CN105769896A

CN105769896A - 木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备抗心肌损伤或纤维化的药物中的应用

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Publication number: CN105769896A
Application number: CN201610114703.6A
Authority: CN
Inventors: 张腾; 朱维良; 陈瑜; 宁冰冰; 张勇; 吴丹丹; 刘丽; 崔金刚; 王培伟; 李波; 徐志建; 于心同; 李黎
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Shanghai University of TCM
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Shanghai University of TCM
Priority date: 2016-03-01
Filing date: 2016-03-01
Publication date: 2016-07-20
Anticipated expiration: 2036-03-01
Also published as: WO2017148338A1; CN105769896B

Abstract

本发明涉及木犀草素‑7‑二葡萄糖醛酸苷在制备抗心肌损伤或纤维化形成药物中的应用。本发明优点在于：采用异丙肾上腺素诱导小鼠心肌损伤的动物模型，对木犀草素‑7‑二葡萄糖醛酸苷干预心肌损伤的药理作用及分子机制进行了研究，结果表明木犀草素‑7‑二葡萄糖醛酸苷对异丙肾上腺素诱导的心肌损伤具有显著的抑制作用，主要表现为抑制心肌细胞坏死，肉芽组织形成，炎细胞侵润、纤维化形成等病理表型。运用荧光实时定量PCR，在分子水平揭示并进一步证实了木犀草素‑7‑二葡萄糖醛酸苷抗心肌纤维化形成的作用，特别是体现在木犀草素‑7‑二葡萄糖醛酸苷对细胞外基质包括胶原基因表达具有显著的抑制作用。

Description

木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备抗心肌损伤或纤维化的药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备抗心肌损伤或纤维化的药物中的应用。

背景技术

心脏病(heart disease)是心脏疾病的总称，包括风湿性心脏病、先天性心脏病、高血压性心脏病、冠心病、心肌炎等各种心脏病。

在心血管系统，当心肌因缺血、炎症、衰老等原因受损时，局部心肌细胞凋亡、心肌组织结构中胶原纤维过量积聚、胶原浓度和胶原容积分数显著增加，各型胶原比例失调以及排列絮乱，导致心肌纤维化(cardiac fibrosis,CF)发生。它是各种心血管疾病发展到一定阶段的共同病理改变，是心肌重构的主要表现之一。纤维化的心肌僵硬度增加、顺应性减少、收缩力下降、同步性降低，使得心脏功能逐步减退。临床研究表明纤维化是不良心脏预后的独立预测因子。因此有效干预心肌损伤纤维化至今仍是研究热点。

异丙肾上腺素为β受体激动剂，临床上用于支气管哮喘、心脏骤停、房室传导阻滞、休克等的治疗。其重大不良反应涉及心肌损伤、心律失常、猝死等。在实验研究中，根据其心脏毒性，多用于心肌损伤动物模型的建立，广泛用于心肌损伤的机制及药理研究。

木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]可从多种植物体提取获得，该化合物英文简写为Luteolin-7-diglucuronide，中文化学名称可简写为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷，化学结构式如式I所示：

中国专利文献201410166181.5公开了木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备治疗视网膜退行性病变药物中的应用，对有效量的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抗光感受器细胞死亡、防治视网膜退行性病变发生的作用进行了研究。然而，关于本发明的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备抗心肌损伤及纤维化的药物中的应用，目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备抗心肌损伤药物中的应用。

本发明的再一的目的是，提供木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备抑制心肌纤维化形成药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备抗心肌损伤药物中的应用。

所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的心肌损伤。

所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的心肌细胞坏死，肉芽组织形成，炎细胞侵润、心肌纤维化形成。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备抑制心肌纤维化形成的药物中的应用。

所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化形成。

所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的细胞外基质包括胶原基因表达。

所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷以药学上可接受的盐形式存在。

所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷可以以前药形式存在。

所述的前药形式包括酯化、乙酰化等药学上可接受的形式。

所述木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷可以单独使用或者以药物组合物的形式使用，所述药物组合物包含木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷、其药学上可接受的盐或它的前药，以及药学上的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。

