CN105749298A - 一种具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物及其制备方法。本发明采用液?液反应的全返混液膜反应器进行快速成核反应的方法，将抗癌药物阿霉素与靶向分子叶酸共同插层到水滑石层间，使得药物分子固定在水滑石的层间，不仅使得药物分子的释放成为一种可控制的状态，并且大大降低了药物分子对正常细胞的细胞毒性。并且，阿霉素本身具有红色的荧光，插层到水滑石层间可以增强其荧光成像的效果。与此同时，共插层的叶酸分子，作为一种靶向分子，使得癌细胞更多的摄取复合物，从而实现诊断与治疗同时进行。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物制备技术领域，特别涉及一种具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物及其制备方法。
技术背景
癌症一直是人们难以攻克的重大疾病之一，癌症早期的诊断与治疗对人类健康起着重要的作用。(张达，周非凡，邢达.功能化氧化石墨烯的靶向肿瘤成像与光热治疗.科学通报，2013，58:586–592)传统治疗癌症的方法主要有放射疗法，手术治疗，以及化疗。由于化疗的效果显著，操作方便被广泛的应用于癌症治疗的领域。但是由于化疗的药物对正常细胞组织的杀伤力过大，会产生极大的副作用，因此限制了其发展。
水滑石是一类层状金属氢氧化物，由于其独特的二维层状结构，可以使得客体分子限制在特定的区域，并且控制其缓慢释放。与此同时，由于其良好的生物相容性，可以大大降低药物分子的细胞毒性。如Choy的课题组做过LDHs在药物运输以及基因运输方向的研究(JACS,2010，132，16735-16736)。叶酸(FA)，可以高表达与多种癌症细胞，例如HepG-2细胞，它可以增强细胞的靶向摄取。DOX是一类抗癌药物，由于具有良好的稳定性，并且自身带有红色的荧光，不仅可以应用于癌症的治疗，还可以应用于荧光成像。目前，尚未有文献报道将阿霉素和叶酸共同插层到水滑石层间，并且同时研究其诊断与治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物及其制备方法，该复合物，解决了以往单一成像或者单一治疗不能有效地检测药物是否到达病灶部位的问题。本发明操作简单，不需要过多复杂的合成步骤，成本较低，可以大批量生产，并且治疗效果明显。因此，在癌症治疗领域具有良好的应用前景。
本发明将镁盐铝盐和药物分子(阿霉素，DOX)，氢氧化钠和靶向分子(叶酸，FA)，同时加入全返混液膜反应器，再转移到反应釜中反应，最后乙醇抽滤、干燥研磨，即得药物分子和靶向分子共插层到水滑石层间形成的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物。
本发明所述的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物为阿霉素和叶酸共同插层水滑石，其化学式为：Mg0.615-0.628Al0.189-0.381(OH)2DOX0.0062-0.020FA0.012-0.1200，其中，DOX为阿霉素，FA为叶酸。
本发明所述的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物的制备方法为：
1)将可溶镁盐，可溶铝盐与阿霉素配制成混合盐溶液，其中镁与铝的摩尔比为2:1-3:1，铝与阿霉素的摩尔比为100:3-200:1，阿霉素的浓度范围为0.25×10-3-0.75×10-3mol/L；用NaOH和叶酸配制成碱溶液，其中NaOH的摩尔浓度为0.25-0.75mol/L，叶酸的摩尔浓度为0.03mol/L-0.0375mol/L；
2)将步骤1)配制的混合盐溶液和碱溶液按体积比1:1-2:1，同时倒入全返混液膜反应器，控制转子的转速为3000-8000转/分钟，反应混合液在反应器内停留时间为1-8分钟，经液体分布器分散后，在转子与定子之间的缝隙处充分混合，经出料口排到晶化釜，在100-150℃恒温晶化10-36小时，使用乙醇抽滤，洗涤，40-80℃下烘干后研磨，即得具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物。
所述的可溶镁盐为硝酸镁，可溶铝盐为硝酸铝。
本发明采用液-液反应的全返混液膜反应器进行快速成核反应的方法，将抗癌药物阿霉素(DOX)与靶向分子(叶酸，FA)共同插层到水滑石层间，使得药物分子固定在水滑石的层间，不仅使得药物分子的释放成为一种可控制的状态，并且阿霉素本身具有红色的荧光，使其具有荧光成像的效果。与此同时，共插层的叶酸分子，作为一种靶向分子，使得癌细胞更多的摄取复合物，从而实现诊断与治疗同时进行。并且这种复合物DOX-FA/LDH可以大大抑制癌症细胞HepG-2增长并且显著降低对正常细胞L02的副作用，这都是因为共插层的叶酸分子FA具有对癌症细胞过表达的性质。因此，这种明显增强的生物相容性可以确保DOX-FA/LDH复合物在癌症成像与治疗方面的应用。
附图说明
图1为本发明实施例2制得的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物的X射线粉末衍射图，其中横坐标为2θ，单位：度；纵坐标为强度。
图2为镁铝水滑石(LDH)，阿霉素(DOX)，叶酸(FA)以及实施例2制得的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物的红外谱图。其中横坐标为波长，单位：纳米；纵坐标为吸收强度。
图3为本发明实施例2制备的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物的扫描电镜图片。
图4为本发明实施例2制备的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物的荧光成像图片。
