CN105833159B - 一种治疗肝硬化腹水的药物及其生产方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗肝硬化腹水的药物，包括如下中药原料制成的活性组分：生黄芪15‑30份；莱菔子10‑20份；鸡内金8‑20份；大腹皮8‑20份；砂仁2‑8份；肉桂2‑8份；甘遂1‑5份。本发明药物活性成分由黄芪、西砂仁、肉桂等药物制成，主要功效为益气温阳、气化三焦、活血利水。实验证实，本发明在缓解症状、改善患者生存质量方面较对照组优势明显；在改善脾肾阳虚型肝硬化腹水患者腹围、体重及24h尿量，消退腹水方面疗效更突出，说明其逐水利尿之功效确切。本发明药物安全性好，患者易接受，是外敷治疗脾肾阳虚型肝硬化腹水的有效制剂。

Description

一种治疗肝硬化腹水的药物及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种治疗肝硬化腹水的药物及其制备方法，尤其涉及一种贴剂、及其生产方法。

背景技术

肝硬化腹水(Liver cirrhosis ascites)是肝硬化失代偿期时最常见的临床症状，肝硬化一旦现腹水时往往提示肝功能的损害严重，预后不好。现代医学认为肝硬化是一种常见的慢性疾病，可由一种或者多种致病因素长期或者持续对肝脏作用而引起进行性、弥漫性的改变，可出现广泛的肝细胞变性坏死、肝细胞结节状再生、结缔组织大量纤维化，导致肝小叶的结构紊乱，形成假小叶，致使肝脏质地变硬，最终发展为肝硬化。

腹水是肝硬化失代偿时最常见的首发事件，腹水的发生是肝硬化自然病程中失代偿的一个重要标志，国外有研究报道：肝硬化失代偿期患者在十年内发生腹水的几率约为50％。腹水患者相比非腹水患者在发生食管静脉曲张破裂出血的情况，概率多3倍。若无条件接受肝移植治疔，2年内死亡率高达50％。该病在早期症状不明显，随着疾病的进展，发展到后期逐渐出现肝功能异常、食管胃底静脉曲张、门静脉压力增高、脾大、肝性脑病等各种表现。由于腹水大量存在，一方面腹水容易压迫心脏及肺脏而影响心肺的功能；同时因为大量腹水的存在又往往容易导致细菌滋生，从而易并发自发性腹膜炎；另一方面还可导致肝肾的损害，因为腹水的产生，可引起有效血容量的不足，肝脏及肾脏等重要脏器供血不足，从而影响到肝肾功能。因此临床上出现大量腹水的时候，有效消退腹水对于减轻患者的痛苦，控制疾病进展，提高患者的生存质量以及延长患者的生命具有重要意义。

现代医学治疗肝硬化腹水有一定的优势，但也存在一些不足之处。现代医学在治疗该病常采用利尿剂消除腹水，利尿药物可扩张肾血管以及增加水、钠、氯等的排泄，虽然利尿效果明显，但是长期服用此类药物会使机体对药物逐渐不敏感，从而影响利尿的效果，并且还可导致电解质紊乱，因此在治疗上存在一定缺陷；静脉输注新鲜血浆或白蛋白，可以提高血浆胶体渗透压、调节血管内外液体容量、促进腹水的消退，但是花费较贵且来源面窄；腹水浓缩回输主要适合于治疗顽固性腹水，且容易发生感染、电解质紊乱等并发症与不良反应；采用腹水超滤浓缩后腹腔回输联合静脉回输法有较好的疗效，但该治疗方法需专门的设备，而且操作比较复杂；经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)，能够有效的降低门静脉的压力、创伤小、安全性高，而腹腔静脉转流术(PVS)可使腹水从腹腔导管引流于颈静脉，但因为该两种疗法容易引起继发感染、或血栓形成而使导管堵塞，同时可加重心脏负担，严重者甚至发生心力衰竭，食管曲张静脉破裂出血肝性脑病等不良反应，从而限制了这两种治疗在顽固性腹水中的应用。肝移植可以有效地解决基础肝病的问题，但是因病人接受程度低、肝源少、等待时间长以及费用昂贵等问题，限制其在临床上的应用。

