CN105764519B - 用于治疗咳嗽的基于植物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗咳嗽的新型组合物,包括长叶车前草提取物、蜜、蔗糖、百里香类提取物和任选的西洋接骨木汁,其中所述长叶车前草提取物、所述蜜、所述蔗糖、所述百里香类提取物和任选的所述西洋接骨木汁为所述组合物仅有的活性成分。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗咳嗽的新型组合物,包括长叶车前草提取物、蜜、蔗糖、百里香类提取物和任选的西洋接骨木汁,其中长叶车前草提取物、蜜、蔗糖、百里香类提取物和任选的西洋接骨木汁为组合物仅有活性成分。
背景技术
经典的药理学疗法基本上基于通过化学机制和药理学机制的咳嗽抑制。在它们的作用机理的基础上,可以将抗咳嗽药分为3类:
粘液溶解剂:通过粘蛋白复合物的裂解机制和核酸的裂解机制增加粘液流动性。
祛痰剂:增加支气管分泌物并间接减少粘液粘度。
镇静剂:抑制咳嗽中枢,以消除症状。
抗咳嗽剂的局限性在于它们作用的特异性和它们的副作用:粘液溶解剂仅仅用作于有痰的咳嗽;镇静剂仅在干咳中表现出阻碍干咳的生理活动;祛痰剂几乎没有合理的作用机制,以至于实际上没有对它们进行规定。
此外,在儿科年龄段几乎没有适当的抗咳嗽药物:事实上,粘液溶解剂和中心镇静剂在两岁以下的年龄是禁止服用的。
因此,采用无诸如,例如基于可的松的药物或抗生素类的药物的非刺激性组合物来治疗咳嗽在现有技术中具有明显吸引力,因此可以在无由过量服用这些类型的药物而引起的禁忌的情况下采用这种非刺激性组合物,并且因此也适合用于儿科用途。尽管确实存在一些不容置疑的有效的组合物,其包括蜜和其它植物活性成分,而开发可以例如对一些类型的病原体而不是对其它类型的病原体更有效的可替换的制剂仍具有吸引力。这能够提供有效产物的有效力的替代物,虽然该有效力的替代物维持着与有效力的已知产物共同的特点,但其具有对不同病原体的不同效果的活性谱。
已经知晓包括各种中药提取物和蜜的润喉产品,像例如,含有蜜和13中药的混合物一起的Ricola(利口乐)滴剂;含有来自针叶树芽、鼠尾草叶和薄荷叶的植物提取物、小茴香、大茴香、百里香、报春花根、冰岛苔藓、菩提树花以及接骨木花、车前草、疗伤绒毛花(肾紫云英)(kidney vetch)、蔗糖、冰糖、水和蜜的、指明用于咽喉痛并缓解咳嗽的Tannenblut滴剂;含有来自众多草本植物的植物提取物、蜂胶和蜜的咳嗽糖浆剂。
文献中还已知用于治疗咳嗽的基于药用植物的和糖浆基于蜜的糖浆,像例如在www.livingmedicine.org网站上报道的糖浆,其包括甘草、蜀葵属(药用蜀葵)、车前草、百里香、大茴香、蜜、糖、甘油和水。存在于糖浆中的所有植物以对呼吸系统有益的性质而被知晓。
并且,对治疗咳嗽或治疗其症状有效的大量植物在文献中是已知的;简单示例由以下组成:
1、止咳和粘液溶解植物,通过举例的方式包括:
药蜀葵、吐根(Cephaelis ipecacuanha)、冰岛地衣(Cetraria islandica)、圆叶茅膏菜、蓝桉、光果甘草、胶草(Grindelia)类、常春藤、锦葵(Malva silvestris)、欧夏至草、薄荷、吐鲁胶(Myroxylon toluiferum)、墨角兰、罂粟、松类、大车前草、美远志(Polygala senega)、欧报春、越南安息香、百里香、心叶椴、毛蕊花和许多其它植物,每一种植物具有特定性质,像例如止咳、祛痰、粘液溶解性质等;
