CN105693541B

CN105693541B - 一种甲基多巴的合成方法

Info

Publication number: CN105693541B
Application number: CN201610156908.0A
Authority: CN
Inventors: 帅放文; 王向峰; 章家伟
Original assignee: HUNAN XIANGYIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: HUNAN XIANGYIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2016-03-21
Filing date: 2016-03-21
Publication date: 2017-12-22
Anticipated expiration: 2036-03-21
Also published as: CN105693541A

Abstract

本发明公开了一种甲基多巴的合成方法，具体是以3，4‑二甲氧基苯甲醛和2‑乙酰氨基丙酸甲酯为原料，经缩合、还原、去保护、纯化后制得，所述合成路线简单，产率高，产品纯度好。

Description

一种甲基多巴的合成方法

技术领域

本发明公开了一种甲基多巴的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

左旋甲基多巴是一种α2受体激动型心血管药物。其结构式如下：

。

该品在体内产生代谢产物α-甲基去甲基去甲肾上腺素，阻断中枢α受体，从而抑制对心、肾和周围血管的交感冲动输出，与此同时，周围血管阻力及血浆肾素活性也降低，血压因而下降。本品可用于治疗高血压，包括肾病时的高血压。本品安全性高，是妊娠期伴有高血压首选治疗药物。

现有技术中，甲基多巴的合成方法有以下几种：

1、以藜芦酮为原料，经海因中间体合成左旋甲基多巴：

。

2、以藜芦酮为原料，经氨基腈中间体合成左旋甲基多巴：

。

3、以丁香酚为原料合成左旋甲基多巴

。

上述多个反应中均有各自的优势，但总体而言，反应中需要用到剧毒的氰化物，对于环境和操作条件均有一定影响。

发明内容

本发明公开了一种甲基多巴的合成方法，该合成路线不需使用剧毒的物质，具有清洁环保高效的优势。

本发明公开的甲基多巴的合成方法，是以3，4-二甲氧基苯甲醛与2-乙酰氨基丙酸甲酯为合成起始原料，经缩合、还原、脱保护即得甲基多巴粗品，再经纯化得甲基多巴纯品。合成路线具有操作方便，产率高，工艺清洁等优点。

所述合成路线如下：

。

具体为：

（A）3，4-二甲氧基苯甲醛与2-乙酰氨基丙酸甲酯在非质子溶剂和碱性条件下发生缩合反应；

（B）向反应体系内加入对甲苯磺酰氯，反应后加入硼氢化钠继续反应以还原羟基；

（C）向反应体系内加入强酸，并加热回流使各保护基脱去得甲基多巴粗品；

（D）取成品粗品，使用重结晶法提纯，得甲基多巴纯品。

进一步的，步骤（A）中所用的非质子溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，所述的碱为甲醇钠或甲醇钾。反应温度为10-30℃，反应时间在1.5h~3h。加入原料3，4-二甲氧基苯甲醛、2-乙酰氨基丙酸甲酯和碱的的摩尔比为1：1~1.1：0.8~1.1。

进一步的，步骤（B）中加入对甲苯磺酰氯的量与3，4-二甲氧基苯甲醛的摩尔比为0.9~1.08：1，在加入对甲苯磺酰氯时，还可以加入与对甲苯磺酰氯等摩尔的缚酸剂，如三乙胺等弱碱性的物质。

进一步的，步骤（C）中所述的强酸为质量分数为47%的氢溴酸水溶液或质量分数为57%的HI水溶液。

本发明的有益效果在于：

（1）避免使用了剧毒的氰化物，完成了甲基多巴的合成，有利于生产条件的改善，降低了环境压力；

（2）反应产率较高，条件温和，原料来源广泛，成本较低。

具体实施方式

以下通过数个具体实施例以进一步说明本发明方案。应当理解，本发明没有穷举也不可能穷举所有的实施例，所举出的例子仅为帮助理解本发明的含义，任何基于此所做出的有限次改进，应当都在本发明的保护范围之内。

所用原料来源：

3，4-二甲氧基苯甲醛，CAS号120-14-9，为市售工业品。

2-乙酰氨基丙酸甲酯，CAS号26629-33-4，为市售工业品。

其余均为常用化工原料或试剂。

实施例1

（A）称取3，4-二甲氧基苯甲醛16.6g（0.1mol），甲醇钠5.4g（0.1mol），投入经干燥的二甲基甲酰胺150ml中，搅拌使溶解完全，将反应器置于冷水浴中控制温度在20℃左右，称取2-乙酰氨基丙酸甲酯14.5g（0.1mol），分批逐次加入反应器内，搅拌反应，于至少5分钟加完。全部加完后，维持温度搅拌反应1.5h。反应结束后，加冷水使中间体析出，过滤并用冷水洗涤固体数次。

