CN105777478A - 一种前列地尔的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种前列地尔的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种前列地尔的药物组合物及其医药用途，本发明提供的前列地尔的药物组合物中含有前列地尔和一种从直立百部的干燥块根中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，前列地尔和该天然产物化合物(Ⅰ)单独作用时，对帕金森病的防治效果较弱；二者联合作用时，对帕金森病的防治效果显著提高，可以开发成防治帕金森病的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种前列地尔的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及帕金森病的防治，具体涉及一种前列地尔的药物组合物及其防治帕金森病的医药用途。
背景技术
前列地尔，又称前列腺素E1，英文缩写PGE1，化学名称为(1R,2R,3R)-3-羟基-2(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基-5-氧代环戊烷庚酸，分子式：C20H34O5，分子量：354.49。
PGE1是广泛存在于体内的生物活性物质，治疗糖尿病神经病变的机制：1、改善血液动力学，通过增加血管平滑肌细胞内的CAMP含量，发挥其扩血管作用，降低外周阻力；2、改善血液流变学，PGE1可抑制血小板凝集，降低血小板的高反应和血栓素A2(TXA2)水平，可抑制血小板活化，促进血栓周围已活化的血小板逆转，改善红细胞的变形能力；3、PGE1，可激活脂蛋白酶及促进甘油三酯水解，降低血脂和血黏度；4、PGE1，可刺激血管内皮细胞产生组织型纤溶性物质(t-PA)，具有一定的直接溶栓作用。5、通过抑制血管平滑肌细胞的游离Ca2+，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，改善微循环。
近年来发现前列地尔有一些新的作用，从而在临床的应用范围有所拓宽，笔者参阅有关刊物文献，做如下综合报道。
脑血管疾病。前列地尔具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用，它能特异性地作用于缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改善脑组织缺氧状况。文献报道证实，以脂质微球为药物载体的静脉注射用Lipo-PGE注射液与尼莫地平联用能有效预防蛛网膜下腔出血性脑血管痉挛的发生。Lipo-PGE1组患者无脑血管痉挛发生，提示Lipo-PGE1可用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。
重症肝炎。研究发现，PGE1具有保护肝细胞的作用，它能稳定溶酶体和细胞膜，增加肝脏血流量，抑制有害细胞因子的释放，还能抑制活性氧的产生，对于过强的免疫损伤机制具有抑制调节作用。动物实验结果显示，PGE1能抑制实验性肝损伤的发生发展，抑制凝血因子Ⅱ时间(PT)的延长，促进肝细胞的再生。有资料表明，在综合治疗的基础上加用前列地尔对慢性重症肝炎具有明显降酶、退黄、改善凝血机制，预防发生肝肾综合征等作用，可防止病情进一步恶化。
急性胰腺炎。PGE1可抑制血管平滑肌细胞的游离钙离子，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，明显改善胰腺微循环，从而有效地防止胰腺各种消化酶的释放，防止胃酸刺激胰腺外分泌；同时，PGE1还能直接抑制胰腺外分泌，因而阻断了胰腺的病理过程。文献报道，前列地尔与硫酸镁联用治疗急性胰腺炎有协同作用，安全有效。
慢性胃炎。资料表明，用PGE1加阿莫西林、甲硝唑、胶体果胶铋治疗慢性胃炎(幽门螺杆菌阳性)，较用阿莫西林、甲硝唑、胶体果胶铋治疗腹痛消失率提高，胃黏膜炎症消失率、病理黏膜炎症消失率及幽门螺杆菌(HP)根除均明显提高。因为PGE1能直接作用于血管平滑肌，扩张动、静脉血管，增加胃黏膜的血液量，有利于胃黏膜炎症的修复，PGE1对胃黏膜有肯定的保护作用。
帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10％的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
迄今为止，尚未见前列地尔的药物组合物与帕金森病防治的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种前列地尔的药物组合物，该药物组合物中含有前列地尔和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，前列地尔和该天然产物可以协同防治帕金森病。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种前列地尔的药物组合物，包括前列地尔、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将直立百部的干燥块根粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，步骤(a)中，用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