2、具有抗哮喘作用的植物,通过举例的方式包括:
乳香、可口可乐喜树、圆叶茅膏菜、麻黄、银杏、苦丁茶巴拉圭、中国茶(Theasinensis)和其它等等。
文献公开了关于药用植物和其性质的许多综述。关于咳嗽的话题,例如,可以获得由KRAFT K发表的:“Symptomatische Phytotherapie bei Husten Stellenwertpflanzlicher Antitussiva und Expektorantien”,PHARMAZIE IN UNSERER ZEIT,VCHVERLAGSGESELLSCHAFT,WEINHEIM,德国,第37卷,第6期,2008年11月1日(2008-11-01),第478-483页。
由于对治疗呼吸系统感染有效的很多药用植物的存在,对用于治疗呼吸系统疾病的基于天然物质的制剂仍是具有吸引力的。特别地是还可以在所感兴趣的儿科年龄段使用的用于治疗咳嗽的基于天然物质的组合物。
发明内容
因此,本发明涉及一种用于治疗咳嗽的制剂,其组分能够协同地相互作用从而在其生理病理发病机制上对机械-物理作用进行局部介入。
本发明的制剂能够发挥以下主要机械作用:
I.作用于炎症(触发咳嗽的因素),通过由保护层的形成而实现的间接作用,该保护层一方面防止了与外部刺激剂的进一步接触并保留粘膜水合作用,而在另一方面,由于抗氧化物质的介入,减轻了由感染所产生的自由基的有害影响;
II.作用于粘液,通过由吸引水的亲水性物质引起的粘膜的水合作用使粘液流动性更强并因此更容易通过生理清除机制去除。
因此,可以在不使咳嗽的生理作用无效促进粘液并不促进粘液和粘膜在正常条件下恢复的情况下使咳嗽症状得到缓解。
因此,本发明的作者已经开发出了对治疗咳嗽特别有效的基于天然物质的组合物。
因此,本发明涉及一种用于治疗咳嗽的组合物,其包括长叶车前草提取物、蔗糖、蜜、百里香提取物,任选地还包括西洋接骨木汁,其中长叶车前草提取物、蔗糖、蜜、百里香提取物和任选地西洋接骨木汁为仅有的活性成分。
本发明还涉及一种用于制备所述组合物的方法,其中长叶车前草提取物和百里香提取物与蜜、蔗糖和一种或多种天然香料类、防腐剂类、凝聚剂类混合,并任选地与西洋接骨木汁和/或药学上可接受的赋形剂类混合。
术语
对于本发明的目的,百里香类代表了属于百里香属的植物,诸如,例如百里香、欧百里香、柠檬百里香、洋百里香、荷巴百里香。在本发明的任一处,百里香类一词可被百里香属一词替换。“顶部”或“花顶部”指的是草药学和植物学论述中常用的术语,由此表示含有叶、茎(意味着作为分支,而不是仅仅作为植物的主茎)和花卉或这些组分中的至少一种的植物的空气端的意思。
附图说明
在图1中,记录了经过稀释的(1:2和1:5)产物对人类口腔细胞的粘膜粘附性百分率。图1A显示了对于包含西洋接骨木汁的根据本发明制剂的所述百分比,而图1B显示了对于不包含西洋接骨木汁的根据本发明制剂的所述百分比。
对该试验,采用根据实施例1和2的制剂。
在图2中,记录了以经过1:2稀释的产物获得的粘膜粘附层在0.5h、1h和2h的不同时间下的对模拟唾液(0.9%的NaCl生理溶液)的抵抗力。
图2A显示了对于包含西洋接骨木汁的根据本发明制剂的所述百分比,而图2B显示了对于不包含西洋接骨木汁的根据本发明制剂的所述百分比。
对该试验,采用根据实施例1和2的制剂。
具体实施方式
咳嗽是可作为反射或作为自主行为发生的突然呼气性动作,并具有从呼吸道清空任何存在物质(排痰)的目的,由此对呼吸系统的生理功能起到不可缺少的作用。