（B）将（A）中获得的中间体转移至反应器中，加入二氯甲烷150ml使溶解，向反应器内加入对甲苯磺酰氯19.1g（0.1mol），三乙胺10.1g（0.1mol），搅拌反应2h后，加入硼氢化钠4g，继续反应1h。反应结束后，加冷水水并充分搅拌，分液弃去水层，取有机层，减压蒸馏除去溶剂，得中间体；

（C）将（B）中获得的中间体转移至反应器中,向反应器内加入150ml 47%的氢溴酸水溶液，升温至60℃左右，搅拌回流反应4h。减压蒸馏除掉约110ml氢溴酸，过滤，母液减压浓缩至干，将固体以冷水溶解，并在冷水浴中用氨水调节pH至4.5，析出大量白色固体。过滤，并以少量冷二氯甲烷洗涤固体，得甲基多巴粗品20.8g，产率98.5%。

（D）取粗品甲基多巴，加30ml 0.1mol/L的稀盐酸，1g活性炭，加热，搅拌至甲基多巴溶解，维持温度0.5h，趁热过滤，放冷，以氨水调节pH至4.5，析出大量白色固体，过滤，以少量冷水淋洗，干燥得甲基多巴纯品17.7g，收率85.0%。依《中国药典》方法进行含量测定，其含量为99.6%。

实施例2

（A）称取3，4-二甲氧基苯甲醛166kg，甲醇钠54kg，投入经干燥的二甲基甲酰胺500L中，搅拌使溶解完全，将反应器置于冷水浴中控制温度在20℃左右，称取2-乙酰氨基丙酸甲酯145kg，分批逐次加入反应器内，搅拌反应，于至少5分钟加完。全部加完后，维持温度搅拌反应2 h。反应结束后，加冷水使中间体析出，过滤并用冷水洗涤固体数次。

（B）将（A）中获得的中间体转移至反应器中，加入二氯甲烷500L使溶解，向反应器内加入对甲苯磺酰氯191kg，三乙胺101kg，搅拌反应2.5h后，加入硼氢化钠4kg，继续反应1.3h。反应结束后，加冷水水并充分搅拌，分液弃去水层，取有机层，减压蒸馏除去溶剂，得中间体；

（C）将（B）中获得的中间体转移至反应器中,向反应器内加入500L 47%的氢溴酸水溶液，升温至60℃左右，搅拌回流反应4h。减压蒸馏除掉约375L氢溴酸，过滤，母液减压浓缩至干，将固体以冷水溶解，并在冷水浴中用氨水调节pH至4.5，析出大量白色固体。离心，并以少量冷水洗涤固体，得甲基多巴粗品200kg，产率94.7%。

（D）取粗品甲基多巴，加300L 0.1mol/L的稀盐酸，10 kg活性炭，加热，搅拌至甲基多巴溶解，维持温度0.5h，趁热过滤，放冷，以氨水调节pH至4.5，析出大量白色固体，过滤，以少量冷水淋洗，干燥得甲基多巴纯品177kg，收率88.5%。依《中国药典》方法进行含量测定，其含量为99.7%。

Claims

1.一种甲基多巴的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(A)3，4-二甲氧基苯甲醛与D-2-乙酰氨基丙酸甲酯在非质子溶剂和碱性条件下发生缩合反应；

(B)向反应体系内加入对甲苯磺酰氯，反应后加入硼氢化钠继续反应以还原羟基；

(C)向反应体系内加入强酸，并加热回流使各保护基脱去得甲基多巴粗品；

(D)取成品粗品，经重结晶，得甲基多巴纯品；

合成反应路线如下：

步骤(C)中所述的强酸为质量分数为47％的氢溴酸水溶液或质量分数为57％的HI水溶液。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(A)中所用的非质子溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，所述的碱为甲醇钠或甲醇钾，反应温度为10-30℃，反应时间在1.5h～3h，加入原料3，4-二甲氧基苯甲醛、2-乙酰氨基丙酸甲酯和碱的的摩尔比为1：1～1.1：0.8～1.1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(B)中加入对甲苯磺酰氯的量与3，4-二甲氧基苯甲醛的摩尔比为0.9～1.08：1。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在加入对甲苯磺酰氯时，还加入与对甲苯磺酰氯等摩尔的缚酸剂。