图5为本发明实施例2制备的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物在不同细胞下孵育24小时后的成活率。
具体实施方式
【实施例1】
以镁/铝摩尔比为2:1的比例，称取0.5769g Mg(NO3)2·6H2O，0.422gAl(NO3)3·9H2O和10mg阿霉素溶于40ml去离子水中配成混合盐溶液，称取0.4gNaOH和0.3g叶酸溶于40ml去离子水中配成碱溶液；将混合盐溶液和碱溶液同时倒入已开启的全返混液膜反应器中，转子的转速控制在3000转/分，反应混合液在反应器内停留2分钟，再将得到的浆液倒入晶化釜，于100℃下恒温晶化12小时，然后用乙醇抽滤，洗涤，将滤饼置于60℃烘箱干燥18小时后研细，即得具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物。
上述制备的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物为阿霉素和叶酸共同插层水滑石，其化学式为：Mg0.619Al0.381(OH)2DOX0.0062FA0.107，其中，DOX为阿霉素，FA为叶酸。测得该复合物的晶粒尺寸在100-190nm范围内，具有良好的荧光成像效果和靶向治疗的效果。
【实施例2】
以镁/铝摩尔比为3:1 的比例，称取0.577g Mg(NO3)2·6H2O，0.281gAl(NO3)3·9H2O和20mg阿霉素溶于40ml去离子水中配成混合盐溶液，称取0.4gNaOH和0.3g叶酸溶于40ml去离子水中配成碱溶液；将混合盐溶液和碱溶液同时倒入已开启的全返混液膜反应器中，转子的转速控制在4000转/分钟，反应混合液在反应器内停留2分钟，再将得到的浆液倒入晶化釜，于100℃下恒温晶化24小时，然后用乙醇抽滤，洗涤，将滤饼置于60℃烘箱干燥24小时后研细，即得具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物。
上述制备的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物为阿霉素和叶酸共同插层水滑石，其化学式为：Mg0.615Al0.189(OH)2DOX0.0087FA0.012，其中，DOX为阿霉素，FA为叶酸。测得该复合物的晶粒尺寸在100-190nm范围内。如图4所示，将复合物与癌症细胞孵育24小时之后，得到复合物的荧光成像图片。从图4中可以看出，细胞呈现出红色的荧光，证明了材料具有荧光成像的效果。再将不同的复合物分别与癌症细胞HepG-2和正常细胞L02孵育24小时后，检测不同材料的成活率。从图5中的数据显示，DOX-FA/LDH材料大大降低了药物分子对L02的杀伤力，并且具有很强的抑制癌症细胞HepG-2增长的能力。因此，复合材料DOX-FA/LDH具有荧光成像以及靶向治疗的能力。
【实施例3】
以镁/铝摩尔比为2:1的比例，称取0.5769g Mg(NO3)2·6H2O，0.422gAl(NO3)3·9H2O和30mg阿霉素溶于40ml去离子水中配成混合盐溶液，称取0.4gNaOH和0.3g FA溶于40ml去离子水中配成碱溶液；将混合盐溶液和碱溶液同时倒入已开启的全返混液膜反应器中，转子的转速控制在5000转/分，反应混合液在反应器内停留2分钟，再将得到的浆液倒入晶化釜，于100℃下恒温晶化36小时，然后用乙醇抽滤，洗涤，将滤饼置于60℃烘箱干燥30小时后研细，即得具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物。
上述制备的具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物为阿霉素和叶酸共同插层水滑石，其化学式为：Mg0.624Al0.376(OH)2DOX0.020FA0.1200，其中，DOX为阿霉素，FA为叶酸。测得该复合物的晶粒尺寸在100-190nm范围内，具有良好的荧光成像效果和靶向治疗的效果。
Claims (3)
1.一种具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物，其特征在于，该复合物为阿霉素和叶酸共同插层水滑石，其化学式为：Mg0.615-0.628Al0.189-0.381(OH)2DOX0.0062-0.020FA0.012-0.1200，其中，DOX为阿霉素，FA为叶酸。
2.一种具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物的制备方法，其特征在于，其具体操作步骤为：
1)将可溶镁盐，可溶铝盐与阿霉素配制成混合盐溶液，其中镁与铝的摩尔比为2:1-3:1，铝与阿霉素的摩尔比为100:3-200:1，阿霉素的浓度范围为0.25×10-3-0.75×10-3mol/L；用NaOH和叶酸配制成碱溶液，其中NaOH的摩尔浓度为0.25-0.75mol/L，叶酸的摩尔浓度为0.03mol/L-0.0375mol/L；
2)将步骤1)配制的混合盐溶液和碱溶液按体积比1:1-2:1，同时倒入全返混液膜反应器，控制转子的转速为3000-8000转/分钟，反应混合液在反应器内停留时间为1-8分钟，经液体分布器分散后，在转子与定子之间的缝隙处充分混合，经出料口排到晶化釜，在100-150℃恒温晶化10-36小时，使用乙醇抽滤，洗涤，40-80℃下烘干后研磨，即得具有荧光成像以及靶向治疗作用的复合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的可溶镁盐为硝酸镁，可溶铝盐为硝酸铝。
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