然而,这种用于防护呼吸道的体系由于反复刺激性刺激(感染剂类、刺激物质类)而在时间上延长时就成为了病理学状态,该反复刺激性刺激引起分泌物和粘液过度产生,这些分泌物和粘液积累在呼吸道中并成为咳嗽刺激物的伴随原因。
衬于在呼吸道内的粘膜在外部环境和组织之间起着的功能性屏障的保护作用:
a)代表保护深层组织不与外界接触的真实物理屏障;
b)由于具有同步运动和单向运动纤毛细胞的存在,将粘液包裹的异物送至食管;
c)产生分泌物和粘液;
d)执行免疫功能,并且在病毒的存在下使抗病毒反应中至关重要的一系列有效的防御机制起作用。
粘膜的部分保护功能通过覆盖粘膜的粘液来实现,粘液是一种由杯状细胞产生的并且其主要大分子是糖蛋白的粘性、粘弹性凝胶。
应当考虑到,在正常条件下具有保护作用的粘液,在感染或其它类型的刺激的情况下,其本身成为咳嗽的原因:事实上,以过量产生和由此引起的较高粘度做出了证明。
从引起耳和喉部的炎症的感染性和/或刺激性事件发病的主要机制可被描述如下:
1、直接牵连喉和气管,由于它们接近并且由于口、咽和鼻子有密切连通关系;
2、将感染部位产生的炎症调节因子经由血流输送到下呼吸道,炎症调节因子在下呼吸道引发炎症反应;对豚鼠和人类的研究表明,从鼻或食道传入的化学类型的感官刺激可以提高中央神经通路对咳嗽的灵敏性,有助于伴随有呼吸道、鼻腔和食道的炎症疾病的“高度咳嗽”状态。
3、在鼻后滴流中粘液往往为难从鼻咽排出的粘性长丝的形式连续存在,该粘液在沿着咽下降中对鼻咽腔进行刺激。该刺激引起气管和食管的神经与肌肉之间的失调,使得部分多余的分泌物涌入喉,这引起了喉的机械性刺激,这种刺激常常在儿童体内转化为持久的、连续的且刺激性的咳嗽。
位于食道水平上的不同类型的受体在咳嗽机制中发挥了重要作用,该作用的刺激可通过各种机制触发咳嗽:
-在感染事件的情况下,通过对丰富并且粘稠的粘液进行吞咽的反复尝试来刺激紧张的机械传感器(mechanosensors);
-刺激对光压刺激敏感的黏膜受体,光压刺激是由淤塞在咽部和食道之间的粘液长丝所施加的;
-通过局部产生并由粘液携带至其它位点的炎症调节因子刺激伤害感受器(已经在豚鼠上展示了类似刺激机制,甚至使用酸性化学刺激)。
基于用于保护呼吸道粘膜的生理机制和咳嗽的致病过程的生理机制实际上均基于机械类型机制(一方面为粘液和完整粘膜,另一方面为粘液过量产生和机械刺激)的事实,发明人认为粘膜保护的作用可能是仅有真正有效的方法。
因此,如上所述的对咳嗽的治疗方法需要开发制剂,该制剂在其复杂性中是有效的,即,制剂的组分能够协同地相互作用,从而在其物理-发病机制方面对机械-物理作用进行局部介入。
考虑到这样的目的,制备了一种用于治疗咳嗽的治疗的组合物,包括长叶车前草(又称“车前草”)提取物、蔗糖、蜜、百里香类提取物(又称“百里香”),任选地还包括西洋接骨木(又称“接骨木”)汁。
可采用长叶车前草的叶子;对百里香类,可以采用如上所定义的顶部和/或选自百里香、欧百里香、柠檬百里香、洋百里香、荷巴百里香或它们的混合物的植物叶子。在优选的实施方案中,将采用百里香提取物。
西洋接骨木汁可以是从冷冻的和/或新鲜的西洋接骨木浆果中获得的汁液,并且可采用如经过稀释、经过浓缩(例如,50、55、60、65白利糖度)的西洋接骨木汁。
该汁液可根据本领域技术人员已知的标准技术来制备。
根据本发明,提取物可以是水醇提取物、经过冻干的提取物、干燥提取物、通过喷雾干燥技术(与冻干不同)干燥的提取物、软提取物或它们的混合物。
这些类型的提取物的制备可以用公知的技术来实现,因此,对于该领域的技术人员无需进一步指示来实现本发明。