近年来，外治法在中医药治疗肝硬化腹水方面取得了一定的进展，具有简、便、廉、无毒、无创、无痛苦，可弥补中医内治法的不足，显示出良好的前景，为该病的治疗提供了一条有效途径。而在外治方面，虽然已经有一些研究，但在剂型、穴位选择、药物的组成、敷脐时间、疗程、不良反应方面，仍然缺乏统一的认识和规范的研究。

发明内容

针对目前治疗肝硬化腹水所存在的一些问题，本发明提供了一种新的治疗治疗肝硬化腹水的药物、以及所述药物的生产方法。

本发明第一个方面是提供一种治疗肝硬化腹水的药物，按照重量配比，所述药物包括如下中药原料制成的活性组分：

生黄芪15-30份，优选为18-26份，优选为20-25份；

莱菔子10-20份，优选为12-19份，优选为15-17份；

鸡内金8-20份，优选为10-18份，优选为12-16份，优选为13-15份；

大腹皮8-20份，优选为10-18份，优选为12-16份，优选为13-15份；

砂仁2-8份，优选为3-7份，优选为4-5份；

肉桂2-8份，优选为4-7份，优选为5-6份；

甘遂1-5份，优选为2-4份。

在本发明第一个方面所述的药物中，所述活性组分可以采用中药领域常规方法进行制备，如水提取、超临界二氧化碳提取中的任意一种或几种。

在本发明第一个方面所述的药物中，所述药物优选为外用制剂，所述外用直接优选为膏剂、喷雾剂、粉剂、贴剂、溶液中的任意一种或几种，更优选为膏剂、贴剂中的任意一种或几种，更优选为贴剂，如水凝胶贴剂。

在本发明所述水凝胶贴剂中，包括水凝胶层，还可以包括背衬层、防粘层中的任意一种或几种。

所述水凝胶层中，按照重量比例，优选地包括

活性组分5-15份，优选为6-12份，优选为8-10份；

水溶性聚合物交联骨架3-8份，优选为4-7份，优选为5-6份；

交联调节剂0.1-1份，优选为0.2-0.4份，优选为0.3-0.35份；

交联剂0.1-0.5份，优选为0.2-0.4份，优选为0.25-0.3份；

增粘剂1-5份，优选为2-3份；

水30-50份，优选为35-45份，优选为38-40份。

其中，所述水溶性聚合物交联骨架可以是至少包括选自丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯酸盐中的任意一种或几种单体的均聚物或共聚物；如：如NP600、NP700、NP800中的任意一种或几种。

其中，所述交联剂可以是至少包括选自Ca²⁺、Al³⁺、Zn²⁺、Mg²⁺盐(包括其氢氧化物)中的任意一种或几种；并优选为铝盐，如甘氨酸铝(甘羟铝)，淀粉铝、明矾、氯化铝、氢氧化铝、氯化钙、氢氧化钙、硫酸钙中的任意一种或几种。

其中，所述交联调节剂可以是至少包括选自有机酸中的任意一种或几种；优选为酒石酸、苹果酸、羟基丁二酸、柠檬酸、EDTA、乳酸中的任意一种或几种，并优选为EDTA和酒石酸。

其中，所述增粘剂可以是至少包括选自卡波谱、甲基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、交联羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、AN-169中的任意一种或几种，并优选为聚乙烯吡咯烷酮，如PVP K-90、PVP K-60、PVP K-30。

所述水凝胶层中，优选地，还可以包括药物缓释载体、保湿剂、渗透剂、防腐剂、表面活性剂中的任意一种或几种。其中，所述水凝胶层中，按照重量比例，优选地包括

药物缓释载体2-6份；

保湿剂5-20份；

渗透剂1-5份；

防腐剂0.01-0.5份；

表面活性剂0.1-0.5份。

其中，所述药物缓释载体优选为选自交联聚维酮，如PVPP-XL-I0。

其中，所述保湿剂优选为选自甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、丙三醇中的任意一种或几种，并优选为甘油、山梨醇中的任意一种或几种。

