CN105813632A - 纳米乳液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种通过把由神经酰胺或者其衍生物、胆固醇、非离子表面活性剂、磷脂质、多元醇组成的油相部(A)；由香料成分、非离子表面活性剂、酒精组成的香料部(B)以及由其他水溶性功能成分组成组成的水相部(C)进行混合而成的纳米乳液的制备方法。利用根据本发明的制备方法来制备纳米乳液时，因其在使用非离子表面活性剂时不需要进行高压均质工艺，因此，不仅可以减少工艺时间及费用，而且对于温度变化而言，比起其他增溶制剂更加稳定，因此完成了本发明。

Description

纳米乳液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种纳米乳液的制备方法，更具体地，涉及通过把由神经酰胺或者其衍生物、胆固醇、非离子表面活性剂、磷脂质、多元醇组成的油相部(A)；由香料成分、非离子表面活性剂、酒精组成的香料部(B)以及由其他水溶性功能成分组成的水相部(C)进行混合而成的纳米乳液制备方法。

背景技术

用来对抗外部有害物质渗透到肌肤上的皮肤屏障主要存在于肌肤表皮中的角质层内。这些角质层不仅用来保护人体，以使人体免遭外部的物理性及化学物质引起的损伤，而且还能够防止体内水分蒸发，避免肌肤变得干燥。在角质层的结构当中，有关脂质成分的研究从以前开始就进展得很活跃，伊莱亚斯(Elias)等人得出，角质层内形成脂质成分的片层结构就是皮肤屏障功能至根源所在的研究报告(J.Invest.Dermatol.69:535-546,1977)。再者，虽然根据实验方法和肌肤组织所在位置等有所差异，但是被广为认知的是，细胞间脂质大致由50％的神经酰胺、20～25％的胆固醇、20～25％的游离脂肪酸、10％左右的胆固醇酯、1～2％的胆固醇硫酸酯以及少量磷脂质构成。

很多研究人士通过模仿皮肤屏障，开发了液晶乳液等多种制剂，为的就是将此皮-肤屏障功能适用于化妆品上。而这些制剂的主要目的在于对作为皮肤屏障功能的主成分的细胞间脂质进行稳定的配合，主要围绕神经酰胺、胆固醇、磷脂质进行了研究。其中，当得知神经酰胺和胆固醇作为皮肤屏障的主成分的细胞间脂质的主成分并具有强力保湿成分之后，有关对其进行稳定的研究实为不少。但是，当使用于一般的乳化制剂当中时，就会易于凝胶化，因此特性，在大部分化妆品制剂当中只能使用极少量或者利用微射流(microfludizer)等高压均质法，经单独的前处理工艺，制备出稳定化的原料后，再将其使用于化妆品当中。但是，此种高压均质法不仅需要特殊设备来进行，而且其工艺也比较复杂，制造成本也因其而增加，不能说是一个最佳方法。为了克服此种问题，很多研究人士早就开始研究通过对神经酰胺进行增溶化或者通过高压均质法将其制备成纳米脂质体等。

比如，韩国专利申请第10-2003-0062910号的“含有细胞间脂质成分的纳米脂质体的缓解肌肤刺激的化妆料组合物”和韩国专利申请第10-2009-0132670号的“自乳化纳米脂质体、含有多层液晶的囊泡及其制备方法及功能”当中，均为了对包含神经酰胺、胆固醇、磷脂质的细胞间脂质成分进行稳定化，而使用高压均质来制备了纳米脂质体。但是，此种方法需要使用叫做高压均质机的单独的设备，而因此也需要额外的费用和时间，因此，不能说是最佳方法。另外，韩国专利申请第10-2009-0018953号的含有细胞间脂质成分的胶束的增溶制剂可以不使用高压均质就能够制备出1～200nm尺寸的含有胶束的稳定的增溶制剂。但是，此增溶制剂只能限于1～200nm左右尺寸的制剂，另外，根据本发明者的研究得知，此种制剂在45℃及50℃下保管时和在-20℃下进行冷冻保管后在解冻的过程当中会出现细胞间脂质成分的析出等，均在稳定度方面存在问题。增溶制剂被认知为是具有两亲性，即，同时具有亲水性及疏水基团的物质(增溶剂)将香料或者油等难溶于水并且具有疏水性质的难溶性或不溶性物质溶于水，使其具有热力学上的稳定且均匀的球形结构的一个相，即，单相(onephase)。此种增溶制剂因其在热力学上的稳定，因此，如果温度或者组合等条件适当的话，就能够不管混合方法或者顺序，维持非常较好的稳定。但是，一般而言，如神经酰胺或者胆固醇等的亲油性非常大的增溶质只能够在增溶剂的内部，即，中心(core)空间实现增溶化，因此缺乏其增溶空间。因此，具有较大亲油性的增溶质比起香料或者油等的增溶过程，需要更多的增溶剂，而如此一来，会出现发粘性等使用感不适问题，以及有可能出现刺激人体等的问题，因此不是最佳方法。