本发明优点在于：

本发明采用异丙肾上腺素诱导小鼠心肌损伤的动物模型，对木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷干预心肌损伤的药理作用及分子机制进行了研究，研究结果表明木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷对异丙肾上腺素诱导的心肌损伤具有显著的抑制作用，主要表现为抑制心肌细胞坏死，肉芽组织形成，炎细胞侵润、纤维化形成等病理表型。运用荧光实时定量PCR，在分子水平揭示并进一步证实了木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抗心肌纤维化形成的作用，特别是体现在木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷对细胞外基质包括胶原基因表达具有显著的抑制作用。因此本发明为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抗心肌损伤及心肌纤维化的效应提供了直接的实验证据。

附图说明

附图1为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷对异丙肾上腺素诱导的心肌损伤的保护作用：异丙肾上腺素模型组给与异丙肾上腺素(溶于灭菌的缓冲磷酸盐溶液(PBS))，按照10mg/kg体重的剂量进行腹腔内注射，每次注射体积为100μL，每日一次，共5次。木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷按照以下剂量腹腔内注射：5mg/kg体重、10mg/kg体重、20mg/kg体重、40mg/kg体重。30分钟后，小鼠接受异丙肾上腺素注射，持续5天。正常对照组分别接受100μLPBS作为溶剂对照。最后一次注射24h后处死小鼠，采集心脏，进行石蜡包埋、切片及苏木素/伊红染色，光镜下观察心脏的病理形态改变。与正常对照组(a)相比较，异丙肾上腺素模型组(b)小鼠左心室呈现广泛的坏死，伴炎细胞侵润，肉芽组织形成；而低剂量(5mg/kg,10mg/kg)木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷给药的小鼠左心室表现为中度的组织坏死(c-d)；接受中剂量(20mg/kg)木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷给药的小鼠左心室表现为轻度组织坏死(e)；接受高剂量(40mg/kg)木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷给药的小鼠左心室未见明显组织坏死(f)。

附图2为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化形成：A.小鼠左心室切片进行Masson三色胶原染色，结果表明与正常对照组相比，异丙肾上腺素给药组Masson三色阳性的区域显著增加(*p<0.01),与异丙肾上腺素组相比，木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷治疗组显著减少Masson三色阳性的区域(#p<0.01)。B.小鼠左心室Masson三色胶原染色代表性图片：正常对照组(VC)，异丙肾上腺素组(ISO)及木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷40mg/kg治疗组(LC1)。

附图3为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在分子水平抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化形成：免疫组织化学检测表明纤维化形成相关的重要分子标志物如α-SMA，Col1，TGF-β1，p-SMAD2及Timp1在异丙肾上腺素组小鼠左心室心肌受损部位表达增强(a,c,e,g,i),未见这些分子标志物在木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷组小鼠左心室心肌组织的表达(b,d,f,h,j)。

附图4为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的参与心肌纤维化形成细胞外基质及炎症相关基因的表达：采用荧光实时定量PCR对参与心肌纤维化形成的细胞外基质基因的表达进行分析，结果表明异丙肾上腺素模型组小鼠心脏Col1a1,Col1a2，Col3a1,Col12a1，CTGF，elastin，Fibrillin1及Ccl4，Ccl12的表达，与正常对照组相比较显著上调，木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷治疗组与异丙肾上腺素模型组相比，这些基因的表达呈显著的下调。

附图5为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷对异丙肾上腺素诱导10天的心肌损伤的保护作用：异丙肾上腺素模型组给与异丙肾上腺素(溶于灭菌的缓冲磷酸盐溶液(PBS))，按照10mg/kg体重的剂量进行腹腔内注射，每次注射体积为100μL，每日一次，共10次。造模第5天开始，木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷按照40mg/kg剂量腹腔内注射，30分钟后，小鼠接受异丙肾上腺素注射，持续6天。正常对照组分别接受100μLPBS作为溶剂对照。最后一次注射24h后处死小鼠，采集心脏，进行石蜡包埋、切片及苏木素/伊红染色，光镜下观察心脏的病理形态改变。与正常对照组(a)相比较，异丙肾上腺素模型组(b)小鼠左心室呈现广泛的坏死，伴炎细胞侵润，肉芽组织形成；而40mg/kg木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷给药的小鼠左心室见轻度组织坏死(c)。

附图6为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导10天的心肌纤维化形成：A.小鼠左心室切片进行Masson三色胶原染色，结果表明与正常对照组相比，异丙肾上腺素给药组Masson三色阳性的区域显著增加(*p<0.01),与异丙肾上腺素组相比，木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷治疗组显著减少Masson三色阳性的区域(#p<0.01)。B.小鼠左心室Masson三色胶原染色代表性图片：正常对照组(VC)，异丙肾上腺素组(ISO)及木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷40mg/kg治疗组(LC1)。