其中，所述渗透剂优选为选自二甲基亚砜、氮酮、薄荷油、冰片、桉叶油、萜类化合物、精油中的任意一种或几种，并优选为氮酮。

其中，所述防腐剂优选为选自苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、对羟基苯甲酸酯、亚硫酸盐、亚硝酸盐等，所述盐优选为钠盐。

其中，所述表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂，如吐温、司盘等，

本发明上述的任意一种药物中，还可以包括润湿溶解剂、收敛剂、清凉剂、抗氧化剂中的任意一种或几种。

本发明第二个方面是提供一种生产上述药物的方法，包括：

将本发明第一个方面所述中药原料用水提取；

收集提取物，所述提取物用醇沉淀，收集上清液，浓缩至密度为1.1-1.15g/cm³(60℃)。

所述浓缩后的提取物可制成外用制剂，如膏剂、喷雾剂、粉剂、贴剂、溶液，制备方法可以采用制药领域已知的方法。

本发明一种优选实施例中，所述外用制剂为水凝胶制剂，制备方法包括：

提供包含交联调节剂的A相，

提供包含交联剂、水溶性聚合物交联骨架的B相，

将A相和浓缩后的提取物加入到B相，制成膏体，

将膏体涂布制成贴剂。

其中，优选地，A相还可以包括：保湿剂、防腐剂。

其中，优选地，B相还可以包括：药物缓释载体、渗透剂、表面活性剂。

在本发明第二个方面的一种优选实施例中，步骤包括：

将本发明第一个方面所述中药原料，用至少4倍(如5倍、6倍)重量的水提取至少2次，合并提取液并浓缩为相对密度约为1.15-1.22g/cm³(60℃)的流浸膏；

将流浸膏用醇(优选为C1-C5的醇，如乙醇)沉淀，收集上清液浓缩至相对密度约为1.1-1.15g/cm³(60℃)；

将酒石酸、PVP K-90、山梨醇、防腐剂加入到水中，作为A相；将甘羟铝、EDTA、NP-700、PVPP-XL-I0、以及氮酮和吐温混合物加入甘油中，搅拌均匀，作为B相；再将A相和流浸膏缓慢加入B相之中，搅拌均匀制成膏体；最后将制备好的膏体涂布，制成水凝胶剂。

肝硬化腹水病机构成因素虽错综复杂，但其形成均与肾脏有关。肾气不足、肾阳亏虚是肝硬化腹水在没有形成难治性腹水前主要的中医病机，故腹水之治，重在益气温阳；去水治标，力求活血利水。本发明药物活性成分由黄芪、西砂仁、肉桂等药物制成，主要功效为益气温阳、气化三焦、活血利水。

实验证实，本发明在缓解症状、改善患者生存质量方面较对照组优势明显；在改善脾肾阳虚型肝硬化腹水患者腹围、体重及24h尿量，消退腹水方面疗效更突出，说明其逐水利尿之功效确切。本发明药物安全性好，患者易接受，是外敷治疗脾肾阳虚型肝硬化腹水的有效制剂。

具体实施方式

实施例1：

生黄芪20g，莱菔子15g，鸡内金15g，大腹皮15g，砂仁5g，肉桂5g，甘遂3g。

6倍水量，提取2次，第一次2h，第二次1.5h，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度约为1.18-1.20(60℃)的流浸膏，将流浸膏用乙醇沉淀，使含醇量为60％，并充分搅拌，放置过夜，收集上清液减压浓缩至相对密度约为1.12-1.13(60℃)。

基质处方：NP-700(5.5％)，PVPP-XL-I0(4.5％)，EDTA(0.05％)，甘羟铝(0.25％)，酒石酸(0.3％)，PVP K-90(2％)，山梨醇(8％)，氮酮(2％)，山梨酸钾防腐剂(0.1％)，蒸馏水(39％)，浓缩流浸膏(8％-10％)，吐温(0.2％)。