根据本发明的组合物适用于成年患者、老年患者、妊娠期患者、幼儿年龄段患者。还包括西洋接骨木汁的实施方案对儿科用途是优选的。
为了验证本发明组合物的有效性,对本发明的组合物和在文献中描述的基于植物的抗咳嗽糖浆进行了对比试验,其中对如上所述组合物的效力的基本的粘膜粘附能力和由此引发的呼吸道粘膜保护的能力进行了比较。对如在下面的表2中和表3中所描述的糖浆与以上现有技术中报道的糖浆进行了比较,其由甘草、蜀葵、车前草、百里香、大茴香、蜜、糖、甘油和水组成,所进行的试验表明了糖浆形式的本发明组合物的粘膜粘附性质是现有技术中所描述糖浆的两倍。
由于在现有技术中所描述的糖浆包括存在于本发明的组合物中的一些活性成分以及其它成分,所进行的比较表明所选择的仅有的一些活性成分以及它们的共同制剂比也包括这些活性成分与文献中已知的作为镇咳剂其它成分的混合物更有效。
药用植物的不同混合物的效力严格地依赖于所选择的植物的事实对本领域的技术人员来说是无论如何都已知的,因此文献中已知的众多药用植物中单独指出哪种混合物比其它混合物更有效并不是显而易见的。
如已经提到的提取物的制备,可以根据本领域技术人员已知的任何技术来实现,在一个具体的实施方案中,所述提取物可以是经过冻干的提取物。
蜜可以是蜂蜜、甘露蜜或它们的混合物,并且也可以采用经过冻干的形式或任意形式。
然后该制剂可包括增稠剂类、香料类和天然或合成来源的防腐剂类,或在本领域技术人员可以根据现有技术选择的其它技术佐剂类。仅通过举例的方式,可选择汁液类(诸如柠檬汁,即柑桔属柠檬)、香精类(例如天然香橙香精(柑桔属橙)、天然柠檬香精(柑桔属柠檬)、天然蜜桃香精(李属桃)、天然草莓香精(草莓属类)、天然黑莓香精(悬钩子属黑莓)、增稠剂类(诸如黄原胶、阿拉伯树胶)。
因此,上述组合物可存在于长叶车前草提取物、蔗糖、蜜、百里香类提取物和适合的赋形剂类、香精类、防腐剂类、增稠剂类中,或可选存在于长叶车前叶提取物、蔗糖、蜜、百里香类提取物、西洋接骨木汁和合适的赋形剂类、香精类、防腐剂类、增稠剂类中。
下表1综合对上面列出的不同功能组分(活性成分)、实现的物理-机械作用和植物或由其衍生出的天然物质进行了记录。
因此,本发明的组合物是由一组具有化学-物理性质的功能性物质组成的,从而整体上实现粘液流化作用并在由上呼吸道代表的施用位点的水平上实现保护粘膜的作用。
这些作用的实现要归因于在不同组分中开展出的协同作用:
I.长叶车前草多糖的粘膜粘附性质的特性与整个制剂的粘度一起,使产物均匀分布,并形成了具有屏障作用的保护膜;
II.由蜜和糖产生的高糖浓度增加了粘液的水含量,粘液变得流动性更强(间接流化作用),并且因此更容易由纤毛运动去除;并且相同粘膜的较高水合作用减轻了其刺激性;
III.蜜、百香果类和西洋接骨木汁的显著抗氧化性能间接介入局部炎症过程:通过自由基清除机制,它们减少了在受刺激的粘膜水平上形成的自由基的浓度。
通过上述机制,该制剂减轻了粘膜的易感性,减少了咳嗽引起的攻击并促进了粘液和粘膜的生理状态的恢复。
出于这些原因,这些制剂在干咳、排痰性咳嗽、URTI(上呼吸道感染)相关的咳嗽,或甚至在鼻后滴流咳嗽中可以是有效的。
并且,上述组合物的组分的选择证明了对一些特定的病原体(数据未显示)特别有效。
根据本发明,将制备的该组合物用于口服给药,并可以制成胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、液体剂型、酏剂、硬明胶剂、软明胶剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂的形式。
