CN116350791A - 利用acc包载金属离子增加药物负载率的通用制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种利用无定型碳酸钙(ACC)包载金属离子增加药物负载率的通用制备方法，本申请的金属离子和/或药物担载ACC纳米颗粒制备过程中通过在钙盐与金属盐和/或药物的乙醇溶液中一次矿化实现金属离子以及药物的担载，金属离子加入可以增加ACC中药物的但在率，并且工艺简单易行，同时合成得到的纳米颗粒粒径均匀，适合用于在肿瘤靶向治疗等领域。
Description
技术领域
本发明专利属于纳米材料制备工艺技术领域，具体地，本申请提供了利用无定型碳酸钙(ACC)包载金属离子增强药物负载率的通用制备方法以及相应纳米颗粒和应用。
背景技术
碳酸钙是一种在自然界大量存在的化合物，在陶瓷、建筑、生物医药等工业领域有广泛的应用。自然界中的碳酸钙通常以晶体形式存在，主要包括方解石、球霰石和文石。无定形碳酸钙(ACC)是一种极不稳定的存在形式，在水环境中将于几分钟内迅速溶解-再沉淀形成晶体结构。ACC的性质与晶体型碳酸钙差异很大，由于其良好的溶解性、较强的pH敏感性、多孔性以及生物兼容性，ACC纳米颗粒能够在肿瘤的靶向治疗等领域发挥重要作用。
利用ACC对pH的敏感性，可以实现肿瘤治疗药物的靶向释放。ACC在高pH环境中较为稳定，而在低pH环境中迅速分解。恶性肿瘤组织周围的pH通常略低于正常组织，因此ACC能够靶向地在肿瘤组织周围分解。同时，利用ACC的多孔性，可用其搭载肿瘤治疗药物，在肿瘤组织周围分解时释放药物，从而达到靶向治疗的目的。相较于传统的化疗方案，利用ACC搭载药物的方案靶向性高，且ACC分解产物本身对人体没有危害，对人体正常组织伤害小。
制备ACC的方法主要包括利用钙盐水溶液与碳酸盐水溶液的复分解反应直接在一定条件下混合生成ACC的化学共沉淀法；利用NH4HCO3在30℃以上分解产生CO2和NH3，通过密闭体系内扩散溶于CaCl2乙醇溶液形成ACC的气相扩散法；借助表面活性剂使钙盐和碳酸盐水溶液(水相)在有机溶剂(油相)中形成乳液并反应生成ACC的反相微乳法；利用水解碳酸二甲酯提供碳酸与钙盐生成ACC的碳酸二甲酯分解法；利用碳酸氢钙溶液缓慢分解产生ACC的Kitano法；以及在Na2CO3稳定下利用机械破碎方解石的球磨法等。其中，气相扩散法具有ACC分散性好、粒径均匀、反应进程稳定可控、操作简便等优点，是生物医药中最常用的制备方法。
为实现肿瘤靶向治疗，需利用ACC的多孔性，实现药物装载，合成含药物的ACC纳米颗粒。目前，有研究显示纯ACC的药物装载率被限制在80％左右，而通过掺入金属离子(如Cu)可提高ACC的药物装载率。除此之外，有研究提出，在合成过程中加入Mg、Gd离子能够提高ACC的稳定性。因此，简便快捷地合成含药物以及含金属离子ACC纳米颗粒具有重要的研究意义。
专利CN104261450B提出了利用气相扩散法合成粒径均匀的ACC纳米颗粒，并通过调节CaCl2乙醇溶液的浓度控制粒径大小，提供了合成ACC颗粒的基本方法。
专利CN102335141B提出了纳米碳酸钙-阿霉素的制备方法，利用化学共沉淀法，在机械剧烈搅拌条件下将CaCl2、阿霉素与Na2CO3溶液混合，合成粒径为100nm左右的碳酸钙-阿霉素颗粒。该合成方法需多次不同程度的机械搅拌、离心再溶解等，操作要求比较复杂。同时，在水溶液环境中ACC稳定性极差，该方法合成后无法保存。
专利CN102895664A提出了一种Gd稳定的ACC合成方法，利用化学共沉淀法，在PAA的稳定下将CaCl2、GdCl3与Na2CO3水溶液混合合成ACC-Gd。该方法使得ACC的稳定性大幅提升，同时Gd的磁性使其可作为MRI造影剂。但是，此法合成的ACC-Gd形貌大体呈网络状而非颗粒状，作为药物载体不利于体内运输与药物的快速靶向释放。
专利CN108069451B提出了在醇-水混合体系下合成超微细ACC的方法：向可溶性氨基酸钙盐或可溶性钙盐-氨水溶液中加入一定量的醇和镁盐溶液，并通入CO2气体。该方法合成的ACC能够在水环境中稳定存在三天以上。但是，该法合成中Mg2+未参与反应，最终产品未检测到Mg2+的存在。
综上所述，目前合成药物-ACC纳米颗粒的方法较为复杂且不利于保存，利用气相扩散法在乙醇环境中合成尚无成熟的方法；而金属离子掺入ACC的合成技术也尚不完善，存在金属离子未能进入ACC结构以及破坏ACC颗粒状结构等问题；且利用金属离子增加药物负载率的通用策略尚无系统研究。因此，如何通过简便快捷的方法，合成金属-ACC纳米颗粒以及抗肿瘤药物-ACC纳米颗粒，通过金属离子掺入增加药物负载率，从而实现更加高效的肿瘤靶向治疗，是目前亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷和上述需求，本发明的目的在于提供一种金属-ACC纳米颗粒以及药物-ACC纳米颗粒的合成方法，该方法基于ACC的气相合成法，能够仅通过一次矿化实现金属离子以及药物的掺入，金属离子加入可以增加ACC中药物的负载率，并且工艺简单易行，同时合成得到的纳米颗粒粒径均匀，能够在肿瘤靶向治疗等领域得到广泛应用。
一方面，本申请提供了一种利用ACC包载金属离子增强药物负载率的方法，所述方法制备金属离子和/或药物-ACC纳米颗粒，所述方法包括：
