酸在治疗新生儿坏死性小肠结肠炎中的应用 | |
| CN105902544A (zh) | 阿扎那韦的医药新用途 | |
| JP7071764B2 (ja) | 心血管疾患又は脳血管疾患を治療する漢方薬組成物及びその調製方法並びに使用 | |
| CN105748471A (zh) | 利托那韦的医药新用途 | |
| CN105797132A (zh) | 沙奎拉韦的医药新用途 | |
| CN105853432A (zh) | 茚地那韦的医药新用途 | |
| CN114272270A (zh) | 格氏乳杆菌lg08在制备防治痛风相关疾病的产品中的用途 | |
| TW202000209A (zh) | 新穿心蓮內酯之組成物用於血糖調降之應用 | |
| CN117677395A (zh) | 长效glp1/胰高血糖素受体激动剂的剂量方案 | |
| CN105943543A (zh) | 地瑞那韦乙醇盐的医药新用途 | |
| JP2008239500A (ja) | レプチン分泌促進剤 | |
| CN105796563A (zh) | 洛匹那韦的医药新用途 | |
| CN105748491A (zh) | 安普那韦的医药新用途 | |
| CN104906115A (zh) | 一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片及制备方法 | |
| CN109125421A (zh) | 虎杖及虎杖苷在治疗代谢综合征中的应用 | |
| JP5019708B2 (ja) | 糖尿病の治療および予防用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160817 |