CN105744929A - 由透明质酸制成的连续释放组合物及其治疗应用 - Google Patents
由透明质酸制成的连续释放组合物及其治疗应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105744929A CN105744929A CN201480055880.0A CN201480055880A CN105744929A CN 105744929 A CN105744929 A CN 105744929A CN 201480055880 A CN201480055880 A CN 201480055880A CN 105744929 A CN105744929 A CN 105744929A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lactic
- plga
- polymer beads
- poly
- glycolic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 91
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 109
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 4
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims abstract description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 46
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 26
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 24
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 24
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 24
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims description 24
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 claims description 23
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 23
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 22
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 20
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 12
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 10
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000521257 Hydrops Species 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 abstract description 6
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000694 mesotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract description 2
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPBRYMWMMKKRGC-UHFFFAOYSA-M carbocyanin DBTC Chemical compound [Br-].C1=CC=CC2=C([N+](=C(C=C(C)C=C3N(C4=C5C=CC=CC5=CC=C4S3)CC)S3)CC)C3=CC=C21 MPBRYMWMMKKRGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004206 stomach function Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
- A61K8/86—Polyethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Birds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及与透明质酸分子或透明质酸盐相结合的聚合物颗粒及其制备方法，所述聚合物颗粒由聚(乳酸co乙醇酸)(PLGA)聚合物、聚(乳酸co乙醇酸)聚乙二醇聚(乳酸co乙醇酸)(PLGAPEGPLGA)共聚物、或它们的混合物制成。本发明还涉及含有这种聚合物颗粒的可注射化妆品组合物或可注射药物组合物，用于制备这种组合物的方法以及它们作为药物的用途(尤其是用于以下疾病的预防和/或治疗：肌肉骨骼疾病、皮肤创伤性状态和皮肤病、口腔症状、阴道粘膜干燥和尿道感染或膀胱炎、眼膜干燥和眼部感染以及肥胖症)，以及它们在防止皮肤老化和/或修复真皮组织(美塑疗法)中的用途。更具体而言，本发明的组合物可旨在补充关节液、特别是滑液，重建病理关节(例如关节炎关节)的流变条件和生理条件，或者通过重塑、保湿和保护皮肤来切实治疗和修复表皮。
Description
技术领域
本发明涉及与透明质酸分子或透明质酸盐相结合的聚合物颗粒以及它们的制备方法，所述聚合物颗粒基于聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物、基于聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物、或基于它们的混合物。本发明的另一主题为含有这种聚合物颗粒的可注射化妆品组合物或可注射药物组合物，用于制备这种组合物的方法和它们作为药物的用途(尤其是用于以下疾病的预防和/或治疗：肌肉骨骼疾病、皮肤创伤性状态和皮肤病、口腔症状、阴道粘膜干燥和尿道感染或膀胱炎、眼膜干燥和眼部感染以及肥胖症)，以及它们在防止皮肤老化和/或修复真皮组织(美塑疗法，mesotherapy)中的用途。更具体而言，本发明的组合物可旨在补充关节液、特别是滑液，重建病理关节(例如骨关节炎关节)的流变条件和生理条件，或者还通过重塑、保湿和保护皮肤来护理和修复表皮。最后，本发明的目标在于由两个容器组成的试剂盒，其中至少一个容器含有根据本发明的聚合物颗粒，此外，本发明的目标还在于含有根据本发明的组合物的即用型(ready-for-use)注射器。
背景技术
骨关节炎的特征为运动技能(motricity)的丧失和残疾。与关节有关的首先是膝，而且还有肩、颈椎和臀部。透明质酸局部关节内注射可以在黏弹性补充疗法中用于治疗这些疼痛的骨关节炎现象(例如膝的无积液骨关节炎(effusion-free osteoarthritis))。
透明质酸的注射在化妆品中也占据了重要地位，通过提供组织修复用于治疗皮肤的生理老化或皮肤创伤。
基于透明质酸的可注射组合物的主要优点在于透明质酸所有性质的维持，即：