对于口服给药,可将组合物制成每日单位剂量的形式或每日单位剂量的级分形式(例如,按照治疗医生的判断,可以在一天中服用2、3、4、5、6或更多个胶囊剂、片剂、锭剂、颗粒剂或粉剂的单剂量、糖浆剂或液体剂型、或明胶剂),并且该组合物可含有传统赋形剂类,例如包括:如胶(黄蓍树胶、阿拉伯树胶)、动物明胶和聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂类;稀释剂类,诸如糖、多元醇(山梨糖醇,甘露醇,木糖醇)、麦芽糊精、无机盐(二碱式磷酸钙、碳酸钙);崩解剂类,如大米淀粉、玉米淀粉和马铃薯淀粉;润滑剂类,如硬脂酸镁、具有不同分子量的聚乙二醇;助流剂类,如胶体二氧化硅;抗粘附剂类,诸如,例如滑石;润湿剂类,如十二烷基硫酸钠。
也可以将该组合物制成液体或半液体的形式,如用于口服给药的悬浮剂、乳剂、溶液剂,并且可以任选地含有对此赋予适口味道的天然香料类。
无论是通过原样咽下或重新悬浮于诸如水、茶等的适当的液体中,可以在合适的容器中对粉末或颗粒形式的组合物进行预先计量以备用。同样,在此情况下,组合物可以含有对此赋予适口味道的天然香料类。
显然,可以采用药学上可接受等级的所有上面指出的赋形剂类。
在一个实施方案中,如本文所述的、在上面表明的任一实施方案中的组合物可以为药物组合物的形式,即包括药物级别的成分,或者该组合物可以为或可以被引入到医药食物或医药设备。
可以将根据本说明书的组合物制成药物组合物的形式或制成根据指南93/42/EEC中关于医疗设备(也包括物质而不仅仅包括在物体的意义上的“设备”)中描述的任一类别的医药设备的形式。
在糖浆的情况下,除了上述组分之外,还可以采用一种或多种前述试剂(防腐剂类、聚集剂类(聚集体)、赋形剂类、香料等)。
因此,在本发明具体的实施方案中,组合物可由下列组分构成,或包括下列组分:
表2
成人 |
蔗糖 |
蜜 |
赋形剂类和/或载体类 |
柠檬汁 |
经过冻干的长叶车前草提取物 |
粉末状天然香料类 |
经过冻干的百里香类提取物 |
粉末状聚集剂类 |
表3
成人和/或儿童 |
蔗糖 |
蜜 |
赋形剂类和/或载体类 |
西洋接骨木汁 |
柠檬汁 |
经过冻干的长叶车前草提取物 |
粉末状天然香料类 |
经过冻干的百里香类提取物 |
粉末状聚集剂类 |
表4
表5
没有西洋接骨木汁的组合物 | %w/w |
蔗糖 | 20-60 |
蜜 | 10-80 |
赋形剂类和/或载体类 | 10-80 |
柠檬汁 | 0.5-3 |
经过冻干的长叶车前草叶提取物 | 0.1-1 |
粉末状天然香橙香精 | 0.1-1.5 |
经过冻干的百里香提取物 | 0.01-0.5 |
粉末状天然柠檬香精 | 0.05-0.5 |
粉末状天然蜜桃香精 | 0.01-0.7 |
粉末状黄原胶 | 0.01-1 |
表6
具有西洋接骨木汁的组合物 | %w/w |
蔗糖 | 20-60 |
蜜 | 10-80 |
赋形剂类和/或载体类 | 10-80 |
柠檬汁 | 0.5-3 |
经过冻干的长叶车前草叶提取物 | 0.1-1 |
西洋接骨木汁 | 0-3 |
经过冻干的百里香提取物 | 0.01-0.5 |
粉末状天然草莓香精 | 0.05-1 |
粉末状天然黑莓香精 | 0.05-1 |
粉末状黄原胶 | 0.01-1 |
如果制剂为液态,例如糖浆,组合物可以存在于下列组分中。
表7
表8
没有西洋接骨木汁的糖浆 | %w/w |
蔗糖 | 20-60 |