1)将钙盐与金属盐和/或药物固体于常温下溶于溶于醇，优选乙醇中，得到金属离子-钙、药物-钙的乙醇溶液或者金属离子-药物-钙的乙醇溶液；
2)将步骤1)所得溶液倒入容器中并密封，密封后的容器上设置有一个或多个通气孔；
3)将碳酸氢铵固体；与步骤2)中所述容器放置于同一真空皿中；
4)矿化；
5)取出容器中的悬浊液，离心得到金属-ACC颗粒、药物-ACC颗粒或者金属—药物—ACC颗粒并重新分散至乙醇中。
所述容器包括但不限于各种材料的烧杯、烧瓶、平皿等；密封方式包括但不限于密封盖、封口膜等；其上的通气孔的大小和数量本领域技术人员可以根据矿化时间、金属盐种类、温度等确定，以可以使得适量二氧化碳通入容器进行反应为准。
作为示例，碳酸氢铵固体置于六孔板中使用，其他适合的容器也可以使用。
进一步地，所述钙盐为氯化钙，优选无水氯化钙；优选步骤1)中钙盐浓度为1.50mg/ml。
进一步地，所述金属盐选自氯化镁、氯化铁、氯化亚锰、氯化铬、氯化铜、氯化镍、氯化锌、氯化钯、硝酸钴、氯化钼、氯化钆及其水合物中的一种或多种。
进一步地，步骤3)中碳酸氢铵的量为每一个步骤2)中的烧杯对应10g；当同一真空皿中有多个烧杯时，碳酸氢铵的量扩大相应倍数，置于同一六孔板上。
进一步地，所述药物选自紫丁香苷、倒捻子素、盐酸阿霉素、米托蒽醌、紫草素、紫杉醇、吲哚菁绿、奥沙利铂、羟喜树碱中的一种或多种。
进一步地，步骤1)中药物浓度为0.01mg/ml-1.00mg/ml；优选地，药物为紫丁香苷与倒捻子素时，步骤1)中药物浓度浓度为0.05mg/ml，药物为盐酸阿霉素、米托蒽醌、紫草素、紫杉醇、吲哚菁绿、奥沙利铂、羟喜树碱时步骤1)中药物浓度为0.10mg/ml。
上述金属盐的水合物包括但不限于四水合氯化亚锰、六水合氯化铬、二水合氯化铜、六水合氯化镍、六水合硝酸钴、六水合氯化钆等。
进一步地，所述矿化在恒温35-40℃下，优选37℃进行；时间为36-72小时，优选72小时。
进一步地，离心速度为5000-10000rpm，优选8000rpm；时间为5-20min，优选10min。
另一方面，本申请提供了上述金属离子和/或药物-ACC纳米颗粒或其制备方法在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
有益效果：
1)本申请的合成方法操作简单，金属离子与药物的掺入与ACC的合成同时进行，仅通过一次矿化过程即可完成制备，不需要在矿化合成ACC后再进行额外的搭载操作，节省大量时间。
2)本申请的方法合成的产物能够形成分散的颗粒状，且粒径均匀，根据掺入的物质不同粒径介于25-130nm之间，适宜作为在人体内运输药物的载体。
3)金属离子的掺入可以有效提高药物的负载效率，是理想的药物递送载体。
4)本申请的方法不仅适应于单金属离子的负载，亦适应于多金属离子的负载。
5)本申请的合成方法在乙醇相中进行，ACC能够稳定存在，不需要转入其他环境即可在进一步的操作前较长时间保存。
6)本申请的合成过程中使用的原料均符合绿色环保理念，且无生物毒性，生物相容性较好，适宜在生物医药领域进行应用。
综上所述，本申请的制备方法在ACC的气相扩散合成法基础上进行改进，通过一次矿化合成金属-ACC纳米颗粒和药物-ACC纳米颗粒，该合成方法具有简便易行、绿色环保、产物易保存等优点，所得产物形貌符合药物载体在人体内运输的要求，在肿瘤靶向治疗等领域有重要的应用价值。
附图说明
图1：金属-ACC纳米颗粒的扫描电镜表征；
图2：药物-ACC纳米颗粒的扫描电镜表征；
图3：金属-药物-ACC纳米颗粒的透射电镜表征；
图4：Cu-DOX-ACC纳米颗粒的透射电镜表征；
图5：CuCo-ACC纳米颗粒的扫描电镜表征。
图6：MnZn-ACC纳米颗粒的扫描电镜保证。
图7：金属-ACC纳米颗粒的X射线衍射图谱。
图8：Cu-ACC纳米颗粒的稳定性测试结果。
具体实施方式
以下实施例便于更好地理解本发明，但不限于此，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)将150mgCaCl2固体、39.3mg Co(NO3)2·6H2O固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Co-ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为80nm，粒径较为均匀，如图1所示。
(5)X射线衍射图谱显示纳米颗粒为无定型碳酸钙结构，如图7所示。
实施例2
(1)将150mgCaCl2固体、26.7mgMnCl2·4H2O固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Mn-ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为25nm，粒径较为均匀，如图1所示。
(5)X射线衍射图谱显示纳米颗粒为无定型碳酸钙结构，如图7所示。
实施例3