本发明人为了克服上述传统技术中存在的问题，通过专心致志的研究得出，为了提高含有大量细胞间脂质成分的纳米乳液的稳定度，就需要将界面之间的物质移动最小化，并且通过此发现，找出了制备含有大量细胞间脂质成分的纳米乳液的新型制备方法，并且利用根据本发明的制备方法来制备纳米乳液时，因其使用非离子表面活性剂时不需要进行高压均质工艺，因此，不仅可以减少工艺时间及费用，而且对于温度变化而言，比起其他增溶制剂更加稳定，因此完成了本发明。

发明内容

技术问题

因此，本发明的主要目的在于，提供一种使用非离子表面活性剂时制备纳米乳液时，不需要进行高压均质工艺，因此，不仅可以减少工艺时间及费用，而且比起其他增溶制剂对于温度变化更加稳定的纳米乳液制备方法。

本发明的另一个目的还在于，提供一种包含通过上述制备方法而制备的纳米乳液的化妆料组合物。

技术方案

根据本发明的一种实施方式，本发明提供包括以下步骤的纳米乳液的制备方法。

a)油相部(A)制备步骤，将神经酰胺或者其衍生物、胆固醇、非离子表面活性剂、磷脂质、多元醇进行混合并加温溶解；

b)香料部(B)制备步骤，将香料成分及非离子表面活性剂溶解于酒精；

c)水相部(C)制备步骤，将多元醇及水溶性功能成分分散及溶解于水中；

d)反应物制备步骤，先将所述油相部(A)添加至所述水相部(C)，再把所述香料部(B)添加至水相部(C)之后，进行搅拌；

e)过滤步骤，将所述d)步骤的反应物利用过滤纸或者滤布进行过滤。

本发明中所提及的所述“乳液”一词是指不溶于一个液相的一个以上的液相分散着的液-液分散体系，一般而言，其具有从数μm至数十μm的颗粒尺寸。具有此种颗粒尺寸的乳液，因其热力学上的不稳定终究会历经絮凝(flocculation)、沉降(sedimentation)、乳化(creaming)、奥氏熟化(ostwaldripening)及聚结(coalescence)等多种渠道而分离。另外，虽然根据研究人士或者文献存在一些差异，但是分散相颗粒的平均直径为20～500nm的乳液一般被叫做“纳米乳液”(Flockhart,I.R.etal.,J.Pharm.pharmacol.,50(Supplement)1998,141)。纳米乳液因其颗粒尺寸较小而少受重力影响，能够在颗粒之间进行布朗运动，因此，与一般乳液相比，对于沉降、乳化等比较稳定。当然，因为是乳液，所以不能说其热力学上稳定，但是因其受上述布朗运动的影响，所以与一般乳液相比，可以说提高了动力(kiinetic)稳定性。另外，纳米乳液不同于微米乳液或者一般乳液，其能够在颗粒不产生尺寸变化的情况下与水相稀释(ColloidSurfaceA2004；251:53-8))。

能够制作此种纳米乳液的最具代表性的表面活性剂为细胞间磷脂质的卵磷脂。当卵磷脂与充分的水性介质混合时出现自乳化，形成双层或者多层形态的片层并形成纳米尺寸的颗粒，这就是颗粒。在卵磷脂进行自乳化过程中利用高压均质的话，可以制成从数纳米至数十纳米尺寸的非常细微的纳米乳液。