蜜 | 10-80 |
去离子水和/或其它合适的载体或赋形剂 | 10-80 |
柠檬汁 | 0.5-3 |
经过冻干的长叶车前草叶提取物 | 0.1-1 |
粉末状天然香橙香精 | 0.1-1.5 |
经过冻干的百里香提取物 | 0.01-0.5 |
粉末状天然柠檬香精 | 0.05-0.5 |
粉末状天然蜜桃香精 | 0.01-0.7 |
粉末状黄原胶 | 0.01-1 |
表9
具有西洋接骨木汁的糖浆 | %w/w |
蔗糖 | 20-60 |
蜜 | 10-80 |
去离子水和/或其它合适的载体或赋形剂 | 10-80 |
柠檬汁 | 0.5-3 |
经过冻干的长叶车前草叶提取物 | 0.1-1 |
西洋接骨木汁 | 0-3 |
经过冻干的百里香提取物 | 0.01-0.5 |
粉末状天然草莓香精 | 0.05-1 |
粉末状天然黑莓香精 | 0.05-1 |
粉末状黄原胶 | 0.01-1 |
本发明还涉及一种用于制备所述组合物的方法,其中仅有的活性成分为与蜜和蔗糖混合的长叶车前草提取物、百里香类提取物,以及任选地如上所述的西洋接骨木汁,并且将这些活性成分与一种或多种天然香料类、防腐剂类、增稠剂类和/或药学上可接受的赋形剂类混合。
最后,本发明还涉及一种用于治疗干咳、排痰性咳嗽、URTI(上呼吸道感染)相关的咳嗽、鼻后滴流咳嗽的方法,该方法包括将治疗有效剂量的本发明组合物给药至需要的患者,其中所述患者也可以在儿童年龄阶段、老人年龄阶段和妊娠期。
制剂实施例
下文中提供了一些液体制剂的具体实施例,其不应被理解为对本申请的限制。
表10
实施例1的组合物 | %w/w |
蔗糖 | 45 |
蜜 | 33 |
去离子水和/或其它合适的载体或赋形剂 | 20 |
柠檬汁 | 0.6 |
经过冻干的长叶车前草叶提取物 | 0.58 |
粉末状天然香橙香精 | 0.2 |
经过冻干的百里香提取物 | 0.3 |
粉末状天然柠檬香精 | 0.1 |
粉末状天然蜜桃香精 | 0.15 |
粉末状黄原胶 | 0.07 |
表11
实施例2的组合物 | %w/w |
蔗糖 | 30 |
蜜 | 35 |
去离子水和/或其它合适的载体或赋形剂 | 30 |
西洋接骨木汁 | 2 |
柠檬汁 | 0.7 |
经过冻干的长叶车前草叶提取物 | 0.8 |
粉末状天然草莓香精 | 0.55 |
粉末状天然黑莓香精 | 0.5 |
经过冻干的百里香提取物 | 0.25 |
粉末状黄原胶 | 0.2 |
表12
表13
实施例4的组合物 | %w/w |
蔗糖 | 34 |
蜜 | 31 |
去离子水和/或其它合适的载体或赋形剂 | 29 |
西洋接骨木汁 | 2.6 |
柠檬汁 | 0.7 |
经过冻干的长叶车前草叶提取物 | 0.9 |
粉末状天然草莓香精 | 0.65 |
粉末状天然黑莓香精 | 0.5 |
经过冻干的百里香提取物 | 0.45 |
粉末状黄原胶 | 0.2 |
表14
实施例5的组合物 | %w/w |
蔗糖 | 40 |
蜜 | 38 |
去离子水和/或其它合适的载体或赋形剂 | 20 |
柠檬汁 | 0.6 |
经过冻干的长叶车前草叶提取物 | 0.58 |
粉末状天然香橙香精 | 0.2 |
经过冻干的百里香提取物 | 0.3 |
粉末状天然柠檬香精 | 0.1 |
粉末状天然黑莓香精 | 0.15 |
粉末状黄原胶 | 0.07 |
表15
实验实施例
下列实验实施例的目的是展示对本发明组合物进行的部分试验。
1、粘膜粘附试验