将酒石酸、PVP K-90、山梨醇、防腐剂加入到已称量好的蒸馏水中，搅拌均匀溶解，作为A相；将甘羟铝、EDTA、NP-700、PVPP-XL-I0及氮酮(先和吐温混匀)加入甘油中，搅拌均匀，作为B相；再将A相和流浸膏缓慢加入B相之中，搅拌均匀制成膏体；最后将制备好的膏体置于涂布机中均匀涂布。

实施例2：

生黄芪22g，莱菔子14g，鸡内金16g，大腹皮16g，砂仁4g，肉桂4g，甘遂2g。

6倍水量，提取2次，第一次2h，第二次1.5h，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度约为1.18-1.20(60℃)的流浸膏，将流浸膏用乙醇沉淀，使含醇量为60％，并充分搅拌，放置过夜，收集上清液减压浓缩至相对密度约为1.12-1.13(60℃)。

基质处方：NP-600(5.1％)，PVPP-XL-I0(4.5％)，EDTA(0.05％)，甘羟铝(0.33％)，柠檬酸(0.4％)，PVP K-60(2％)，山梨醇(8％)，氮酮(2％)，山梨酸钾防腐剂(0.1％)，蒸馏水(39％)，浓缩流浸膏(8％-10％)，吐温(0.2％)。

将酒石酸、PVP K-90、山梨醇、防腐剂加入到已称量好的蒸馏水中，搅拌均匀溶解，作为A相；将甘羟铝、EDTA、NP-700、PVPP-XL-I0及氮酮(先和吐温混匀)加入甘油中，搅拌均匀，作为B相；再将A相和流浸膏缓慢加入B相之中，搅拌均匀制成膏体；最后将制备好的膏体置于涂布机中均匀涂布。

实施例3：

生黄芪18g，莱菔子14g，鸡内金15g，大腹皮15g，砂仁6g，肉桂5g，甘遂3g。

6倍水量，提取2次，第一次2h，第二次1.5h，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度约为1.18-1.20(60℃)的流浸膏，将流浸膏用乙醇沉淀，使含醇量为60％，并充分搅拌，放置过夜，收集上清液减压浓缩至相对密度约为1.12-1.13(60℃)。

基质处方：NP-700(5.5％)，PVPP-XL-I0(4.5％)，EDTA(0.05％)，甘羟铝(0.35％)，苹果酸(0.4％)，PVP K-90(1.8％)，山梨醇(8.2％)，氮酮(2％)，山梨酸钾防腐剂(0.1％)，蒸馏水(40％)，浓缩流浸膏(8％-10％)，吐温(0.2％)。

将酒石酸、PVP K-90、山梨醇、防腐剂加入到已称量好的蒸馏水中，搅拌均匀溶解，作为A相；将甘羟铝、EDTA、NP-700、PVPP-XL-I0及氮酮(先和吐温混匀)加入甘油中，搅拌均匀，作为B相；再将A相和流浸膏缓慢加入B相之中，搅拌均匀制成膏体；最后将制备好的膏体置于涂布机中均匀涂布。

效果验证

1、一般资料

本次临床研究共调查2011年1月至2013年10月上海市中医医院肝科、曙光医院肝病科及龙华医院肝病科的脾肾阳虚型肝硬化腹水住院患者共120例，脱落13例。其中治疗组53，男性33例，女性20例；年龄31～65岁，平均(56.06±7.39)岁，平均病程(18.6±14.35)月。对照组，男性37例，女性17例；年龄24～65岁，平均(53.8±10.4)岁，平均病程(19.2±15.24)月。结果：两组患者在年龄、性别、病程方面在入组基线时无显著性差异(P>0.05)，因此两组病例的临床资料具有可比性。

表1 年龄分布比较

注：治疗组与对照组患者年龄分布比较，经卡方检验，P>0.05，差异无统计学意义，说明年龄具有可比性。

表2 两组性别分布比较

注：治疗组与对照组患者性别分布比较，P>0.05，差异无统计学意义。

表3 两组病程比较

注：治疗组与对照组患者病程比较，P>0.05，差异无统计学意义。

2、病例的选择

2.1、西医诊断标准

参考中国中西医结合学会消化疾病专业委员会发布的《肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》(中国中西医结合杂志，2011)制定。