(1)将150mgCaCl2固体、36.9mg MoCl5固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化36h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Mo-ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径分布略有不均，大部分集中在50nm左右，少部分颗粒粒径达到100nm，如图1所示。
(5)X射线衍射图谱显示纳米颗粒为无定型碳酸钙结构，如图7所示。
实施例4
(1)将150mgCaCl2固体、23.9mg PdCl2固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Pd-ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为130nm，粒径较为均匀，如图1所示。
实施例5
(1)将150mgCaCl2固体、18.4mgZnCl2·4H2O固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化36h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Mo-ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为100nm，粒径较为均匀，如图1所示。
(5)X射线衍射图谱显示纳米颗粒为无定型碳酸钙结构，如图7所示。
实施例6
(1)将150mgCaCl2固体、13.4mgCuCl2固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化36h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Mo-ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为100nm，粒径较为均匀，如图1所示。
(5)在乙醇溶剂中长期存放6个月，通过透射电子显微镜图像纳米颗粒具有高的稳定性，没有发生形貌和结构的变化，如图8所示。
实施例7
(1)将150mgCaCl2固体、9.5mgMgCl2固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化36h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Mo-ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为100nm，粒径较为均匀，如图1所示。
实施例8
(1)将150mgCaCl2固体、5mgSyringin固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Syringin@ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为90nm，粒径较为均匀，如图2所示。
实施例9
(1)将150mgCaCl2固体、10mg Doxorubicin固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集DOX@ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为50nm，同时存在大量未成颗粒的碎片状物质，如图2所示。
(5)药物负载率检测结果为82％。
实施例10
(1)将150mgCaCl2固体、10mg Hydroxycamptothecin固体与乙醇加入100ml烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Hydroxycamptothecin@ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为50nm，粒径较为均匀，同时颗粒周围存在少量小颗粒，如图2所示。
实施例11
(1)将150mgCaCl2固体、10mg Mitoxantrone固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集MXT@ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为90nm，粒径较为均匀，如图2所示。
实施例12
(1)将150mgCaCl2固体、5mgMangostin固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Mangostin@ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为90nm，粒径较为均匀，如图2所示。
实施例13
(1)将150mgCaCl2固体、10mgOxaliplatin固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Oxaliplatin@ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为40nm，粒径较为均匀，如图2所示。
实施例14