但是，高压均质方式需要有特殊的设备，而且因工艺复杂，费用也会增加，因而不能说是最佳方法。另外，在不使用高压均质的前提下，制作含有1～200nm尺寸胶束的稳定的增溶制剂时，其增溶制剂仅限于1～200nm左右尺寸的制剂，而且对温度变化不稳定。另外，增溶质只能够在增溶剂的内部，即，中心(core)空间进行增溶化，因此亲油性非常大的增溶质需要非常多的增溶剂，而使用过多的增溶剂会导致发粘性等使用感不佳问题和有可能对人体产生刺激等问题，因而不是最佳方法。

因此，本发明的利用细胞间脂质成分神经酰胺和胆固醇制备纳米乳液而言，能够在不使用高压均质的前提下，使用非离子表面活性剂也能够制作含有大量细胞间脂质成分的稳定的纳米乳液，而且发现能够进一步提高增溶制剂的稳定性，进而完成了本发明。

为了提高含有大量细胞间脂质成分的纳米乳液的稳定性，要将界面之间的物质移动最小化。所谓物质移动最小化是指，一般在制备纳米乳液时，把乙二醇(glycol)类作为防腐剂加以添加，此时，此防腐剂(乙二醇)将攻击纳米乳液，而纳米乳液一旦受到攻击的话，脂质体内的细胞间脂质会移动到脂质体的外部，如此一来，其稳定性会下降，也就是指脂质体所存在的物质不能向外部泄出去。因此，物质移动最小化才能提高纳米乳液的稳定度。

本发明的制备方法中，所述香料部(B)也通过将非离子表面活性剂与香料一起溶解于酒精的方法单独制备香料部后予以使用，如果对香料部不予以另行使用，而把香料成分与油相部混合后使用的话，那么此香料成分将会存在于纳米脂质体内。此时，受与其一起被添加的防腐剂(乙二醇)的影响，纳米脂质体会遭受攻击并会产生脂质体内香料成分向外排出的现象。香料成分向外排出的话，随着时间的流逝，制剂会变得浑浊且稳定度下降。相反，如果把香料部和非离子表面活性剂一起单独使用的话，那么，香料部借助于非离子表面活性剂而增溶化，进而，能够以稳定的形态存在于水相中，因此，在乙二醇类防腐剂的攻击下，也能够维持其稳定化。

本发明的制备方法中，所述水相部除了多元醇及水以外，还可以包括水溶性功能成分。就所述水溶性功能成分而言，只要能够溶解于水并能够构成水相部，就都可以使用，比如，改善皱纹的功能性原料、美白功能性原料及天然萃取物等。

作为所述改善皱纹的功能性原料有腺苷，作为所述美白功能性原料有熊果苷、烟酰胺等。另外，作为所述天然萃取物有从芦荟、绿茶、柑橘、银杏叶等萃取的动植物天然萃取物或者矿物天然萃取物，并且，所述水溶性功能成分并不仅限于所述种类。

本发明的制备方法中，如所述d)步骤，把油相部(内相，dispersionphase)放入水相部(外相，continuousphase)后进行混合，会形成具有100～200nm尺寸颗粒的纳米乳液。另外，如在上述香料部(B)中的说明一样，以往的纳米乳液是先把香料放入油相部后，再将其添加到水相部的方法制备而成。但是，如此一来，作为内相且存在于颗粒内部的香料，在高温保管条件下将移动至作为外相的水相部，这样的话，纳米乳液会产生部分浑浊现象(Haze现象)，进而降低其稳定度。但是，根据本发明，如果把将香料混合于酒精及非离子表面活性剂的香料部，在常温下再次投入到水相部时，香料将被增溶化而并不会存在于内部，并且以稳定的形态存在于水相中，因此，在高温下保管时也不会产生Haze现象而呈稳定形态。即，并不把香料投入到油相部，而是把香料进行增溶化后再添加到水相部的话，能够提高纳米乳液在高温保管条件下的稳定化度，因此，通过所述d)步骤的制备方法制备了稳定的纳米乳液。