如上所述的化合物(Ⅰ)在制备防治帕金森病的药物中的应用。
如上所述的前列地尔的药物组合物在制备防治帕金森病的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的前列地尔的药物组合物中含有前列地尔和一种从直立百部中分离得到的结构新颖的天然产物，前列地尔和该天然产物单独作用时，对帕金森病的防治效果较弱；二者联合作用时，对帕金森病的防治效果显著提高，可以开发成防治帕金森病的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将直立百部的干燥块根(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1(10个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和5:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(10个柱体积)、5:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(435mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：白色粉末，HR-ESIMS显示[M+H]+为m/z273.2542，结合核磁特征可得分子式为C20H32，不饱和度为5。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-2(1.56，m)，H-3(1.24，m)，H-3(1.89，m)，H-4(1.15，dd，J＝7.1，14.5Hz)，H-4(2.04，m)，H-5(1.91，m)，H-7(1.33，dt，J＝2.2，13.0Hz)，H-7(1.72，m)，H-8(1.67，ddd，J＝2.0，6.6，15.8Hz)，H-8(2.36，m)，H-11(1.94，m)，H-11(2.16，m)，H-12(1.19，m)，H-12(1.21，m)，H-14(2.19，dd，J＝8.8，11.4Hz)，H-15(1.25，dd，J＝8.8，13.6Hz)，H-15(1.74，m)，H-16(0.85，s)，H-17(0.99，s)，H-18(1.00，d，J＝7.7Hz)，H-19(1.38，s)，H-20(1.67，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：44.8(C，1-C)，42.6(CH，2-C)，25.2(CH2，3-C)，24.9(CH2，4-C)，29.2(CH，5-C)，49.7(C，6-C)，31.6(CH2，7-C)，28.9(CH2，8-C)，131.1(C，9-C)，153.4(C，10-C)，24.2(CH2，11-C)，39.8(CH2，12-C)，42.3(C，13-C)，55.3(CH，14-C)，26.7(CH2，15-C)，25.6(CH3，16-C)，22.1(CH3，17-C)，20.2(CH3，18-C)，22.8(CH3，19-C)，20.9(CH3，20-C)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有20个碳信号，包括五个甲基δC25.6，22.1，20.2，22.8，20.9；七个亚甲基δC25.2，24.9，31.6，28.9，24.2，39.8，26.7；三个次甲基δC42.6，29.2，55.3；以及五个季碳(两个烯烃碳)δC44.8，49.7，131.1，153.4，42.3；以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为四环结构。HMBC谱中H2-7与C-6和C-14，H3-16与C-1、C-2、C-6和C-17，H3-17与C-1、C-2、C-6和C-16，H3-18与C-4、C-5和C-6，H3-19与C-10、C-12、C-13和C-14，H3-20与C-8、C-9和C-10的相关信号以及1H-1HCOSY谱中H-14/H2-15/H-2/H2-3/H2-4/H-5、H2-7/H2-8、H2-11/H2-12的相关信号可以构建连接方式，结果表明该化合物是Harziane型二萜化合物。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
实施例2：对帕金森病模型的防治作用
本实施例使用MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)制备帕金森病(PD)小鼠模型，观察药物改善动物肢体协调能力、调节脑内神经递质失衡、恢复DA能神经元功能等方面的抗PD作用。
1、材料与方法
1.1动物
C57BL/6小鼠72只，♂，7～8周龄，体质量18～22g，购自中国医学科学院实验动物研究所，合格证号：SCXK(京)2014-0001。动物饲养在温度(22±1)℃、相对湿度55％～65％、12h光照周期的通风干燥环境中，采用大小鼠维持料1022饲养。
1.2试剂与样品