(1)将150mgCaCl2固体、10mgPaclitaxel固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Paclitaxel@ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为120nm，粒径较为均匀，如图2所示。
实施例15
(1)将150mgCaCl2固体、13.4mgCuCl2固体、10mg Doxorubicin(DOX)固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集Cu-ACC@Doxorubicin并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为120nm，粒径较为均匀，如图3、4所示。
(5)DOX药物负载率检测结果为98％。
实施例16
(1)将150mgCaCl2固体、13.4mgCuCl2固体、39.3mg Co(NO3)2·6H2O固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集CuCo-ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为280nm，粒径较为均匀，如图5所示。
(5)X射线衍射图谱显示纳米颗粒为无定型碳酸钙结构，如图7所示。
实施例17
(1)将150mgCaCl2固体、9.5mgMgCl2固体固体、18.4mgZnCl2·4H2O固体与100ml乙醇加入烧杯中，搅拌至充分溶解后，将烧杯口密封后在封口膜上均匀地扎一些小孔。
(2)称取10gNH4HCO3固体置于六孔板上。
(3)将上述烧杯与六孔板置于同一真空皿中，放置在37℃恒温箱中矿化72h。
(4)取出烧杯，8000rpm离心10min，收集CuCo-ACC并再次分散在10ml乙醇中。TEM表征可以看出，产物呈分散的颗粒状，粒径约为101nm，粒径较为均匀，如图6所示。
(5)X射线衍射图谱显示纳米颗粒为无定型碳酸钙结构，如图7所示。
Claims (10)
1.一种利用ACC包载金属离子增强药物负载率的方法，所述方法制备金属离子和/或药物-ACC纳米颗粒，其特征在于，所述方法包括：
1)将钙盐与金属盐和/或药物固体于常温下溶于溶于醇，优选乙醇中，得到金属离子-钙、药物-钙的乙醇溶液或者金属离子-药物-钙的乙醇溶液；
2)将步骤1)所得溶液倒入容器中并密封，密封后的容器上设置有一个或多个通气孔；
3)将碳酸氢铵固体；与步骤2)中所述容器放置于同一真空皿中；
4)矿化；
5)取出容器中的悬浊液，离心得到金属-ACC颗粒、药物-ACC颗粒或者金属—药物—ACC颗粒并重新分散至乙醇中。
2.一种金属离子和/或药物-ACC纳米颗粒，其特征在于，所述包载金属离子和/或药物-ACC纳米颗粒使用包括以下步骤的方法制备：
1)将钙盐与金属盐和/或药物固体于常温下溶于溶于醇，优选乙醇中，得到金属离子-钙、药物-钙的乙醇溶液或者金属离子-药物-钙的乙醇溶液；
2)将步骤1)所得溶液倒入容器中并密封，密封后的容器上设置有一个或多个通气孔；
3)将碳酸氢铵固体；与步骤2)中所述容器放置于同一真空皿中；
4)矿化；
5)取出容器中的悬浊液，离心得到金属-ACC颗粒、药物-ACC颗粒或者金属—药物—ACC颗粒并重新分散至乙醇中。
3.根据权利要求1或2任一项所述的纳米颗粒或者方法，其中所述钙盐为氯化钙，优选无水氯化钙；优选步骤1)中钙盐浓度为1.50mg/ml。
4.根据权利要求1-3任一项所述的纳米颗粒或者方法，其中所述金属盐选自氯化镁、氯化铁、氯化亚锰、氯化铬、氯化铜、氯化镍、氯化锌、氯化钯、硝酸钴、氯化钼、氯化钆及其水合物中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的纳米颗粒或者方法，其中步骤3)中碳酸氢铵的量为每一个步骤2)中的烧杯对应10g；当同一真空皿中有多个烧杯时，碳酸氢铵的量扩大相应倍数，置于同一六孔板上。
6.根据权利要求1-5任一项所述的纳米颗粒或者方法，所述药物选自紫丁香苷、倒捻子素、盐酸阿霉素、米托蒽醌、紫草素、紫杉醇、吲哚菁绿、奥沙利铂、羟喜树碱中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的纳米颗粒或者方法，其中步骤1)中药物浓度为0.05mg/ml-0.10mg/ml；优选地，药物为紫丁香苷与倒捻子素时，步骤1)中药物浓度浓度为0.05mg/ml，药物为盐酸阿霉素、米托蒽醌、紫草素、紫杉醇、吲哚菁绿、奥沙利铂、羟喜树碱时步骤1)中药物浓度为0.10mg/ml。
8.根据权利要求1-7任一项所述的纳米颗粒或者方法，其中步骤4)中的矿化在恒温35-40℃下，优选恒温37℃进行；时间为36-72小时，优选72小时。
9.根据权利要求1-8任一项所述的纳米颗粒或者方法，其中步骤5)中离心速度为5000-10000rpm，优选8000rpm；时间为5-20min，优选10min。
10.根据权利要求1-9任一项所述的纳米颗粒或者方法，金属离子或/和药物-ACC纳米颗粒或其制备方法在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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