附图7为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导10天的心肌纤维化形成：A.小鼠左心室切片进行天狼星红胶原染色，结果表明与正常对照组相比，异丙肾上腺素给药组天狼星红阳性的区域显著增加(*p<0.01),与异丙肾上腺素组相比，木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷治疗组显著减少天狼星红阳性的区域(#p<0.01)。B.小鼠左心室天狼星红胶原染色代表性图片：正常对照组(VC)，异丙肾上腺素组(ISO)及木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷40mg/kg治疗组(LC1)。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

需要说明的是，本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明的化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature ReviewDrug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates andPhosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge etal.,J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

实施例1

在本实施方案中，我们通过病理形态学及分子生物学的研究手段，探讨并明确了木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷对异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌损伤模型的干预效应。研究结果表明木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷可有效地抑制异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌细胞坏死变性，炎细胞侵润，肉芽组织形成及纤维化形成并显著抑制心肌纤维化形成过程中关键分子及基因的表达。这一研究首次揭示了木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷对心肌损伤的治疗干预作用及相关机制，提示木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷相关的药物对于心肌损伤及损伤后纤维化形成具有重要的治疗干预价值。

一、方法

1.小鼠心肌损伤动物模型及干预

6-8周龄，体重20-25g的雄性清洁级C57BL/6J小鼠购自中国科学研究院，常规摄食及饮水喂养。采用异丙肾上腺素(Sigma,USA)腹腔内注射建立心肌缺血模型。异丙肾上腺素溶解于无菌的磷酸盐缓冲液(PBS)，每次给药剂量为10mg/kg，给药体积为100μL，每日于9:00am给药一次，腹腔内注射。异丙肾上腺素给药为5-10次；木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷(中国科学院药物所提供，纯度＞98％)溶解于无菌的磷酸盐缓冲液(PBS)，木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷于异丙肾上腺素给药前30分钟给药，每日一次腹腔内注射。木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷给药剂量分别为：5mg/kg体重,10mg/kg体重,20mg/kg体重及40mg/kg体重，每次给药体积为100μL。

2.小鼠心脏组织形态学

给药结束后24小时处死小鼠，采集心脏，固定于4％多聚甲醛后进行组织包埋及切片处理。组织形态学分析主要采用4μM厚度的石蜡切片进行苏木素-伊红染色，光镜(Leica，Germany)下观察心脏的组织形态学改变。胶原纤维染色采用Masson三色染色后光镜下进行观察。苏木素-伊红染色后对心脏病理改变进行评分，评分标准如下。1分：无心肌坏死，肉芽组织形成及炎细胞浸润等心肌损伤的改变；2分：偶见散在、独立的心肌坏死病灶；3分：心内膜下层见30％或30％以下心肌损伤；4分：心内膜下层30％-50％广泛的心肌损伤；5分：50％以上的心内膜下层心肌损伤。

3.小鼠心脏免疫组织化学检测

各组石蜡切片(厚度4μM)或冰冻切片(厚度10μM)进一步进行免疫组织化学研究，一抗包括α-smooth muscle actin(α-SMA)(Sigma,USA),collagen 1(Col1)(Sigma,USA)，tissue inhibitor of metalloproteinase 1(Timp1)(ProteinTech,China),transforming growth factor-β1(TGF-β1)(Santa Cruz,China),p-SMAD2(Protein Tech,China)。二抗均购自Solarbio(China),包括山羊抗小鼠IgG用来检测α-SMA的表达，山羊抗兔IgG用来检测TGF-β1、Timp1及p-SMAD2的水平。免疫反应性最终采用3,3-二氨基联丙胺(DAB，Sigma，USA)显色并于光镜(Leica，Germany)下观察记录。

4.荧光实时定量PCR分析

组织总RNA抽提纯化(Qiagen,USA)后进行逆转录合成cDNA(RevertAidFirst Strand cDNA Synthesis Kit,Termo,USA)。cDNA进一步采用ABI PowerSYBR Green PCR Master Mix进行荧光实时定量PCR的分析(7900 HTSequence Detection System,ABI,USA)。