本发明特征在于，所述非离子表面活性剂可将氢化蓖麻油(hydrogenatedcastoroil)、辛基十二醇聚醚(octyldodeceth)或者胆甾醇聚醚(Choleth)与磷脂质混合使用，优选使用氢化蓖麻油(hydrogenatedcastoroil)-5、7、10、20、30、40、50、60、80、100、辛基十二醇聚醚(octyldodeceth)-5,10、16、20、25或者胆甾醇聚醚(Choleth)-5、10、15、20、24、30与磷脂质混合使用。

所述非离子表面活性剂当中所记载的数字表示PEG(polyethyleneGlycol)的数量。此PEG数量越增加，就说明其亲水性也随之增加，因此表示亲水亲油平衡值(HLB，hydrophiliclipophilicbalance)增加。

根据本发明的实验例得知，单独使用磷脂质或者单独使用除磷脂质以外的一个种类的非离子表面活性剂时(实施例1至4)，在高温及冷冻条件下其稳定度会下降，相反，如果把磷脂质和非离子表面活性剂加以混用而使用时(实施例5及6)，相比使用一个种类的非离子表面活性剂而言，其稳定性会提高，尤其，把磷脂质和胆甾醇聚醚-20一起混用使用时(实施例7)，在所有温度下都显示稳定。从此结果可以得知，把磷脂质或者非离子表面活性剂予以单独使用也能够进行增溶化，但是如此一来其稳定性会降低，因此如果把磷脂质和非离子表面活性剂一起混用使用时，不仅能够实现增溶化，而且还能提高其稳定性(实验例1)。

本发明中的所述多元醇可以从丙二醇、二丙二醇醚、1,3-丁二醇、戊二醇及1,2-己二醇构成的群当中选择单独或者混合使用，且其使用量以乳液总量为准，为0.1至10重量％范围。

本发明特征在于，所述(a)步骤所使用的非离子表面活性剂和(b)步骤所使用的非离子表面活性剂为相同。

具体而言，(a)步骤所使用的非离子表面活性剂为氢化蓖麻油(hydrogenatedcastoroil)-5、7、10、20、30、40、50、60、80、100、辛基十二醇聚醚(octyldodeceth)-5,10、16、20、25或者胆甾醇聚醚(Choleth)-5、10、15、20、24、30当中的一个，(b)步骤使用与(a)步骤所使用的相同的非离子表面活性剂。

本发明特征在于，所述香料成分为作为香料使用的油、香料或者这些物质的混合物。

根据本发明的所述香料成分作为能够被捕集至形成于乳液内的胶束结构内的有用成分，是指化妆学上的香料或者与其相应的香料替代物质，而并不单纯指具有香气的成分。可以优选使用作为香料使用的油、香料或者这些物质的混合物，比如，可以从酯类合成油、如二甲基硅油及环甲硅油一样的硅油、如荷荷芭油及角鲨烷一样的动植物性油及合成香料和天然香料当中选择使用，除此以外，还可以选择使用在本领域被认为是化妆学上有用的难溶性物质的原料。

根据本发明的另一种状态，本发明提供一种包含通过上述方法制备而得的纳米乳液在内的化妆料组合物。

根据本发明的实验例，对通过本发明实施例7所制备而得的各个制剂进行皮肤稳定性测试后，结果得出其皮肤刺激不满1，确认为是低刺激。从此结果可以得知，通过根据本发明的制备方法制备而得的纳米乳液在内的化妆料组合物对肌肤而言是安全的(实验例2)。

本发明的所述化妆料组合物包括通过根据本发明方法制备而得的纳米乳液在内，能够制备成通常所制备的任何制剂，比如以溶液、悬浊液、乳浊液、浆料、凝胶、面霜、乳液、散粉、肥皂、油、粉底散粉、粉底乳、粉底霜、喷剂等形态制剂化，但是并不仅限于此。更具体地，能够制备成护肤水、乳液、柔肤水、营养化妆水、营养面霜、按摩霜、精华液、眼霜、卸妆霜、洗面奶、卸妆水、面膜、喷雾或者散粉的制剂。