可以采用合适的体外模型对有助于在粘膜上形成保护膜的产物的粘膜粘附作用进行评估。
所使用的模型显示出可以通过对凝集素-糖蛋白结合抑制百分率进行评估来确定意图用于处理粘膜的产物的粘膜粘附性。首先用生物素化凝集素(Con-A)(一种蛋白,包含于对膜的糖蛋白中存在的葡萄糖苷残基和甘露糖苷残基具有高亲和力的一些豆科植物(刀豆)中)对粘膜口腔细胞进行处理。粘膜的糖蛋白位点会因此都被生物素化凝集素(用生物素,即维生素H处理)占用。用生物素化凝集素处理的细胞被充满以链霉亲和素-过氧化物酶,使得该细胞由于生物素和链霉亲和素之间的高亲和力能够形成蛋白质/葡萄糖/凝集素/生物素/链霉亲和素-过氧化物酶复合物。
此时,对该细胞进行洗涤,并对蛋白质/葡萄糖/凝集素/生物素/链霉亲和素-过氧化物酶复合物进行定量,以通过邻苯二胺的氧化反应来对过氧化物酶活性进行评估(比色评估)。
实际上,蛋白质/葡萄糖/凝集素/生物素/链霉亲和素-过氧化物酶复合物会催化氧化反应:
该溶液的黄色/橙色着色的强度(使用分光光度计在λ=450nm进行测定)与糖蛋白/凝集素键合的量成正比,因此,与用于粘膜粘附的可用位点(糖蛋白)的量成正比。
由此测定的吸光度值构成了“对照组”。
当测定产物的粘膜粘附时,用该产物对细胞进行预先处理(在用凝集素处理之前在30℃下孵育15分钟)。
如果被检查的产物含有粘膜粘附物质,则这些粘膜粘附物质会结合到膜的糖蛋白中存在的葡萄糖苷位点和甘露糖苷位点。
在下一阶段中,依次加入生物素化凝集素、链霉亲和素-过氧化物酶和邻苯二胺,会得到与对照组相比不那么强烈的着色,并且这是因为可以用于与Con-A结合的部分葡萄糖苷位点已经被在待测产物中存在的粘膜粘性物质占据。实际上,在包含于待测产物中的粘膜粘性物质和葡萄糖苷位点间的初始结合部分地损害了Con-A与链霉亲和素-过氧化物酶复合物的后续偶联以及在加入含氧水后的颜色的后续发展。
吸收值的降低与被检测的物质的“粘膜粘附”到粘膜细胞的能力成正比。
粘膜粘附能力表达为抑制糖蛋白/凝集素结合的百分比,并且根据表达式代表被产物占据的粘性位点的百分比:
产物的粘膜粘附百分比=(1-ABS样品/ABS对照组)×100
此外,除了粘膜粘附能力之外,还对粘膜粘附层对接触粘膜粘附层的唾液作用的抵抗力进行了评估。
为此,在实验的第二阶段中,在产物暴露于连续流动的人工唾液后,在0.5-2h的时间内对产物的粘膜粘附的抵抗力进行了评估。
为进行该试验,采用弗朗兹(Franz)细胞体系,这些细胞通常用于评估物质的经皮肤吸收或用于经由天然膜或人工膜渗透的其它过程的研究。
在实验中,口腔细胞培养基在供体中沉淀,并用1:2稀释的产物进行处理(很可能更接近可能发生在体内的实际条件下的稀释)。然后,利用蠕动泵将连续流动的人工唾液(2ml/min)送入供体。
在供体的基底上,将使唾液从供体到外流到受体的醋酸纤维素膜放置在与受体分离区域,以将粘膜细胞保持在供体中。
使经由以经检测产物处理的穿过粘膜细胞的唾液流在0.5、1、2小时后定期中断,使供体细胞转移至用于粘膜粘附评估的适合的试管。
鉴于得到的结果,可以说明:表明具有良好耐粘膜粘附性的该产物可在口腔道粘膜细胞上发挥有令人关注的保护作用。
为了模拟在口腔中糖浆的天然稀释,对1:2稀释的产物进行粘膜粘附性试验;为了更好完整性,也对1:5稀释的产物的粘膜粘附性进行试验。
经过稀释(1:2和1:5)的产物对人类口腔细胞的粘膜粘附性百分比记录在图1中。
以经过1:2稀释的产物得到的粘膜粘附层在0.5h、1h和2h的不同时间对模拟的唾液(0.9%的NaCl生理溶液)的抵抗力显示在图2中。