-在细胞和生化水平：抗凋亡性(Ponta H.等，Nature Reviews,Molecular CellBiology，2003，Vol.4，33-45；Ando A.等，Tohoku J.Exp.Med.，2008，215，321-331；Zhou PH等，Journal of Orthopaedic Research，2008，1643-1648)、抗炎性(Vignon等，1997，47，S11-S15；Ando A.等，2008；Zhou PH等，Journal of Orthopaedic Research，2008，1643-1648)、抗氧化性(Mendoza G.等，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry，2009，9，1479-1488)、关于改善滑膜细胞中透明质酸的合成的性质(Nagaoka I.等，Advances in Foodand Nutrition Research，2012，Vol.65，第22章)、抗纤维化性质(Li J.等，ArthritisResearch&Therapy，2012，14：R151)和保湿性(Masson,F.，Annales de dermatologie，2010，137，Supplément1，S23-S25；Hargittai I.等，Struct.Chem.，2008，19，697-717)。
-在生物力学水平：黏弹性补充疗法(Bellamy N.等，Viscosupplementation forthe treatment of osteoarthritis of the knee(Review)，2006，The CochraneJohn Wiley&Sons)。
在关节病状中，可注射的透明质酸溶液是有效的，并且是耐受性良好的药学工具。在注射点，这些溶液阻止了透明质酸的快速分解并延长了其有效性。这导致在很长时间内显著改善了关节的功能性。此外，透明质酸在关节中耐受性非常良好，并且不会显示出免疫原性。
目前，透明质酸注射需要每间隔一周，经由关节或皮下进行一至五次注射的注射频率。在不超过有效性6个月至8个月的情况下，它们显示出对关节的作用。此外，即使非交联透明质酸的注射产生了快速的使关节脱敏的效果，但是发现平均在24小时后，在注射部位不再留有的透明质酸的任何痕迹。
专利US 7,456,275 B2描述了一种低粘度的药物制剂，所述药物制剂由通过化学修饰结合至嵌段聚合物的透明质酸组成，该制剂表现出延长的止痛效果。用于制造这种制剂的方法显示出以下缺点，其通过在透明质酸和聚合物之间生成强共价键而改变了透明质酸活性成分的化学结构。此外，这样经化学修饰的透明质酸不溶于水性介质，而仅溶于有机介质，如二甲亚砜。因此，需要在注射之前在矿物油中制备乳液，这种溶剂的加入使得所述活性成分部分变性。
专利申请WO 2006/071694描述了与可生物降解的聚合物相结合的透明质酸乳液，作为黏弹性补充疗法产品用于改善关节疼痛。透明质酸存在于分散在有机聚合物相的液滴中，有机溶剂和表面活性剂的使用被证实可能是有害的。由于形成的液滴的尺寸不可控，制备这种乳液的方法还显示出了重现性的问题。最后，这种方法的另一缺点在于一旦制备成乳液，需要在低温条件下储存数天。
发明内容
目前，发明人已经开发了用于制备结合有透明质酸分子或透明质酸盐的聚合物颗粒的方法，使得能够克服现有技术中所述的组合物的缺点。含有本发明的聚合物颗粒的组合物表现出比现有技术的组合物中透明质酸更缓慢释放的曲线(延长了透明质酸随时间的扩散)，因此延长了透明质酸可利用性的持续时间。本发明的组合物具有经时持续作用，这降低了关节注射的频率，本发明的组合物使得能够在一年内仅注射一次。与之相关的是，结合有聚合物颗粒的透明质酸随后作为小剂量扩散达几个月的时间，如同透明质酸的连续“输注”(例如进入关节)，这显著减少了注射次数。此外，与专利申请WO 2006/071694的组合物相比，本发明的组合物显示出稳定的无菌冻干组合物的优点，其可以仅在一只注射器中被使用。
因此，本发明的第一个主题是与透明质酸分子或透明质酸盐相结合的聚合物颗粒，所述聚合物颗粒至少由聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物、聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物、或它们的混合物组成。
PLGA聚合物的结构表示如下：
本发明的透明质酸可以以交联的形式存在、或以非交联的形式存在。交联的透明质酸由通过共价键彼此接合的两个以上的透明质酸分子构成，由此形成粘性的和稳定的透明质酸凝胶体(De Boulle K等，Dermatologic Surgery，2013，39：1758-1766；Schanté C.E等，Carbohydrate Polymers，85，2011，469-489)。优选地，本发明的透明质酸以非交联的形式存在。
当以盐的形式提供透明质酸分子时，它们优选为钠盐。
优选的是，透明质酸分子或透明质酸盐通过低能量键、优选通过氢键和/或范德华键与聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙烯聚合物和/或聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)共聚物结合。这是因为用于制备本发明的聚合物颗粒的方法使得有可能将透明质酸分子与聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物、聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物或它们的混合物相结合而不对透明质酸的结构进行化学修饰，也就是说，在透明质酸和聚合物之间没有形成共价键。因此，本发明的方法避免了使用通常在修饰透明质酸结构及产生共价键所需的活化剂和偶联剂，例如肼(SchantéC.E.等，Carbohydrate Polymers，85，2011，469-489)。
根据优选的实施方式，本发明的聚合物颗粒由聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物和聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物组成。有利的是，聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物与聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物的重量比为40/60-60/40、优选50/50。
根据更加优选的实施方式，本发明的聚合物颗粒仅由聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物组成(100％PLGA-PEG-PLGA)。
聚乙二醇(PEG)优选具有4000g·mol-1至10000g·mol-1的高分子量。PLGA优选具有54000g·mol-1至69000g·mol-1的分子量。聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物优选具有50000g·mol-1至70000g·mol-1的分子量。这些聚合物是市售的，例如，来自Evonik的、参考名称为Resomer RG 505和LSB 5050DLG/PEG6000。
本发明的聚合物颗粒的尺寸优选为10μm至130μm、更优选20μm至85μm。颗粒的尺寸可以通过根据使用3Coulter计数器(Beckman Coulter)的粒度分布的多分散性来确定。
例如，通过尺寸排阻色谱法(SEC)或高效液相色谱(HPLC)进行测定，对与聚合物颗粒相结合的透明质酸分子或透明质酸盐而言，它们的分子量优选为0.8×106g·mol-1至1.2×106g·mol-1，市售透明质酸分子或透明质酸盐的分子量为0.5×106g·mol-1至6.0×106g·mol-1。
有利的是，以重量计，与聚合物颗粒相结合的透明质酸或透明质酸盐的含量为1μg·mg-1至50μg·mg-1、优选5μg·mg-1至30μg·mg-1、更优选10μg·mg-1至30μg·mg-1。