2.2、中医诊断标准

参照中国中西医结合学会消化疾病专业委员会发布的《肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》(中国中西医结合杂志，2011)制定。

脾肾阳虚证：

主症：腹胀便溏，腰膝酸软；面色不华或晦暗；怠倦乏力，畏寒肢冷；舌体胖，质紫，苔淡白。

次症：食欲不振；浮肿；小便不利；脉沉细无力。

具备上述主症两项加次症两项，或主症第一项加次症三项，即可诊断。

2.3、病例纳入标准

(1)自愿作为受试对象者；

(1)年龄：在18岁-65岁之间；

(3)符合肝硬化腹水诊断标准者。

2.4、排除标准

有下列之一者，不作选择：

(1)肝硬化合并有感染、恶性肿瘤引起的腹水；

(2)2周内曾患上消化道出血或肝性脑病者；

(3)有心脏疾病、肾脏疾病和血液系统疾病等其它严重原发性疾病以及精神病患者；

(4)电解质严重紊乱(血钠低于120mmol/L、血钾低于3.0mmol/L)；

(5)总胆红素≥50umol/L。

(6)难治性腹水。

3、疗效评定标准

3.1、综合疗效判定标准：

参照中华中医药学会脾胃病分会《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见(2011年，海南)》(中国中西医结合杂志，2011)制定。

(1)临床缓解：腹水及四肢水肿完全消退，彩超检查腹水阴性；主要症状消失，每日尿量大于1200毫升，体重、腹围下降至腹水出现前水平，并能稳定三个月及以上；

(2)显效：腹水及四肢水肿大部分消退，彩超超检查腹水减少大于50％；症状明显改善，每日尿量大于1000毫升，体重下降大于2公斤，或腹围减小大于5厘米；

(3)有效：腹水及四肢水肿有所消退，彩超检查腹水减少小于50％；症状略有改善，24h尿量不足1000毫升，体重有所下降但小于2公斤，或腹围减小大于3厘米但小于5厘米；

(4)无效：腹水、体重、腹围、症状无改善或加重者。

表4 症状或体征计分标准表

3.2、腹水消退疗效判断指标：

(1)腹水消退Ⅰ级：腹水完全消退，彩超检查腹水阴性，稳定3个月以上；

(2)腹水消退Ⅱ级：腹水大部分消退，体格检查移动性浊音轻度，彩超检查腹水少量；

(3)腹水消退Ⅲ级：腹水有所消退。

3.3、症状及体征疗效判定标准

参照《中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则》制定的疗效判定标准制定。

①显效：症状及体征总积分降低N≥70％；

②有效：症状及体征总积分降低30％＜N＜70％者；

③无效：疗程结束后N＜30％。

表5 Child-Pugh肝功能分级

注：将所记分数相加，根据总分分为A、B、C级。A级为≤6分；B级为7～9分；C级≥10分。

4、研究设计

4.1、研究方法

4.1.1、总体设计：多中心、随机、双盲的研究方法。

4.1.2、样本量：临床研究按1：1比例随机分为治疗和对照两组。根据统计学要求进行优效性检验，采用双侧检验，α＝0.05，β＝0.2(功效＝80％)。排除脱落因素，增加百分之二十病例，估算出每组病例数至少为60例，共120例。

4.1.3、随机：采用区组随机方法。

4.1.4、病例数分配：运用SPSS19.0统计软件，生成中心编码随机数字表，得到各中心的随机编码，即列出流水号为001～120所对应的治疗分配。

4.1.5、双盲(安慰剂对照)：试验药物均用由国家中药制药工程技术研究中心生产的消胀贴，治疗药和安慰剂在大小、贴剂形状、重量、颜色、气味均基本一致。依患者就诊的先后顺序进行分配随机流水号，并依随机流水号发放对应号码的试验药物，随机分为治疗组(消胀贴+常规西药组)和对照组(安慰帖+常规西药组)，所有病例均在治疗前与治疗后2周时进行评价和填写观察表，以提供对肝硬化难治性腹水治疗效果进行评估的数据和资料。研究结束后进行最终的统计分析。