前列地尔购自上海极威生物科技有限公司。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。美多巴片(上海罗氏制药有限公司生产，批号：SH0502)。MPTP、DA、二羟基苯乙酸(dioxyphenylaceticacid，DOPAC)、高香草酸(homovanilicacid，HVA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)均购自Sigma-aldrich公司；酪氨酸羟化酶(trysinehydroxylase，TH)抗体购自Chemicon公司；多巴胺转运体(dopaminetransporter，DAT)、胶质源性纤维蛋白(glialfibrillaryacidicprotein，GFAP)抗体购自SantaCruz公司；卵白素-生物素过氧化物酶复合物(avidinbiotin-peroxidasecomplex，ABC)试剂盒、二氨基联苯胺(diaminobenzidine，DAB)显色剂购自北京中杉金桥生物技术有限公司。前列地尔、化合物(Ⅰ)及其组合物先用少量DMSO超声溶解，再用纯化水溶解稀释灌胃。
1.3仪器
小鼠爬杆实验装置(XPS-2，中国医学科学院药物研究所)，小鼠悬挂实验装置(自制)，冰冻切片机(SM900，美国Leica公司)，高速低温离心机(5810R，美国Eppendorf公司)，荧光显微镜(X71，日本OLYPUS公司)，高效液相色谱库仑电化学分析系统(HPLC-ECDCoulchemⅢ，ESA，美国)。
1.4小鼠分组及模型制备
C57BL/6小鼠随机分为6组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(美多巴组，50mg·kg-1)和前列地尔组(280mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(280mg·kg-1)、前列地尔与化合物(Ⅰ)组合物组【140mg·kg-1前列地尔+140mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。适应环境1周后，连续灌胃给药7d，正常对照组与模型对照组小鼠灌胃给予纯化水；第8天开始，于每天灌胃给药45min后除正常对照组给予等体积0.9％氯化钠溶液外，其余各组均腹腔注射MPTP(30mg·kg-1)，连续5d。在每次注射MPTP后立即观察小鼠的各种急性表现，进行行为学检测。
1.5爬杆实验
采用XPS-2小鼠爬杆实验装置，引导小鼠从杆顶爬到杆底，每只训练4次，记录小鼠爬到杆底所需要的时间，超过60s的以60s计。在末次腹腔注射MPTP后1h，再次测定其爬杆时间，每只小鼠测3次取平均值。衡量小鼠因MPTP引起肢体协调能力下降程度。
1.6悬挂实验
将受试小鼠两前爪悬挂于一根水平金属线上(直径1mm，距地面30cm)停留10s，每天2次。于小鼠末次腹腔注射MPTP后1.5h进行测试。小鼠悬挂能力评分标准：在前10s内，小鼠用2个后爪抓住金属线记3分，用1个后爪抓住金属线记2分，2个后爪均抓不住金属线记1分，最后计算得分情况并记录小鼠从金属线上掉下的时间，超过60s以60s计。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对PD模型小鼠运动协调能力的影响
小鼠给予MPTP3～5min后，可以观察到小鼠震颤、运动减少、肌张力减退、呼吸急促、后肢张开、步态不稳、弓背、流涎、竖尾、竖毛等。个别出现癫样发作，这些症状常常在30～60min内消失，24h后基本恢复正常。连续5d腹腔注射MPTP后，模型对照组小鼠出现不同程度的运动障碍，表现为肌肉僵直、攀爬时四肢协调能力降低、不能控制肢体平衡等，导致爬杆能力下降，爬杆所需时间显著延长(P＜0.01)；与模型对照组比较，前列地尔与化合物(Ⅰ)组合物组和美多巴组爬杆时间显著缩短(P＜0.01或P＜0.05)，小鼠的肢体协调能力显著改善；与模型对照组比较，前列地尔组、化合物(Ⅰ)组爬杆时间缩短(P＜0.05)，小鼠的肢体协调能力改善。
结果见下表。
2.2对PD模型小鼠悬挂行为的影响
与正常对照组比较，模型对照组小鼠的悬挂能力明显降低，表现为悬挂评分显著下降(P＜0.01)，悬挂时间明显缩短(P＜0.05)。与模型对照组比较，前列地尔与化合物(Ⅰ)组合物组和美多巴组悬挂评分显著提高(P＜0.01)，悬挂时间显著延长(P＜0.01)；与模型对照组比较，前列地尔组、化合物(Ⅰ)组悬挂评分提高(P＜0.05)，悬挂时间延长(P＜0.05)。
结果见下表。
组别 爬杆时间/s 悬挂评分/分 悬挂时间/s
正常对照组 25 3.0 62
模型对照组 37 2.1 40
阳性对照组 25 2.8 58
前列地尔组 29 2.3 46
化合物(Ⅰ)组 30 2.3 47
前列地尔与化合物(Ⅰ)组合物组 23 2.9 60
上述结果表明，前列地尔和本发明提供的化合物(Ⅰ)单独作用时，对帕金森病的防治效果较弱；前列地尔和本发明提供的化合物(Ⅰ)联合作用时，对帕金森病的防治效果显著提高，可以开发成防治帕金森病的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种前列地尔的药物组合物，其特征在于：包括前列地尔、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将直立百部的干燥块根粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备防治帕金森病的药物中的应用。
7.权利要求2所述的前列地尔的药物组合物在制备防治帕金森病的药物中的应用。
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