2、根据本发明的该组合物的抗菌作用的评估
如下进行的实验的初步数据显示出本发明组合物的特定抗菌能力。
从知情患者收集咽头的棉球并在处理前储存在4℃的冰箱中。
a.在35℃下将棉球溶解在约2ml的无菌生理溶液中。利用涡流器使微生物悬浮液搅动2分钟,进行离心以除去脱落细胞,在600nm处分光读数,然后使微生物悬浮液与生理溶液具有相同的浓度(108个细胞/ml)。将生理溶液中的微生物悬浮液再细分为多个等份并在20%甘油的存在下存储在-80℃。
b.在本发明组合物的存在或不存在下将相同样品的多个等份接种在液体培养基中。在设定时间(4-24h)将各个实验样品的一个等份接种在固体培养基上以测定总微生物数量,并且接种在不同介质上以测定存在的微生物的属。
c.96孔板上还生长有测定在根据本发明组合物的存在或不存在下形成生物膜能力的其它等分。
d.最后,向经过本发明组合物预处理的细胞单层(BEAS-2B CRL-9609)加入另一等份,并在孵育1至2小时后,对通过接种在选择性介质而粘附于上皮单层的细菌的数量和属进行评估。
相对于作为对比试验的其它组合物,所得到的初步数据显示出根据本发明组合物的特定抗菌活性。
Claims (10)
1.一种用于咳嗽的治疗的糖浆剂形式的组合物,由长叶车前草提取物、蔗糖、蜜、赋形剂类和/或载体类、柠檬汁、天然香料类、百里香类提取物和黄原胶组成,其中所述长叶车前草提取物、蔗糖、蜜、所述百里香类提取物为所述组合物的活性成分,或
由长叶车前草提取物、蔗糖、蜜、赋形剂类和/或载体类、柠檬汁、天然香料类、百里香类提取物、黄原胶和西洋接骨木汁组成,其中所述长叶车前草提取物、所述蔗糖、所述蜜、所述百里香类提取物和所述西洋接骨木汁为所述组合物的活性成分。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物由
组成。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述天然香料类选自天然香橙香精、天然柠檬香精、天然蜜桃香精、天然草莓香精和天然黑莓香精。
4.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述长叶车前草提取物和所述百里香类提取物均为经过冻干的形式。
5.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述组合物由
组成。
6.根据权利要求5所述的组合物,其中所述组合物由
或
或
组成。
7.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述组合物由
组成。
8.根据权利要求7所述的组合物,其中所述组合物由
或
或
组成。
9.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述治疗是用于干咳、排痰性咳嗽、上呼吸道感染(URTI)相关的咳嗽、鼻后滴流咳嗽的治疗。
10.一种用于制备根据权利要求1至9中任一项所述的组合物的方法,其中将长叶车前草提取物和百里香类提取物与蜜、蔗糖和一种或多种天然香料类、柠檬汁、黄原胶、载体类和/或药学上可接受的赋形剂类混合,或将长叶车前草提取物、百里香类提取物和西洋接骨木汁与蜜、蔗糖和一种或多种天然香料类、柠檬汁、黄原胶、载体类和/或药学上可接受的赋形剂类混合。
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