本发明的另一主题是用于制备根据本发明所定义的聚合物颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)在搅拌下，将透明质酸或透明质酸盐的水性溶液在有机溶液中乳化，所述有机溶液至少含有聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物、聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物或它们的混合物；
(ii)在搅拌下，将由步骤(i)中获得的乳液与聚乙烯醇(PVA)的水性溶液混合；
(iii)在搅拌下，向由步骤(ii)中获得的乳液中加入水性溶剂，所述水性溶剂优选纯净水；
(iv)将由步骤(iii)中获得的乳液过滤；
(v)对由步骤(iv)中获得的聚合物颗粒进行冷冻干燥，该步骤使得由步骤(iv)中获得的聚合物颗粒中可能存在的痕量的水有可能得以除去；
(vi)任选地，对由步骤(v)中获得的冷冻干燥聚合物颗粒进行灭菌。
在步骤(i)中，透明质酸或透明质酸盐的水性溶液可以基于纯净水和任选的聚乙烯醇(PVA)；优选地，以聚乙烯醇(PVA)的重量计，所涉及的聚乙烯醇(PVA)水性溶液的浓度为1wt％-10wt％、优选2wt％-5wt％、更优选4wt％。聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物和/或聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物优选处于有机溶剂中的溶液形式，所述有机溶剂选自于二氯甲烷、丙酮或它们的混合物。步骤(i)优选在使用型搅拌器或超声源搅拌器的搅拌下进行。可在室温下，然后在冰浴中的低温条件下进行步骤(i)。
以聚乙烯醇(PVA)的重量计，在步骤(ii)中使用的聚乙烯醇(PVA)水性溶液的浓度为1wt％-10wt％、优选2wt％-5wt％、更优选4wt％。所述聚乙烯醇(PVA)的分子量优选为30000g·mol-1至50000g·mol-1。聚乙烯醇(PVA)水性溶液与由步骤(i)中获得的乳液的体积比优选为20/1-40/1。
在步骤(ii)中，优选地，可以使用注射器将由步骤(i)中获得的乳液注射至含有聚乙烯醇(PVA)水性溶液的反应器中，优选注射至Silverson型均质机或具有圆柱对称性的反应器中。在将水性溶剂加入至乳液(步骤(iii))之前，可持续搅拌1分钟至10分钟。随后搅拌可再持续5分钟至15分钟，以使得存在于所形成的液滴中的溶剂扩散至含有聚乙烯醇(PVA)的水性溶液中，结果造成透明质酸与聚合物颗粒的结合。任选地，随后在根据步骤(iv)进行过滤之前，可将存在于由步骤(iii)获得的乳液中的溶剂蒸发。
优选地，所述过滤步骤(iv)在亲水过滤器(例如，HVLP 0.45μm或SSWP 3μm过滤器)上进行。
在步骤(iv)之后，可以用纯净水对所获得的聚合物颗粒进行洗涤。
在该任选的洗涤步骤之后，在进行冷冻干燥之前，可以将所获得的聚合物颗粒包装在细长瓶(flask)或注射器中。
根据优选的实施方式中，在该包装步骤之后，可以将根据本发明的聚合物颗粒与含有药学上或化妆品学上可接受的辅料和/或另一种(透明质酸以外的)活性成分的吸收溶液相接触，在进行冷冻干燥之前，并且在任选的洗涤步骤之后，将该溶液加入至由步骤(iv)获得的聚合物颗粒中。本发明的吸收溶液可以为纯净水、透明质酸(交联的或非交联的)或透明质酸盐的缓冲水性溶液、或另一种盐(例如氯化钠(NaCl))的水性溶液，取决于最终应用目标，所述吸收溶液还可能含有一种或多种选自于以下的溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、角鲨烯、植物油(例如基于甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的油)、矿物油或鱼肝油。该吸收溶液优选为等渗溶液，其性质取决于最终应用目标。例如，当最终应用目标为预防和/或治疗骨关节炎时，它可以为非交联的透明质酸或透明质酸盐的水性溶液；当最终应用目标为填充皱纹时，它可以为交联的透明质酸的水性溶液；或者最终应用目标为美塑疗法时，它可以为氯化钠(NaCl)水性溶液。有利的是，在步骤(iv)之后以及任选地在包装步骤之后，所使用的吸收溶液为纯净水，所述纯净水任选含有山梨糖醇、甘露糖醇或海藻糖(优选山梨糖醇)作为药学上可接受的辅料以及任选含有麻醉剂作为活性成分。
术语“药学上或化妆品学上可接受的辅料”是指稀释剂、佐剂或载体，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、分散剂、润滑剂、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收延迟剂以及它们的类似物。本发明的药学上或化妆品学上可接受的辅料优选选自于山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖或乳糖，优选山梨糖醇。可以根据最终应用目标，对药学上或化妆品上合适的其它辅料进行设想，例如，为了修饰本发明的组合物的颜色或味道(如果用于口服使用的话)。
另外的活性成分可以为麻醉剂，如利多卡因。
一些药学上可接受的辅料(如山梨糖醇)可以同时充当药学上可接受的辅料和另外的活性成分，除了其辅料的作用之外，所述山梨糖醇显示出抗炎性(自由基捕集器)(Mongkhon J-M等，Inflamm.Res.，Springer，2014)。
冷冻干燥步骤(v)可根据如下周期有利地进行：
-经30分钟至1小时30分钟的时间段，将温度降低至-38℃；
-经1小时30分钟至2小时30分钟的时间段，将温度从-38℃升高至+15℃；
-在+15℃下，干燥4小时至6小时的时间段；
-经15分钟至45分钟的时间段，将温度从+15℃升高至+25℃；然后，
-在+25℃下，干燥8小时至12小时的时间段。
随后在步骤(vi)中，可以通过使用γ射线灭菌，对冷冻干燥聚合物颗粒进行灭菌。这种类型的灭菌使得能够防止结构的任何劣化以及防止所获得的聚合物颗粒的性质的任何不利变化。
含有根据本发明所定义的聚合物颗粒的组合物、优选药物组合物或化妆品组合物，构成了本发明的另一主题。在该组合物中，聚合物颗粒悬浮在如上述定义的吸收溶液中，对于所述吸收溶液而言，与在步骤(iv)之后进行的洗涤步骤后所使用的所述吸收溶液可能相同或不同。有利的是，存在于本发明的组合物中的吸收溶液为纯净水、透明质酸(交联的或非交联的)或透明质酸盐的缓冲水性溶液、或另一种盐(例如氯化钠(NaCl))的水性溶液。更优选地，存在于本发明的组合物中的吸收溶液为透明质酸(交联的或非交联的)或透明质酸盐的缓冲水性溶液，以透明质酸或透明质酸盐的重量计，优选其浓度为0.5wt％-10wt％、优选0.5wt％-4wt％。
根据优选的实施方式，本发明的组合物还可以含有如上所定义的药学上或化妆品学上可接受的辅料。根据另一个优选的实施方式，本发明的组合物还可以含有另一种活性成分。所述另外的活性成分如上所定义。
本发明还涉及用于制备根据本发明所定义的组合物的方法，所述方法包括如上定义的步骤(i)-(vi)以及将由步骤(v)或(vi)获得的冷冻干燥聚合物颗粒悬浮在如上定义的吸收溶液中的步骤(vii)，所述吸收溶液有可能还含有药学上或化妆品学上可接受的辅料和/或另一种活性成分。有利的是，在步骤(vii)中采用的吸收溶液为纯净水、透明质酸(交联的或非交联的)或透明质酸盐的缓冲水性溶液、或另一种盐(例如氯化钠(NaCl))的水性溶液。更优选地，在步骤(vii)中采用的吸收溶液为透明质酸(交联的或非交联的)或透明质酸盐的缓冲水性溶液，以透明质酸或透明质酸盐的重量计，优选其浓度为0.5wt％-10wt％、优选0.5wt％-4wt％。