4.2、揭盲

设盲的详细经过需用文字记录后，请参与设盲的所有人员签字进行认可。对实验药物进行分装处理后，当场将盲底给予密封、加盖有效公章。将应急信件与药物一起发往到各个试验中心，交至各研究中心的具体负责人进行保存到试验结束，其他人员都不能对盲底、应急信件进行保存和拆阅。在研究统计分析结束后，才能对盲底信件拆阅，进行揭盲。

5、治疗方法

5.1、基础药物

每组均根据患者腹水情况选择速尿、安体舒通口服利尿剂口服治疗，血清白蛋白低于28g者给予补充人血白蛋白。

5.2、外贴剂

本发明外贴剂及模拟安慰剂均由国家中药制药工程技术研究中心生产的(批号：20130121)。二者在外形、气味等方面均无明显差异。

5.3、治疗方法与疗程

肝硬化腹水入选病例随机分为A组与B组，两组患者在基础药物治疗的基础上均加国家中药制药工程技术研究中心生产的外用消胀贴敷脐3小时；两组均2周为1个疗程，共治疗1个疗程。注意平衡电解质，间断给予白蛋白和新鲜血浆支持利尿。治疗期间如有其他并发症，对症处理，如抗感染等。

6、观察方法与指标

6.1、观察方法

(1)治疗阶段的第0、2周时测体重、腹围、24h尿量；

(2)治疗阶段的第0、2周时的中医症状及体征；

(3)治疗阶段的第0、2周时的肝功能(ALT、AST、γ-GT、TB、ALB、A/G)；

(4)治疗阶段的第0、2周时的彩超检查测定腹水量。

6.2、检测指标

6.2.1、生化指标：采用日本东芝TDA-40型全自动生化分析仪测定。

6.2.2、腹水量：采用Philip公司生产的envisor彩色超声仪，探测腹水液性暗区量。

7、统计分析方法

采用SPSS19.0统计分析软件进行计算。根据资料特点采用t检验，卡方检验，秩和检验等进行统计学分析，计算P值。

结果

1、综合疗效

本发明(消胀贴)治疗组总有效率为81.1％，安慰剂对照组总有效率64.8％，两组的有效率相比，差异具有统计学意义(见表6)。

表6 两组综合疗效比较例(％)

注:经wilcoxon秩和检验，Z＝-2.275，P＝0.023。

2、腹水消退疗效

消胀贴治疗组总有效率为88.7％，安慰剂对照组总有效率73.6％，两组有效率相比，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表7.

表7 两组腹水消退疗效比较例(％)

注:经wilcoxon秩和检验，Z＝--2.441，P＝0.015。

3、症状及体征改变

3.1、治疗前后总积分比较

消胀贴治疗组治疗前后症状总积分比较P<0.05，有显著性差异；治疗后消胀贴治疗组与安慰剂对照组比较P<0.05，治疗后两组疗效有显著性差异(见表8)。

表8 两组患者治疗前后总积分比较

表9 两组治疗前后症状变化

注：*示组间P<0.01。

3.2、症状改变

治疗前后两组患者中医临床症状比较，组间比较在腹胀、尿少方面有显著性差异(P<0.05)。说明消胀贴有明显的缓解疾病症状的作用；但是在浮肿、畏寒肢冷、腰膝酸软、纳差、失眠、便溏、乏力的改善上无显著性差异(见表9)。

3.3、体征改变

治疗前后两组患者体征比较，消胀贴治疗组优于安慰剂对照组。说明消胀贴在腹围、24h尿量、体重方面有明显的改善作用(见表10)。

表10 两组治疗前后体征变化

注：与治疗前比较，*P<0.05。

3.4肝功能比较

治疗后，消胀贴治疗组ALB、A/G上升均明显优于安慰剂对照组，具有显著性差异(P<0.05)，而对ALT、AST、TB、GGT差异无统计学意义；而对照组治疗后ALB、A/G无明显改善(P>0.05)(见表11、12)。