当所述组合物的制剂为浆料、面霜或者凝胶时，作为载体成分可使用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅胶、膨润土、硅石、滑石或者氧化锌等。

当所述组合物的制剂为散粉或者喷雾时，作为载体成分可使用乳糖、滑石、硅石、氢氧化铝、硅酸钙或者聚酰胺粉，尤其制剂为喷雾制剂时，还可以包括氯氟代烃、丙烷-丁烷或者二甲醚等的推进物。

当所述组合物的制剂为溶液或者乳浊液时，作为载体成分使用溶媒、增溶剂或者乳浊剂，比如有水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇由、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇或者山梨醇酐脂肪酸酯。

另外，当所述组合物的制剂为悬浊液时，作为载体成分可使用水、乙醇或者如丙二醇一样的液状稀释剂、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯及如聚氧乙烯山梨醇酯一样的悬浊剂、微晶纤维素、间位氢氧化铝、膨润土、琼脂或者黄芪胶等。

发明效果

如上所述，本发明在没有进行高压均质的前提下，而只利用磷脂质及非离子表面活性剂的简单工艺来制备纳米乳液，并利用此纳米乳液来稳定细胞间脂质成分。如此一来，相比以往的高压均质方法，不仅能够降低工艺时间和费用，而且，相比其他增溶制剂，能够提高细胞间脂质成分对高温及冷冻下的稳定度。

附图说明

图1是根据本发明制备而得的纳米乳液的比较例和实施例的外观形象观察结果(从左至右：比较例1、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7)。

图2是利用动态光散射仪(DLS)对根据本发明制备而得的稳定的纳米乳液进行颗粒尺寸分布的检测结果。

图3是利用低温透射电镜(cryo-TEM)设备对根据本发明制备而得的稳定的纳米乳液进行观察的观察结果。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进一步进行详细说明。这些实施例只是为了例示本发明，不能解释为本发明的范围仅限于这些实施例。

实施例1：比较例及实施例的制备

本发明的用于稳定细胞间脂质成分的纳米乳液是通过以下构成制备而得。具体来讲，先把A相加温溶解至70～80℃之后，再将其慢慢投入到室温下的C相内。此时，对C相进行均匀搅拌。之后，再把常温或者加温至40℃的B相再次慢慢投入到C相并进行搅拌后，经冷却及过滤过程制备出各个制剂。表1中的氢化蓖麻油(HCO，hydrogenatedcastoroil)-40、辛基十二醇聚醚(OD，octyldodeceth)-16、胆甾醇聚醚(Choleth)-20是非离子表面活性剂，氢化卵磷脂是磷脂质，DPG、1,3-BG是多元醇。

表1

比较例1中，A相和B相不含表面活性剂；实施例1至4中，A相和B相各含一种表面活性剂；实施例5至7含两种，分别为磷脂质及非离子表面活性剂。之所以使得A相和B相各自含有非离子表面活性剂，是为了验证单独使用表面活性剂是否能够抑制界面上的物质移动，以此制造稳定的纳米乳液。但是，可以从实验结果得知，在高温及冷冻下，其稳定度被破坏。之后，通过附加实验得知，使用磷脂质及非离子表面活性剂组合时，在高温及冷冻保管后解冻过程中，其稳定度会提高。尤其是使用choleth(胆甾醇聚醚)类的表面活性剂(尤其为Choleth-15,20)时，其稳定度更加优秀，从此可以判断，具备与cholesterol(胆固醇)类似结构的choleth(胆甾醇聚醚)类的表面活性剂对界面形成更加稳定的结构做出了贡献。实际确认得出，如果不使用choleth(胆甾醇聚醚)类或者使用其他HCO类或者OD类的表面活性剂时，其纳米乳液的稳定度则降低(参见实验例1)。

实验例1：纳米乳液的制剂稳定度检测

对含有细胞间脂质成分的稳定制剂的实施例和其比较例，在50℃、常温及冷温保管条件下，进行了以下稳定度实验。为了确认制剂的稳定性，把实施例和比较例装入透明容器上，并保管于50℃、常温及冷温恒温槽内后，每隔一段时间，利用肉眼对其进行了稳定度评价。另外，在制剂稳定度测试中，冷冻保管恒温槽内的稳定度与上述评价方法不同，是在冷冻恒温槽内保管3日，使其完全冻结后，在常温下观察了其悬浊或者析出现象。