本发明的另一个主题是作为药物的根据本发明的组合物，所述组合物优选用于预防和/或治疗肌肉骨骼疾病、皮肤创伤性状态和皮肤病(例如烧伤)、口腔症状、阴道粘膜干燥和尿道感染、眼部感染和胃束带(gastric bands)插入期间的肥胖症，以及在动物(更特别的是赛马)中预防和/或治疗风湿性疾病。
更具体而言，本发明的主题是预防和/或治疗以下疾病：
-肌肉骨骼疾病，例如骨关节炎、更特别的是膝的骨关节炎或无积液骨关节炎；
-选自于口腔粘膜干燥(WO 2012/093753 A1)、炎症和口腔粘膜的创伤性状态的口腔症状；
-阴道粘膜干燥和尿道感染或膀胱炎(WO 1996/025168 A1；EP 0813417 A1；S.VanAgt等，Progrès en urologie，Vol.21，Issue 3，2011，第218-225页)；以及
-眼膜干燥和眼部感染。
本发明的组合物还可以用来对抗皮肤老化和/或用于修复真皮组织(美塑疗法)。
最后，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)含有根据本发明定义的聚合物颗粒的第一容器；和
(b)含有如上定义的吸收溶液的第二容器，所述吸收溶液还可能含有如上定义的药学上或化妆品学上可接受的辅料和/或另一种活性成分。
根据本发明试剂盒的有利的实施方式，更特别地旨在预防和/或治疗肌肉骨骼疾病时，第一容器为瓶或注射器，第二容器为注射器，所述容器经由合适的连接器彼此相连。
因此，本发明的组合物既可以单一的注射组件存在，或者以两部分(试剂盒)存在，在后一种情况下，本发明的组合物通过关节内途径(对于关节治疗而言)或通过皮下途径(对于皮肤修复而言)原位注射之前，可以在使用时混合。
本发明的最后一个主题针对的是含有根据本发明所定义的组合物的即用型注射器。这种注射器尤其适合用于化妆品用途，例如通过重塑或保湿用于护理和修复表皮。
附图说明
除了上述规定，本发明还包括将从以下描述中显现出的其它规定，其涉及制备根据本发明的聚合物颗粒和组合物的实施例，以及在注射至兔的关节内空间过程中这些组合物的耐受性的体内评价，并且还涉及附图，其中：
-图1a和图1b分别为根据实施例1和实施例2制备的、根据本发明的结合至透明质酸分子的聚合物颗粒的图(扫描电子显微镜图像)，
-图2a和图2b分别代表了根据本发明的与透明质酸分子相结合的PLGA聚合物颗粒(图2a)和根据本发明的与透明质酸分子相结合的PLGA-PEG-PLGA聚合物颗粒(图2b)，
-图3代表了根据实施例1制备的与透明质酸分子相结合的聚合物颗粒的释放曲线，以及
-图4代表了根据实施例2制备的与透明质酸分子相结合的聚合物颗粒的释放曲线。
具体实施方式
实施例
使用的起始原料：
表1
| 试剂 | 商业参考 | 供应商 |
| 透明质酸 | AH HMW | Altergon |
| 聚乙烯醇(PVA) | Gohsenol EG-05PW | Nippon Gohsei |
| PLGA-PEG-PLGA三嵌段 | LSB 5050 DLG PEG 6000 | Evonik(Birmingham Labs) |
| PLGA | Resomer RG 505 | Evonik |
| 超纯水 | - | MilliPore |
| 丙酮 | 24201 | Sigma-Aldrich |
| 二氯甲烷 | 24233 | Sigma-Aldrich |
| 山梨糖醇 | S1876 | Sigma-Aldrich |
实施例1
根据本发明的聚合物颗粒的制备：
第1步：“初级”乳化
通过将50mg透明质酸溶解于5ml的4wt％的聚乙烯醇(PVA)溶液来制备透明质酸水性溶液。另外，通过将900mg的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物溶解于12ml二氯甲烷/丙酮(3/1v/v)混合物中来制备聚合物的有机溶液。使用IKA T25基础型搅拌器以16000转/分钟搅拌，同时用磁力棒以500转/分钟的速率进行磁力搅拌，将这两种溶液在室温下乳化两分钟。第二搅拌周期在冰浴中以相同的方式进行。
第2步：“次级”乳化
将由第1步获得的稳定的乳液引入至玻璃注射器中，然后在750转/分钟的速率的磁力搅拌下，注射至含有450ml的4wt％的聚乙烯醇(PVA)的制剂反应器中。
第3步：水性溶剂的加入
搅拌持续2分钟，然后将500ml超纯水(电阻率大于18MΩ·cm-1)加入至反应器中。随后以750转/分钟的速率再持续搅拌10分钟。然后将存在于已制得的液滴中的溶剂扩散至含有聚乙烯醇(PVA)的水相中，然后形成与透明质酸分子结合的聚合物颗粒。
第4步：纯化和溶剂的提取
随后在通风橱中，将存在于由第3步获得的乳液中的溶剂通过以500转/分钟的速率的磁力搅拌在20℃下蒸发4小时。
随后，将装载有透明质酸的聚合物颗粒在SSWP 3μm亲水性过滤器上过滤以除去水相。随后以每900mg颗粒3L超纯水的比例，用超纯水对所获得的颗粒进行洗涤。
随后将聚合物颗粒包装在高50mm、直径24mm的琥珀色玻璃制成的细长瓶中(每瓶150mg颗粒)。随后用每150μg聚合物颗粒1ml超纯水对颗粒进行覆盖。
第5步：冷冻干燥和灭菌
随后对存在于细长瓶中的聚合物颗粒进行冷冻干燥，以获得干颗粒的冻干物。冷冻干燥根据以下周期进行：经1h将温度降低至-38℃，然后经2h将温度从-38℃提高至+15℃，随后在+15℃下干燥5h，然后经30min将温度从+15℃提高至+25℃，接着在+25℃下干燥10h。
通过使用γ射线的灭菌在15kGy下对装载有透明质酸的冻干颗粒进行灭菌。
第6步：
将150mg的聚合物颗粒溶解于1ml无菌水性溶液中，所述无菌水性溶液含有2mlNaCl，其中溶解有16mg透明质酸。使用注射器系统进行溶出。
根据实施例1的本发明的聚合物颗粒的分析：
对10批根据本发明的聚合物颗粒进行分析。所获得的结果如下：
-根据使用3Coulter计数器(Beckman Coulter)的粒度分析，由多分散性获得颗粒的尺寸：66.34μm±3.6μm(照射前)和65.34μm±7.09μm(照射后)，
-透明质酸的含量为：每mg冷冻干燥聚合物颗粒装载有13μg透明质酸，以及
-透明质酸分子与聚合物颗粒的结合产率为约40％。
所获得的结果总结于表2中(装载有透明质酸的颗粒的尺寸、透明质酸分子与聚合物颗粒的结合产率以及装载在颗粒中的透明质酸的含量)。
表2：
根据实施例1制备的根据本发明的与透明质酸分子结合的聚合物颗粒的图像如图1a所示。
结果：
根据实施例1制备的结合至透明质酸分子的聚合物颗粒的释放曲线如图3所示。在仿生介质上进行测量，根据N.Gerwin等，Advanced Drug Delivery Reviews，2006，58，226-242重新构建类似于滑液的介质(介质不含有与滑液的蛋白的粘度相同的蛋白)(每周测定一次，持续12周，每次累积的结果)。将本发明的聚合物颗粒加入至该介质中，在37℃下搅拌，然后离心，以回收所释放的透明质酸并通过Stain-All测定法对所释放的透明质酸进行测定(在460nm处进行Stain-All复合物的比色测定)(Fagnola M.等，Contact Lens&Anterior Eye，2009，108-112；Langeslay D.J.等，Proteoglycans:Methods andProtocols,Methods in Molecular Biology，Vol.836，第9章，第131-143页)。为了提取含有透明质酸的试样，将10mg根据本发明的聚合物颗粒与2ml二氯甲烷在涡流型(Vortex-Genie 2，Scientific Industries，Bohemia，NY，USA)搅拌下混合30秒，静置5分钟，然后在涡流型搅拌下加入2ml水，静置30分钟，然后在3500转/分钟的速率下，在4℃下离心5分钟(Jouan Thermo CR3离心机)。在涡流型(Vortex-Genie 2，Scientific Industries，Bohemia，NY，USA)的搅拌下，将150μl回收的水相与1.850ml水在pH 7.4下混合30秒。随后将Stain-All溶液(1ml)加入至介质中，并且使用紫外可见分光光度计，用透明质酸校准曲线在640nm处对吸光度进行测定。