表11 治疗前后肝功能改善情况

注：与对照组比较*P＜0.05；与治疗前比较#P＜0.05。

表12 治疗前后肝功能改善情况

注：与对照组比较*P＜0.05；与治疗前比较#P＜0.05。

3.5、不良反应

治疗过程中，有2例患者在敷贴的部位局部出现皮肤过敏症状，见皮肤瘙痒潮红，没有发生溃烂和腹痛等其它严重不适现象。对照组治疗后有1例患者出现肝昏迷，给予谷氨酸钾、谷氨酸钠静滴后症状消失。1例出现腹膜感染，经抗感染治疗后好转。

申请人认为：早期及中期肝硬化腹水的主要病机为肾气不足、肾阳亏虚。而当发展为晚期难治性腹水，其病机主要多为肾阴亏虚。故早中期的腹水之治，重在益气温阳；去水治标，力求益气活血利水。该方主要由黄芪、砂仁、肉桂等药物组成。黄芪补气益脾，利尿消肿。莱菔子消积除胀，降气化痰。砂仁行气化湿。鸡内金消食健胃，固精止遗。肉桂补火助阳，引火归元。全方益气温阳，去水治标，活血利水。

上述实验证实，本发明在缓解症状、改善患者生存质量方面较对照组优势明显；在改善脾肾阳虚型肝硬化腹水患者腹围、体重及24h尿量，消退腹水方面疗效更突出，说明其逐水利尿之功效确切。

综上所述，采用本发明药物，治疗简单方便，可操作性强，安全性好，患者易接受，是外敷治疗脾肾阳虚型肝硬化腹水的有效制剂。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (7)

1.一种治疗肝硬化腹水的药物，其特征在于，按照重量配比，包括如下中药原料制成的活性组分：

生黄芪15-30份；

莱菔子10-20份；

鸡内金8-20份；

大腹皮8-20份；

砂仁2-8份；

肉桂2-8份；

甘遂1-5份；

其中，所述药物为水凝胶贴剂，所述水凝胶贴剂包括水凝胶层，按照重量比例，包括：

活性组分5-15份；

水溶性聚合物交联骨架3-8份；

交联调节剂0.1-1份；

交联剂0.1-0.5份；

增粘剂1-5份；

水30-50份。

2.根据权利要求1所述的治疗肝硬化腹水的药物，其特征在于，所述水凝胶贴剂水凝胶层，还包括：药物缓释载体、保湿剂、渗透剂、防腐剂、表面活性剂中的任意一种或几种。

3.根据权利要求2所述的治疗肝硬化腹水的药物，其特征在于，按照重量比例，所述药物缓释载体、保湿剂、渗透剂、防腐剂、表面活性剂为：

药物缓释载体2-6份；

保湿剂5-20份；

渗透剂1-5份；

防腐剂0.01-0.5份；

表面活性剂0.1-0.5份。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的治疗肝硬化腹水的药物，其特征在于，所述水溶性聚合物交联骨架至少包括选自丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯酸盐中的任意一种或几种单体的均聚物或共聚物；

所述交联剂至少包括选自Ca²⁺、Al³⁺、Zn²⁺、Mg²⁺盐中的任意一种或几种；

所述交联调节剂至少包括选自有机酸中的任意一种或几种；

所述增粘剂至少包括选自卡波谱、甲基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、交联羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、AN-169中的任意一种或几种。

5.一种生产权利要求1-4任一项所述治疗肝硬化腹水的药物的方法，其特征在于，包括：将权利要求1所述中药原料用水提取；

收集提取物，所述提取物用醇沉淀，收集上清液，浓缩至60℃时的密度为1.1-1.15g/cm³。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤还包括：

提供包含交联调节剂的A相，

提供包含交联剂、水溶性聚合物交联骨架的B相，

将A相和浓缩后的提取物加入到B相，制成膏体，

将膏体涂布制成贴剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，A相还包括：保湿剂、防腐剂；B相还包括：药物缓释载体、渗透剂、表面活性剂。