表2

O：良好Δ：与开始没有差异X：悬浊或者析出

其结果，如表2所示，没有表面活性剂的比较例在所有条件下都出现悬浊或者析出现象等，稳定度上存在很大问题。还有，如实施例1至4，只使用一种表面活性剂时，在高温及冷冻条件下，其稳定度下降。使用两种表面活性剂的实施例5和实施例6当中，在高温条件下其稳定度虽然有一部分被改善，但是在冷冻后再进行解冻的过程当中，仅2此就观察到析出现象等，其制剂稳定度出现下降。相比与此，实施例7在所有恒温条件下，都显出稳定的制剂。

实验例2：纳米乳液的皮肤安全性测试

挑选没有患有皮肤疾病的20名成年男女作为实验对象，把通过上述比较例和实施例7制备而得的各个制剂的刺激程度，按以下方式进行了评价。首先把20μl的试料涂覆到实验者的胳膊前臂上并把测试部位密封后贴敷24小时，把摘除贴敷后经30分钟和经24小时后的皮肤反应，依据CTFA方针提示的术语(terminology)进行检查。判断标准如下，把依据判断标准而获得的试验者们的分数平均后，未满1为低刺激、未满3为轻刺激、未满5为中刺激、5以上为强刺激。

表3

如上所述，从比较例和实施例7中能够得知，含有细胞间脂质成分的纳米乳液的皮肤刺激全部为未满1，属于可以使用于产品当中的低刺激程度。

实验例3：纳米乳液的颗粒尺寸测定及星状观测

利用动态光散射仪(DynamicLightScattering,DLS)和扫描电子显微镜(Cryo-TransmissionElectronMicroscopy,Cryo-TEM)进行了对含有细胞间脂质成分的稳定制剂的颗粒尺寸分布和星状观测。如图2所示，得知实施例7的颗粒分布以intensity为标准，约为109nm。另外，如图3所示，得知实施例7均匀地形成有尺寸约为100nm的圆形纳米颗粒。

Claims (7)

1.一种纳米乳液的制备方法，其特征在于，

所述制备方法包括以下步骤：

a)油相部(A)制备步骤，将神经酰胺或者其衍生物、胆固醇、非离子表面活性剂、磷脂质、多元醇进行混合并加温溶解；

b)香料部(B)制备步骤，将香料成分及非离子表面活性剂溶解于酒精；

c)水相部(C)制备步骤，将多元醇及水溶性功能成分分散及溶解于水中；

d)反应物制备步骤，先将所述油相部(A)添加至所述水相部(C)，再把所述香料部(B)添加至水相部(C)之后，进行搅拌；

e)过滤步骤，将所述d)步骤的反应物利用过滤纸或者滤布进行过滤。

2.根据权利要求1所述的纳米乳液的制备方法，其特征在于，

所述非离子表面活性剂将氢化蓖麻油(hydrogenatedcastoroil)、辛基十二醇聚醚(octyldodeceth)或者胆甾醇聚醚(Choleth)与磷脂质混合使用。

3.根据权利要求1所述的纳米乳液的制备方法，其特征在于，

所述多元醇选自丙二醇、二丙二醇醚、1,3-丁二醇、戊二醇及1,2-己二醇当中的一个以上。

4.根据权利要求1所述的纳米乳液的制备方法，其特征在于，

所述(a)步骤所使用的非离子表面活性剂和(b)步骤所使用的非离子表面活性剂为相同。

5.根据权利要求1所述的纳米乳液的制备方法，其特征在于，

所述香料成分是作为香料使用的油、香料或者这些物质的混合物。

6.一种包含通过权利要求1的方法制备的纳米乳液的化妆料组合物。

7.根据权利要求6所述的化妆料组合物，其特征在于，

所述化妆料组合物的制剂形态选自溶液、悬浊液、乳浊液、浆料、凝胶、面霜、乳液、散粉、肥皂、油、粉底散粉、粉底乳、粉底霜、喷剂。