另外，对根据实施例1制备的药物组合物进行了体内耐受性的评价。将该组合物注射至兔的关节内空间，并研究了组合物对滑膜和滑液的影响。根据标准ISO 10993-6，在免疫系统的不同循环细胞上，进行了组织影响的定量和半定量分析。针对滑膜获得的结果列于表3中，针对滑液获得的结果列于表4中。
表3：
这些结果表明，根据本发明的注射的组合物对兔的关节的滑膜具有良好的耐受性。在最高剂量下，第3天观察到的轻微的炎症作用在第7天消失。
表4：
这些结果表明，根据本发明的注射的组合物对兔的关节液具有良好的耐受性。
随后，在根据本发明的组合物的注射点，对兔的膝关节的炎症进行宏观测量。用游标卡尺对关节相对于第0天(D0)的厚度进行测量。在下面表5中表示的“宏观水肿测量(％/D0)”代表了相对于D0水肿增加的量(以％表示)。
表5：
N.D.:未测定
这些结果表明，根据本发明的注射的组合物对兔的膝关节具有良好的耐受性，并且不会导致肉眼可见的水肿。
实施例2：
根据本发明的聚合物颗粒的制备：
采用与实施例1类似的方法制备根据本发明的聚合物颗粒。相对于实施例1的方法唯一的变化是在第2步的“次级”乳化制备中使用2800转/分钟的速率的Silverson搅拌器替代实施例1中750转/分钟的磁力搅拌。
根据实施例2的本发明的聚合物颗粒的分析：
对10批根据本发明的聚合物颗粒进行分析。所获得的结果如下：
-根据使用3Coulter计数器(Beckman Coulter)的粒度分析，由多分散性获得颗粒的尺寸：34.98μm±7.02μm(照射前)和34.12μm±7.23μm(照射后)，
-透明质酸的含量为：每mg冷冻干燥聚合物颗粒装载有16μg透明质酸，以及
-透明质酸分子与聚合物颗粒的结合产率为约20％。
所获得的结果总结于表6中(装载有透明质酸的颗粒的尺寸、透明质酸分子与聚合物颗粒的结合产率以及装载在颗粒中的透明质酸的含量)。
表6：
根据实施例2制备的根据本发明的与透明质酸分子结合的聚合物颗粒的图像如图1b所示。
结果：
根据实施例2制备的结合至透明质酸分子的聚合物颗粒的释放曲线如图4所示。
实施例3：
根据本发明的聚合物颗粒的制备：
采用与实施例2类似的方法用于制备根据本发明的聚合物颗粒。相对于实施例2的方法唯一的变化是加入了还具有抗炎性(自由基捕集器)的药学上可接受的辅料，即1ml处于10wt％山梨糖醇的超纯水溶液形式的山梨糖醇替代实施例2中使用的超纯水。
根据实施例3的本发明的聚合物颗粒的分析：
对6批根据本发明的聚合物颗粒进行分析。所获得的结果如下：
-根据使用3Coulter计数器(Beckman Coulter)的粒度分析，由多分散性获得颗粒的尺寸：31.15μm±7.80μm，以及
-透明质酸的含量为：每mg冷冻干燥聚合物颗粒装载有13.94μg透明质酸。
表7：
实施例4：
根据本发明的聚合物颗粒的制备：
采用与实施例1类似的方法用于制备根据本发明的聚合物颗粒。相对于实施例1的方法唯一的变化是加入了还具有抗炎性(自由基捕集器)的药学上可接受的辅料，即1ml处于10wt％山梨糖醇的超纯水溶液形式的山梨糖醇替代实施例1中使用的超纯水。
根据实施例4的本发明的聚合物颗粒的分析：
对6批根据本发明的聚合物颗粒进行分析。所获得的结果如下：
-根据使用3Coulter计数器(Beckman Coulter)的粒度分析，由多分散性获得颗粒的尺寸：71.39μm±7.70μm，以及
-透明质酸的含量为：每mg冷冻干燥聚合物颗粒装载有23.67μg透明质酸。
表8：
Claims (28)
1.与透明质酸分子或透明质酸盐相结合的聚合物颗粒，所述聚合物颗粒至少由聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物、聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物、或它们的混合物组成。
2.如权利要求1所述的聚合物颗粒，其中，所述透明质酸分子或透明质酸盐通过低能量键结合至所述聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙烯聚合物和/或所述聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)共聚物。
3.如权利要求1或2所述的聚合物颗粒，所述颗粒仅由聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物组成。
4.如权利要求1或2所述的聚合物颗粒，所述颗粒由聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物和聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物的混合物组成。
5.如权利要求4所述的聚合物颗粒，其中，所述聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物与所述聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物的重量比为40/60-60/40、优选50/50。
6.如权利要求1-5任一项所述的聚合物颗粒，其中，所述透明质酸分子的分子量为0.8×106g·mol-1至1.2×106g·mol-1。
7.如权利要求1-6任一项所述的聚合物颗粒，所述聚合物颗粒的尺寸为10μm-130μm、优选20μm-85μm。
8.如权利要求1-7任一项所述的聚合物颗粒，其中，与所述聚合物颗粒相结合的透明质酸或透明质酸盐的重量含量为1μg·mg-1至50μg·mg-1、优选5μg·mg-1至30μg·mg-1、更优选10μg·mg-1至30μg·mg-1。
9.用于制备如权利要求1-8任一项所定义的聚合物颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)在搅拌下，将透明质酸或透明质酸盐的水性溶液在有机溶液中乳化，所述有机溶液至少含有聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)聚合物、聚(乳酸-co-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA-PEG-PLGA)共聚物或它们的混合物；
(ii)在搅拌下，将由步骤(i)中获得的乳液与聚乙烯醇(PVA)的水性溶液混合；
(iii)在搅拌下，向由步骤(ii)中获得的乳液中加入水性溶剂，所述水性溶剂优选纯净水；
(iv)将由步骤(iii)中获得的乳液过滤；
(v)对由步骤(iv)中获得的聚合物颗粒进行冷冻干燥；
(vi)任选地，对由步骤(v)中获得的冷冻干燥聚合物颗粒进行灭菌。
10.如权利要求9所述的方法，其中，步骤(i)的透明质酸或透明质酸盐的所述水性溶液为聚乙烯醇(PVA)的水性溶液，以聚乙烯醇(PVA)的重量计，所述水性溶液的浓度为1wt％-10wt％、优选2wt％-5wt％、更优选4wt％。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中，以聚乙烯醇(PVA)的重量计，在步骤(ii)中使用的聚乙烯醇(PVA)的水性溶液的浓度为1wt％-10wt％、优选2wt％-5wt％、更优选4wt％。
12.如权利要求9-11任一项所述的方法，其中，在根据步骤(iv)进行过滤之前，将在由步骤(iii)获得的乳液中存在的溶剂蒸发。
13.如权利要求9-12任一项所述的方法，其中，在根据步骤(v)进行冷冻干燥之前，用纯净水对由步骤(iv)获得的聚合物颗粒进行洗涤。