5.统计学分析

实验结果重复至少三次，数据表达为mean±S.E.M,数据分析采用student’st-test。p<0.05定义为统计学显著差异。

二、结果：

1.木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌损伤：

异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)为一种β受体激动剂，可诱导梗死样心肌细胞死亡。ISO诱导的心肌损伤动物模型可模拟人心肌梗死过程中心脏形态及代谢的改变，在抗心肌损伤的药物疗效及机制研究中广泛采用。本研究中采用C57/BL6J小鼠建立ISO诱导的心肌损伤模型。ISO按照10mg/kg剂量腹腔内注射，每日一次，给药5或10天。如图1所示，木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制(LC1)剂量依赖性地减轻ISO诱导的心肌细胞退行性改变、炎细胞侵润、肉芽肿形成等心肌损伤改变。如图5所示，LC1可显著逆转ISO诱导的心肌损伤。

2.木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化形成：

心肌纤维化定义为显著增加的胶原体积。因此，进一步采用Masson’s三色染色对心肌组织切片中的胶原纤维进行了评估并定量。如图2A所示，少量的Masson’s三色阳性的胶原纤维见于溶剂对照组的心肌空隙间，ISO组Masson’s三色染色的胶原纤维含量显著增加，而LC1高剂量治疗组Masson’s三色染色的胶原纤维含量显著降低。代表性Masson’s三色染色图片见图2B：溶剂对照心肌组织未见纤维化样结缔组织(a),大量Masson’s三色染色阳性的纤维化样结缔组织可见于ISO组的小鼠左心室，特别是损伤部位(b),而这一现象未见于LC1干预的小鼠左心室(c)。此外，如图6、7所示，LC1显著逆转ISO诱导的心肌纤维化。这些结果表明LC1对ISO诱导的心肌纤维化形成具有显著的抑制效应。

3.木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制纤维化形成分子标志物的表达：

为进一步明确LC1抗心肌纤维化的效应，本研究进一步分析了纤维化相关的关键分子标志物在各组的表达。如图3所示，在ISO诱导的心肌损伤模型中，α-SMA在心肌损伤部位的表达显著上调(a)，而这一现象未见于LC1干预的小鼠心肌(b)，提示LC1干预可显著抑制损伤过程中肌成纤维细胞的激活，从而抑制纤维化形成。在ISO诱导的心肌损伤模型组中，Col1在损伤部位的表达显著升高(c)，而LC1组则未观察到Col1的表达(d)，Col1是细胞外基质的主要成分，提示LC1干预可显著抑制损伤过程中细胞外基质的生成。此外，其他纤维化形成的关键分子标志物如反映介导纤维化形成的TGFβ信号通路活性的TGF-β1，p-SMAD2在ISO诱导的心肌损伤部位免疫反应性显著增强(e,g)，而其信号未见于LC1干预的小鼠心肌(f,h)，这一结果表明LC1可通过抑制纤维化形成的关键信号通路TGF-β1的活性而干预ISO诱导的心肌纤维化。进一步的分析表明，ISO诱导的纤维化形成过程中抑制胶原纤维降解的重要分子Timp1的表达在心肌损伤部位显著上调(i)，而这一异常亦可被LC1所抑制(j)，表明LC1对纤维化形成及纤维降解等重要分子环节均具有显著的干预效应。

4.木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷对损伤心肌发挥保护作用的分子依据：

为进一步在分子水平揭示LC1抗心肌损伤的分子效应及机制，本研究采用荧光实时定量PCR对参与心肌纤维化形成的细胞外基质基因的表达进行分析，结果表明炎症反应基因及纤维化基因表达上调参与ISO诱导的心肌损伤，而LC1对这些重要的损伤相关的基因表达具有显著的抑制效应(图4)，这亦是其抗心肌损伤中重要分子效应及机制。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备抗心肌损伤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的心肌损伤。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的心肌细胞坏死，肉芽组织形成，炎细胞侵润、心肌纤维化形成。

4.木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备抑制心肌纤维化形成的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化形成。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抑制异丙肾上腺素诱导的细胞外基质包括胶原基因表达。

7.根据权利要求1-6任一所述应用，其特征在于，所述木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷以药学上可接受的盐形式存在。

8.根据权利要求1-6任一所述应用，其特征在于，所述木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷以前药形式存在。

9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷前药形式包括酯化、乙酰化等药学上可接受的形式。

10.根据权利要求1-6所述的应用，其特征在于，所述木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷可以单独使用或者以药物组合物的形式使用，所述药物组合物包含木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷、其药学上可接受的盐或它的前药，以及药学上的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。