CN105796558A - 辛可宁在制备抗肿瘤药物的用途 - Google Patents

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周立军
祁永浩
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Abstract

本发明公开了辛可宁在制备抗肿瘤药物的用途。我们在大量的抗肿瘤药物筛选中发现辛可宁有抑制肿瘤细胞生长的作用。辛可宁在临床应用治疗疟疾时，所发生的副作用比现有抗肿瘤药物所产生的毒副作用小，辛可宁是一种副作用小的抗肿瘤新药。

Description

辛可宁在制备抗肿瘤药物的用途
技术领域
本发明涉及辛可宁的新用途。
背景技术
近年，肿瘤发病率日益增高，有待开发新的更有效的抗肿瘤新药。
辛可宁((1S)-喹啉-4-基(5-乙烯基奎宁-2-基)甲醇)是一种喹啉型生物碱，为金鸡纳生物碱的一种，又称金鸡宁、弱金鸡纳碱，为辛可尼定的立体异构体。分子式C19H22N2O。分子量294.40。由醚中得白色针状或棱形晶体。熔点58～60℃，[α]D15+48°(乙醇，C＝1)。在220℃开始升华。能溶于醇、醚、丙酮、苯和氯仿，几乎不溶于冷水。在光照下色泽变深，其水溶液在98～100℃经磷酸及有机酸(尤其是乙酸)作用，大部分或几乎全部转化为辛可毒，而在盐酸中不发生或仅有少量发生这种转化。在盐酸或乙酸中由钯催化氢化得到二氢辛可宁，在乙酸中于50℃由铂加压催化氢化得六氢辛可宁。结构式如下：
本品天然存在于茜草科金鸡纳属植物中，1820年法国的化学家皮埃尔·佩尔蒂埃(PierrePelletier)与约瑟夫·卡文图(JosephCaventou)首次从金鸡纳树皮中分离出有效成分奎宁和金鸡宁(cinchonine)两种活性生物(alkaloids)，临床上可以治疗各种疟疾。还可以作铋及钨试剂。目前，尚未有辛可宁抑制肿瘤细胞生的报道。
发明内容
本发明的目的是提供辛可宁在制备抗肿瘤药物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
辛可宁在制备抗肿瘤药物的用途。
本发明的优点：我们在大量的抗肿瘤药物筛选中发现辛可宁有抑制肿瘤细胞生长的作用。辛可宁在临床应用治疗疟疾时，所发生的副作用比现有抗肿瘤药物所产生的毒副作用小，辛可宁是一种副作用小的抗肿瘤新药。
附图说明
图1为辛可宁对子宫颈癌细胞系Hela细胞的生长抑制作用，加药后(A)72小时，(B)96小时，用MTT法测定的细胞生长状况。
图2为辛可宁对肺癌细胞系A-549细胞的生长抑制作用，加药后72小时、96小时，用MTT法测定的细胞生长状况。
图3为培养Hela细胞添加不同浓度辛可宁后48小时，用流式细胞仪检测AnnexinV和PI的表达，显示辛可宁有诱导细胞早期凋亡的作用。
图4加1.5×10-4mol/L的辛可宁分别刺激Hela细胞3、6、12和24h，再加20μg/ml的LPS刺激3h后，Westernblot法测定磷酸化Akt的结果(图A)，柱状图是用ImageJ软件(NationalInstitutesofHealth)半定量测定pAkt和β-actin条带的灰度(图B)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。本发明的实施例是为了使本领域的技术人员能够实施，但并不对本发明作任何限制。其中的常用试剂的公开了是为了使本领域的技术人员更好的实施本发明，但并不对本发明作任何限制。
实施例1
1.辛可宁对肿瘤细胞生长的影响:
培养Hela细胞和A-549细胞(购自沈阳万类生物科技有限公司)，以4000个/孔的细胞密度接种到96孔板，培养24小时(h)后，分别加入1×10-6，5×10-6，1×10-5，2.5×10-5，5×10-5，1×10-4，2.5×10-4，5×10-4mol/L浓度的辛可宁，分别72h和96h后用MTT法测细胞生长状况，其结果见图1，显示有浓度依存性地抑制Hela细胞的生长，图2显示辛可宁有浓度依存性地抑制A-549细胞的生长。
MTT法:每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，培养箱中孵育3-4小时后取出，弃去上清，每孔加150μl二甲基亚砜溶解甲瓒沉淀，用酶标仪在490nm下测定吸光度值。
图1、2为加入辛可宁后72和96h的细胞生长结果统计并以柱状图表示，实验结果表明辛可宁可以抑制Hela细胞(图1)和A-549细胞(图2)的生长，表明辛可宁有抗肿瘤活性。2.早期细胞凋亡的检测-----流式细胞
为了研究辛可宁抑制肿瘤细胞生长的机制，我们进一步探讨了它们对Hela细胞的早期细胞凋亡的影响。方法如下：
培养Hela细胞(购自沈阳万类生物科技有限公司)，接种于6cm细胞培养皿，调整细胞密度，培养24h后，加辛可宁时细胞密度在40％左右，分别加入1×10-4，1.5×10-4，2×10-4mol/L浓度的辛可宁，分别作用48h后用流式细胞术测定细胞早期凋亡。
流式细胞术：培养细胞与6cm细胞培养皿中，加辛可宁刺激后，收集细胞，PBS洗2遍，1500rpm离心5min，弃去上清，加入BindingBuffer100μl，磷脂酰丝氨酸结合蛋白(AnnexinV)-FITC5μland碘化丙啶(PI)5μl，室温暗处反应30min后，加400μlBindingBuffer，上样检测细胞早期凋亡。
结果显示当辛可宁的浓度由0mol/L提高到1.2×10-4mol/L时，活细胞的数目85.47％减少到56.05％，早期凋亡的细胞数目由12.60％增加到30.85％，呈现剂量依存性(图3)，表明辛可宁能促进肿瘤细胞的早期凋亡。
3.磷酸化Akt(pAkt)的检测
LPS可以促进pAkt磷酸化，为了探讨辛可宁的作用途径，我们研究了化合物能否阻止Akt的磷酸化。
培养Hela细胞(购自沈阳万类生物科技有限公司)，接种于6cm细胞培养皿中，调整细胞密度，使加化合物时细胞密度达到70％-80％，加1.5×10-4mol/L的辛可宁分别刺激3、6、12和24h。然后加20μg/ml的LPS刺激3h后，提取总蛋白。用Westernblot法测定磷酸化Akt的变化，以β-actin作为内参蛋白。
Westernblot法同上文所述。
结果显示，辛可宁可以有效地阻止LPS引起的Akt磷酸化(图4)。
我们首先发现了辛可宁对肿瘤细胞生长的影响，继而确定了辛可宁可以促进肿瘤细胞凋亡，以上实验结果表明，辛可宁可以抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤的早期凋亡，并增强了促进细胞凋亡因子的表达，抑制了抑制凋亡因子的表达。辛可宁有望于今后在抗肿瘤方面应用。
一、试剂
。

Claims (1)

1.辛可宁在制备抗肿瘤药物的用途。
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