14.如权利要求9-13任一项所述的方法，其中，在根据步骤(v)进行冷冻干燥之前，将含有药学上或化妆品学上可接受的辅料和/或另一种活性成分的吸收溶液加入至由步骤(iv)获得的聚合物颗粒中，所述吸收溶液优选为纯净水，所述辅料优选选自于山梨糖醇、甘露糖醇或海藻糖，所述其它活性成分优选为麻醉剂。
15.如权利要求9-14任一项所述的方法，其中，灭菌步骤(vi)通过使用γ射线的灭菌进行。
16.一种组合物，所述组合物含有悬浮在吸收溶液中的如权利要求1-8任一项所定义的颗粒，所述吸收溶液优选为纯净水溶液、透明质酸(交联的或非交联的)或透明质酸盐的水性溶液、或另一种盐的水性溶液。
17.如权利要求16所述的组合物，其中，所述吸收溶液为透明质酸或透明质酸盐的水性溶液，以透明质酸或透明质酸盐的重量计，所述吸收溶液的浓度为0.5wt％-10wt％、优选0.5wt％至4wt％。
18.如权利要求16或17所述的组合物，所述组合物还含有药学上或化妆品学上可接受的辅料，所述辅料优选选自于山梨糖醇、甘露糖醇或海藻糖。
19.如权利要求16-18任一项所述的组合物，所述组合物还含有另一种活性成分，所述活性成分优选麻醉剂。
20.一种用于制备如权利要求16-19任一项所定义的组合物的方法，所述方法包括如上述权利要求9-15中定义的步骤(i)-(vi)以及将由步骤(v)或(vi)获得的冷冻干燥聚合物颗粒悬浮在如权利要求16和17所定义的吸收溶液中的步骤(vii)，所述吸收溶液可能含有如权利要求18所定义的药学上或化妆品学上可接受的辅料和/或如权利要求19所定义的另一种活性成分。
21.用作药物的如权利要求16-19任一项所述的组合物。
22.如权利要求21所述的组合物，所述组合物用于预防和/或治疗肌肉骨骼疾病、皮肤创伤性状态和皮肤病、口腔症状、阴道粘膜干燥和尿道感染或膀胱炎、眼膜干燥和眼部感染以及肥胖症。
23.如权利要求22所述的组合物，其中，所述肌肉骨骼疾病为骨关节炎，尤其是膝的骨关节炎或无积液骨关节炎。
24.如权利要求22所述的组合物，其中，所述口腔症状选自于口腔粘膜干燥、口腔粘膜的创伤性状态和炎症。
25.如权利要求16-19任一项所述的组合物用于防止皮肤老化和/或用于修复真皮组织(美塑疗法)的用途。
26.一种试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)含有如权利要求1-8任一项所定义的聚合物颗粒的第一容器；以及
(b)含有如在权利要求16和17中定义的吸收溶液的第二容器，所述吸收溶液还可能含有如权利要求18所定义的药学上或化妆品学上可接受的辅料和/或如权利要求19所定义的另一种活性成分。
27.如权利要求26所述的试剂盒，其中，所述第一容器为瓶或注射器，所述第二容器为注射器，所述容器经由合适的连接器彼此连接。
28.一种即用型注射器，所述即用型注射器含有如权利要求16-19任一项所定义的组合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2013/066763 WO2015018461A1 (fr) | 2013-08-09 | 2013-08-09 | Compositions therapeutiques comprenant d'acide hyaluronique |
| EPPCT/EP2013/066763 | 2013-08-09 | ||
| PCT/IB2014/063744 WO2015019304A2 (fr) | 2013-08-09 | 2014-08-06 | Compositions à libération continue à base d'acide hyaluronique, et leurs applications thérapeutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105744929A true CN105744929A (zh) | 2016-07-06 |
| CN105744929B CN105744929B (zh) | 2021-09-28 |
Family
ID=49209321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480055880.0A Active CN105744929B (zh) | 2013-08-09 | 2014-08-06 | 由透明质酸制成的连续释放组合物及其治疗应用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10842810B2 (zh) |
| EP (1) | EP3030225B1 (zh) |
| CN (1) | CN105744929B (zh) |
| AR (2) | AR098201A1 (zh) |
| CA (1) | CA2926169C (zh) |
| ES (1) | ES2835476T3 (zh) |
| IL (1) | IL243995B (zh) |
| RU (1) | RU2700593C2 (zh) |
| WO (2) | WO2015018461A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114760987A (zh) * | 2019-12-10 | 2022-07-15 | 爱尔康公司 | 具有可生物降解聚合物的可溶解性聚合物眼睛插入物 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101637883B1 (ko) * | 2015-09-30 | 2016-07-21 | 선바이오(주) | 폴리에틸렌글리콜 수화젤 주사제 |
| CN110423291B (zh) * | 2019-09-06 | 2020-06-16 | 焦点生物医药有限公司 | 一种速溶透明质酸钠制备方法 |
| FR3105729B1 (fr) | 2019-12-31 | 2023-07-21 | Mrs Biotech | Composition pour la gestion du poids d’un sujet |
| CN113855849A (zh) * | 2020-06-30 | 2021-12-31 | 孛朗孚(杭州)生物科技有限公司 | 一种敷料组合物及其制备方法和应用 |
| EP4122442A4 (en) * | 2020-08-31 | 2024-05-22 | Vaim Co. Ltd. | BIODEGRADABLE POLYMER DISPERSION, COMPOSITION THEREOF AND SKIN IMPROVEMENT SYSTEM |
| CN115501390B (zh) * | 2022-10-18 | 2024-08-27 | 沈阳药科大学 | 一种皮肤美容复合注射液及其制备方法 |
| CN115970051B (zh) * | 2023-02-09 | 2023-08-29 | 辽宁天贺生物科技研究院有限公司 | 可降解组织工程填充材料及其制备方法和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0911025A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-04-28 | SSP Co., Ltd. | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
| WO2008147817A2 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Coated hyaluronic acid particles |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972906A (en) | 1991-07-03 | 1999-10-26 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain thereof |
| IN181358B (zh) | 1995-02-14 | 1998-05-30 | Bioniche Inc | |
| KR100236771B1 (ko) | 1997-04-01 | 2000-02-01 | 성재갑 | 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형 |
| US6004573A (en) * | 1997-10-03 | 1999-12-21 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US7067144B2 (en) | 1998-10-20 | 2006-06-27 | Omeros Corporation | Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation |
| US7582311B1 (en) * | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
| WO2003041685A1 (en) | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Alza Corporation | Injectable depot composition |
| TW200307011A (en) * | 2002-04-18 | 2003-12-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Hyaluronic acid modifier |
| WO2006002365A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Angiotech International Ag | Microparticles with high loadings of a bioactive agent |
| US20060040894A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Angiotech International Ag | Compositions and methods using hyaluronic acid |
| US20060140988A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Visco-supplement composition and methods |
| FR2909560B1 (fr) | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
| UA111162C2 (uk) * | 2010-08-04 | 2016-04-11 | Флекшен Терап'Ютікс, Інк. | Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю |
| KR101304766B1 (ko) | 2011-01-05 | 2013-09-05 | 서울대학교산학협력단 | 히알루론산을 포함하는 인공타액 |
-
2013
- 2013-08-09 WO PCT/EP2013/066763 patent/WO2015018461A1/fr active Application Filing
-
2014
- 2014-08-06 CA CA2926169A patent/CA2926169C/fr active Active
- 2014-08-06 EP EP14780586.5A patent/EP3030225B1/fr active Active
- 2014-08-06 CN CN201480055880.0A patent/CN105744929B/zh active Active
- 2014-08-06 WO PCT/IB2014/063744 patent/WO2015019304A2/fr active Application Filing
- 2014-08-06 RU RU2016105338A patent/RU2700593C2/ru active
- 2014-08-06 US US14/909,909 patent/US10842810B2/en active Active
- 2014-08-06 ES ES14780586T patent/ES2835476T3/es active Active
- 2014-10-27 AR ARP140104026A patent/AR098201A1/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-02-07 IL IL243995A patent/IL243995B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-10-09 US US17/067,297 patent/US11738039B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-22 AR ARP220101046A patent/AR125407A2/es unknown
-
2023
- 2023-02-14 US US18/169,051 patent/US20230190786A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0911025A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-04-28 | SSP Co., Ltd. | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
| WO2008147817A2 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Coated hyaluronic acid particles |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YADAV 等: "Development and characterization of hyaluronic acid-anchored PLGA nanoparticulate carriers of doxorubicin", 《MANOMEDICINE》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114760987A (zh) * | 2019-12-10 | 2022-07-15 | 爱尔康公司 | 具有可生物降解聚合物的可溶解性聚合物眼睛插入物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11738039B2 (en) | 2023-08-29 |
| US10842810B2 (en) | 2020-11-24 |
| RU2016105338A (ru) | 2017-09-12 |
| CA2926169A1 (fr) | 2015-02-12 |
| US20230190786A1 (en) | 2023-06-22 |
| ES2835476T3 (es) | 2021-06-22 |
| RU2016105338A3 (zh) | 2018-06-07 |
| WO2015018461A1 (fr) | 2015-02-12 |
| EP3030225B1 (fr) | 2020-09-02 |
| CA2926169C (fr) | 2023-10-17 |
| CN105744929B (zh) | 2021-09-28 |
| WO2015019304A3 (fr) | 2015-04-23 |
| RU2700593C2 (ru) | 2019-09-18 |
| AR125407A2 (es) | 2023-07-12 |
| US20210023122A1 (en) | 2021-01-28 |
| EP3030225A2 (fr) | 2016-06-15 |
| IL243995A0 (en) | 2016-04-21 |
| WO2015019304A2 (fr) | 2015-02-12 |
| IL243995B (en) | 2021-03-25 |
| US20160175342A1 (en) | 2016-06-23 |
| AR098201A1 (es) | 2016-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105744929A (zh) | 由透明质酸制成的连续释放组合物及其治疗应用 | |
| US10335370B2 (en) | Controlled release composition | |
| CN101155844A (zh) | 聚乙二醇-聚缩醛和聚乙二醇-聚缩醛-聚原酸酯接枝共聚物和药物组合物 | |
| CA2636050C (en) | Methods for regulating gelation of polysaccharide solutions and uses thereof | |
| KR20140000206A (ko) | 가교 히알루론산 조성물 및 자기 가교 히알루론산 입자 | |
| CN104602713A (zh) | 用于制备丝微球的方法和组合物 | |
| EP1424081A1 (en) | Polysaccharide-containing compositions and use thereof | |
| Chantadee et al. | Vancomycin hydrochloride-loaded stearic acid/lauric acid in situ forming matrix for antimicrobial inhibition in patients with joint infection after total knee arthroplasty | |
| Yadav et al. | Screening of ionically crosslinked chitosan-tripolyphosphate microspheres using Plackett–Burman factorial design for the treatment of intrapocket infections | |
| Esmaeili et al. | Performance comparison of two herbal and industrial medicines using nanoparticles with a starch/cellulose shell and alginate core for drug delivery: In vitro studies | |
| AU2006217331B2 (en) | Method for production of a preparation of a solid DMSO-containing silicone oil emulsion for the binding of reactive oxygen compounds in human and animal bodies | |
| US20110281946A1 (en) | Polymeric -based composition | |
| CN105705141B (zh) | 缓释微球及其制备方法 | |
| CN101485904A (zh) | 含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份及应用 | |
| JP2003128588A (ja) | 多糖類含有組成物およびその用途 | |
| CN106924174A (zh) | 一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及其制备方法 | |
| US20110081420A1 (en) | Method of forming prolonged-release injectable steroids | |
| UA78918C2 (en) | Agent for treatment of articulation diseases | |
| Manikiran et al. | Formulation Perspectives of Chitosan: A Biomolecule for Microencapsulation | |
| RU2824578C2 (ru) | Композиции и применения антимикробных средств для местного применения с улучшенными характеристиками и безопасностью | |
| MX2012014265A (es) | Formulacion de liberacion sostenida. | |
| He et al. | Enhanced anti-rheumatic efficacy of PLGA-based methotrexate-loaded implants in adjuvant-induced arthritis rat model | |
| Almeida | Design Gel-Patch Systems for Enhanced Topical Delivery | |
| Villamagna | Preparation of Intra-articular Drug Delivery Systems for the Treatment of Osteoarthritis | |
| Pignatello et al. | Steering the Clinical Translation of Delivery Systems for Drugs and Health Products |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210823 Address after: Antibes France Applicant after: Genevierier laboratory Co.,Ltd. Address before: Antibes France Applicant before: GENBIOTECH |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Antibes France Patentee after: Ibesa Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Antibes France Patentee before: Genevierier laboratory Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |