CN105658216A - 用于治疗消化不良的单酰基甘油和脂溶性营养物质 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含单酰基甘油(MAG)(诸如sn-1(3)MAG)的组合物，所述组合物还包含脂溶性营养物质(诸如脂溶性维生素和类胡萝卜素)，所述组合物施用于患有消化不良(诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良)或具有消化不良风险的个体。所述组合物和使用所述组合物的方法可增强脂肪酸和所述脂溶性营养物质的吸收，以解决因消化不良引起的营养缺乏问题。

Description

用于治疗消化不良的单酰基甘油和脂溶性营养物质
背景技术
本发明整体涉及健康与营养。更具体地讲，本发明涉及营养组合物，该营养组合物可促进患有消化不良(诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良)或具有消化不良风险的个体中脂肪酸和脂溶性营养物质的吸收。
脂质通常作为三酰基甘油(TAG)被消耗。在消化过程中，胰脂肪酶从胰腺分泌。胰甘油三酯脂肪酶(PTL)是人类消化系统中水解膳食TAG分子的主要脂肪酶，将TAG转化为二酰基甘油(DAG)并最终转化为单酰基甘油(MAG)和游离脂肪酸。
从肝脏分泌并储存在胆囊中的胆汁盐被释放到十二指肠中，在十二指肠中，胆汁盐包覆大脂质小滴并将其乳化成较小的小滴，由此增大脂质的总体表面积，提高脂肪酶效率。然后，所得消化产物通过蠕动(沿着小肠壁移动的肌肉收缩波)沿着小肠移动，从而被吸收到肠细胞中并通过淋巴系统运输。虽然胰脂肪酶以其最终活性形式被分泌，但它们只在十二指肠中存在辅脂肪酶的情况下才变得有效。
在脂解功能受损(又称消化不良)的状况下，生物活性脂肪酸的递送变得至关重要。这种状况的一个例子是胰腺外分泌功能不全(PEI)。这种受损会促成与减少的脂质摄入相关的营养不良和特定营养缺乏。另外，脂质吸收减少可引起脂肪痢(粪便中存在过量的脂质)。这提高了大便失禁和强烈恶臭的可能性。
胰腺功能正常可确保有效消化和吸收营养物质。胰腺外分泌功能不全(PEI)通常发现于患有胰腺疾病(包括慢性胰腺炎、囊性纤维症和胰腺肿瘤)的患者中。PEI通常会导致营养不良、体重减轻和脂肪痢，这些症状的结合增加了发病率和死亡率的风险。因此，需要营养干预(诸如低脂肪饮食和胰酶替代治疗(PERT))来改善临床症状并且解决PEI的病理生理学机制。然而，低脂肪饮食会加重一些营养物质的缺乏，尤其是那些脂溶性营养物质。
在儿童和青少年中，引起PEI最常见的原因是囊性纤维症(CF)。CF是最常见的遗传病之一，其在白种人中最为常见，发病率为2,900次分娩中发生一次，而PEI的现患率高达约85％。这些患者中的遗传缺陷通过囊性纤维化调节基因(CFTR)的不正常编码来界定。这种缺陷会影响氯离子的跨膜运输，从而导致这些患者在产生粘液、汗液、唾液、泪液和消化酶时存在严重的问题。现有治疗(包括肺移植)目前可延长这些患者的寿命。遗憾的是，粘液产生缺乏以及消化酶不足会引起慢性胃肠道问题，包括肠梗阻、慢性营养不良和生长迟缓的慢性发作和反复发作，从而导致营养不良。这些胃肠道问题的现有治疗效果有限并且耗时，还会引起不适。胰腺外分泌功能不全(PEI)通过胰酶替代治疗(PERT)来控制，需要每餐进行。
因此，患有脂解功能受损(诸如与囊性纤维症或糖尿病相关的消化不良)的个体很可能具有低水平的LC-PUFA和脂溶性营养物质。LC-PUFA和微量营养素诸如维生素和/或类胡萝卜素的补充剂被广泛施用于这类患者。然而，尽管有膳食补充剂，患有吸收不良病症的患者仍往往会遭受脂溶性微量营养素诸如脂溶性维生素缺乏的困扰。
发明内容
本发明提供了包含单酰基甘油(MAG)(诸如sn-1(3)MAG)的组合物，该组合物施用于患有消化不良(诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良)或具有消化不良风险的个体。MAG与脂溶性营养物质诸如脂溶性维生素和类胡萝卜素一起施用。在sn-1(3)MAG中，sn-1或sn-3位被酰基基团诸如脂肪酸占据，而sn-2位不被脂肪酸占据。
因此，在一般实施例中，本发明提供了一种治疗消化不良的方法。该方法包括向有需要的个体施用治疗有效的量的包含单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物。
在一个实施例中，脂溶性营养物质选自脂溶性维生素和类胡萝卜素。
在一个实施例中，脂溶性营养物质选自维生素A、维生素A的同工型(isoform)、维生素D、维生素D的同工型、维生素E、维生素E的同工型、维生素K、维生素K的同工型、β-胡萝卜素、叶黄素、以及它们的组合。
在一个实施例中，单酰基甘油包括治疗有效的量的sn-1(3)单酰基甘油。
在一个实施例中，单酰基甘油的量在治疗上能有效促进个体中脂肪酸的吸收。
在一个实施例中，单酰基甘油的量在治疗上能有效增强个体中脂溶性营养物质的递送。
在一个实施例中，消化不良与选自慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)以及它们的组合的病症相关。
在一个实施例中，治疗消化不良包括校正维生素和多不饱和脂肪酸(PUFA)的营养缺乏。
在一个实施例中，单酰基甘油(MAG)包括MAG-EPA、MAG-DHA或MAG-ARA中的至少一者。
在另一个实施例中，提供了一种方法。该方法包括向具有消化不良风险的个体施用治疗有效的量的包含单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物。
在一个实施例中，提供了一种治疗患有消化不良病症的个体中营养缺乏的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效的量的包含单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物，其中单酰基甘油的酰基基团选自多不饱和脂肪酸。
在一个实施例中，脂溶性营养物质选自维生素A、维生素A的同工型、维生素D、维生素D的同工型、维生素E、维生素E的同工型、维生素K、维生素K的同工型、类胡萝卜素、以及它们的组合。
在另一个实施例中，提供了一种治疗囊性纤维症的方法。该方法包括向有需要的个体施用治疗有效的量的包含sn-1(3)单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物。
在另一个实施例中，提供了一种治疗糖尿病的方法。该方法包括向有需要的个体施用治疗有效的量的包含sn-1(3)单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物。
在一个实施例中，所述个体为成人。
在另一个实施例中，所述个体为婴儿或幼儿。在一个实施例中，所述个体为早产和/或小于胎龄(SGA)和/或具有/曾有低出生体重的婴儿或幼儿。在一个实施例中，所述个体为早产婴儿。
在另一个实施例中，提供一种组合物。该组合物包含sn-1(3)单酰基甘油和脂溶性营养物质，并且sn-1(3)单酰基甘油的存在量在治疗上能有效促进患有消化不良的个体中脂溶性营养物质的吸收。
在一个实施例中，提供了一种包含sn-1(3)单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物，其中该单酰基甘油的酰基基团选自脂肪酸，该组合物用于治疗患有消化不良病症的个体中的营养缺乏。
在一个实施例中，脂溶性营养物质选自维生素A、维生素A的同工型、维生素D、维生素D的同工型、维生素E、维生素E的同工型、维生素K、维生素K的同工型、类胡萝卜素、以及它们的组合。
在一个实施例中，sn-1(3)单酰基甘油包括功能性脂肪酸，并且该sn-1(3)单酰基甘油以在治疗上能有效增强个体对功能性脂肪酸的吸收的量存在。
在一个实施例中，该组合物在治疗上能有效治疗囊性纤维症。
在一个实施例中，总单酰基甘油中不超过25重量％、优选不超过15重量％为Sn-2单酰基甘油。
在一个实施例中，sn-1(3)单酰基甘油和脂溶性营养物质协同促进脂溶性营养物质的吸收。
在一个实施例中，sn-1(3)单酰基甘油(MAG)包括MAG-EPA、MAG-DHA或MAG-ARA中的至少一种。
本发明的一个优点是解决了消化不良(诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良)的营养效应问题。
本发明的另一个优点是提供了一种食物组合物，该食物组合物使得即使在患有脂质消化不良(诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良)病症的情况下，脂肪酸也能够被有效摄取。
本发明的另一个优点是提供了一种优化的甘油酯结构，使得即使在患有脂质消化不良(诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良)病症的情况下，脂肪酸也能够被大量摄取。
本发明的又一个优点是，即使在患有消化不良(诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良)病症的情况下，也可增强对抗炎脂肪酸的吸收。
本发明的另一个优点是提供了在吸收前不需要水解的形式的脂肪酸。
本发明的另一个优点是，即使在患有脂质消化不良(诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良)病症的情况下，也可增强对脂溶性营养物质的吸收。
本发明的又一个优点是用具有内在乳化特性的化合物提供脂肪酸并增强脂溶性营养物质的吸收。
本发明的另一个优点是以耐受良好而不会加重任何脂肪痢的方式提供脂肪酸和脂溶性营养物质。
本发明的另一个优点是校正了因消化不良(诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良)而引起的LC-PUFA和脂溶性营养物质的营养缺乏。
本发明的又一个优点是额外提供对于心血管和代谢疾病的预防性有益效果。
本发明的另一个优点是以与低热量和/或低脂肪膳食相容的方式提供脂肪酸和脂溶性营养物质。
本文描述了额外的特征和优点，并且根据以下具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1示出sn-1(3)MAG的化学结构。R为脂肪酸(对于sn-1(3)MAG-EPA而言为EPA)。
图2示出一幅坐标图，该图示出对饲喂含有或不含四氢脂抑素(tetrahydrolipstatin)的鱼油的对照组大鼠以及饲喂四氢脂抑素和2-EPA的香兰素缩醛(A组)、1,3二乙酰-2EPA(B组)和1,3MAG-EPA的大鼠进行处理所得到的红细胞中EPA的结合情况(值为平均值±标准误差(SEM)，n＝6)。
图3示出一项临床研究的时间轴，该临床研究支持在吸收不良或消化不良病症中施用sn-1(3)MAG以促进脂肪酸和脂溶性营养物质吸收的构思。
图4示出临床研究中的急性效应，即由乳糜微粒中的EPA测得的药动学结果，餐后10小时的AUC(曲线下面积)。
图5示出临床研究中的慢性效应，即以总脂肪酸的百分比示出的处理21天后红细胞中EPA的积累。
图6示出临床研究中的慢性效应，即以总脂肪酸的百分比示出的处理21天后血浆中EPA的积累。
图7示出四氢脂抑素的化学结构。
图8示出在体外消化模型的消化溶液中以及胶束级分(细胞上)中测得的β-胡萝卜素的量。
具体实施方式
本文中表示的所有百分数均以组合物的总重量计，除非另有表示。提及pH时，其值对应于使用标准设备在25℃下测量的pH。本说明书和所附权利要求书中所用的单数名词包括复数指代，除非上下文清楚地另有指明。如本文所用，“约”应理解为指代数值范围中的数字。此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。本文所公开的组合物可不含本文未明确公开的任何要素。因此，使用术语“包含/包括”的实施例的公开内容包括“基本上由所提及的组分组成”和“由所提及的组分组成”的实施例的公开内容。本文所公开的任何实施例可与本文所公开的任何其他实施例结合。
“超重”被定义为人的体质指数(BMI)介于25和30之间。“肥胖”被定义为人的BMI大于30。BMI被定义为由除法公式所得的值，在该除法公式中，分子是以千克为单位的体重，分母是以米为单位的身高的平方数。
“消化不良”是指任何涉及脂解功能受损的病症。消化不良的非限制性示例包括慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)。消化不良不包括摄取功能受损，又称吸收不良(例如，慢性肝脏疾病、小肠细菌过度生长、肠细胞功能缺陷、淋巴疾病、乳糜泻、克罗恩氏病、卓-艾综合征、胃分流手术引起的短肠综合征、胆瘘或胆道阻塞)。
“预防”包括降低病症或疾病的风险和/或严重程度。术语“治疗”和“缓解”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或疾病的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或疾病的症状并/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为罹患疾病或医学病症的患者。该术语不必然意味着受试者被治疗至完全康复为止。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康状况的个体中进行的健康保持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于预防或防止疾病或病症的膳食管理。治疗可与患者或医生相关。
如本文所用，“治疗有效的量”是预防个体缺陷、治疗其疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减轻个体症状、管理其疾病进展或向其提供营养、生理或医疗益处的量。当然，达到治疗效果所需的治疗有效量会随特定的组合物、用药途径、接受者的年龄和状况以及治疗的特定障碍或疾病而变化。
“动物”包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于啮齿动物，水栖哺乳动物，诸如狗和猫之类的家畜，诸如羊、猪、牛和马之类的农畜和人类。在使用“动物”、“哺乳动物”或其复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物。如本文所用，术语“患者”应被理解为包括接受或意欲接受本文所定义的治疗的动物，尤其是哺乳动物，并且更尤其是人。虽然本文中常用术语“个体”和“患者”来指人，但本发明并非限制于此。因此，术语“个体”和“患者”是指具有可受益于治疗的医疗病症或具有所述医疗病症风险的任何动物、哺乳动物或人。
如本文所用，“食物产品”和“食物组合物”应被理解为包含任何数目的任选的附加成分，包括常规食品添加剂，例如一种或多种蛋白质、碳水化合物、脂肪、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或用于pH调节的物质、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂和/或维生素。可以按任何合适的量添加所述任选成分。
如本文所用，术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童(即年幼个体)。
如本文所用，表达“幼儿”是指年龄介于一岁和三岁之间的儿童(即年幼个体)，也称为幼童。
如本文所用，“早产婴儿(preterm)”或“早产儿(premature)”是指不足月出生的婴儿或儿童。通常指在妊娠37周之前出生的婴儿或儿童。
所谓“小于胎龄儿”或“SGA”意在指个头小于同胎龄正常标准(最常见地定义为体重在同胎龄的第10个百分位以下)的婴儿或儿童。在一些实施方案中，SGA可与IUGR(宫内生长受限)有关，宫内生长受限指一种状况，在该状况下胎儿不能达到其遗传决定的潜在个头大小。
如本文所用，所谓“低出生体重”应被理解为出生时低于2500g的任何体重。因此其涵盖：
-出生时体重为1800至2500g的婴儿或儿童(通常称为“低出生体重”或LBW)。
-出生时体重为1000至1800g的婴儿或儿童(称为“极低出生体重”或VLBW)。
-出生时体重低于1000g的婴儿或儿童(称为“超低出生体重”或ELBW)。
在本发明的背景中，“同步”是指在同一天里、优选地在相同的十二小时时段里、更优选地在同一小时内、最优选地同时。
本发明提供了包含单酰基甘油(MAG)诸如sn-1(3)MAG的组合物。图1示出sn-1MAG的化学结构，其中R优选为脂肪酸。例如，1-MAG-EPA为图1所示的化学结构，其中R为二十碳五烯酸(EPA)。sn-1(3)MAG可以例如使用甘油和鱼油化学合成。该组合物包含的sn-1(3)MAG的量可对应组合物能量的1％至40％、优选组合物能量的5％至40％。
优选的是，组合物包含的MAG的量在治疗上能有效提供脂肪酸和/或增强对脂溶性的营养物质的吸收。更优选的是，组合物包含的sn-1(3)MAG的量在治疗上能有效提供脂肪酸和/或增强对脂溶性的营养物质的吸收。
包含MAG的组合物与脂溶性营养物质同步施用。在一个实施例中，包含MAG的组合物与脂溶性营养物质同步施用，以治疗消化不良，诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良。脂溶性营养物质的非限制性示例包括脂溶性维生素诸如维生素A、D、E和K及它们的同工型，以及类胡萝卜素诸如β-胡萝卜素和叶黄素。优选的是，包含单酰基甘油(MAG)(诸如sn-1(3)MAG)的组合物每天与脂溶性营养物质同步施用并持续至少三周、更优选地至少八周、最优选地至少十二周。
sn-1(3)MAG因其乳化特性与维生素相互作用，从而可能协同地促进维生素A、D、E和K的吸收。因此，根据本发明的组合物可校正维生素和脂肪酸(PUFA)的营养缺乏，例如与囊性纤维症相关的维生素和脂肪酸(PUFA)的营养缺乏。
根据本发明，同步施用包含MAG和脂溶性营养物质的组合物包括与脂溶性营养物质分开施用，也包括将包含MAG的组合物和脂溶性营养物质在同一组合物中施用。
施用的接受者可为任何个体，但优选地为患有消化不良(诸如与慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)相关的消化不良)或具有消化不良风险的个体。
在一些实施方案中，包含MAG的组合物可提供n-3LC-PUFA，所提供的量在治疗上能有效治疗或预防心血管疾病或类风湿性关节炎，提高类二十烷酸诸如前列腺素-3的水平，增强大脑和视网膜发育，治疗或预防视力下降，并且/或者提高免疫功能。
MAG的酰基基团可以是功能性脂肪酸。功能性脂肪酸是为服用该脂肪酸的个体提供健康益处的脂肪酸。功能性脂肪酸的非限制性示例包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(SA)、γ-亚麻酸(GLA)、二高-γ-亚麻酸(DGLA)、二十二碳五烯酸(DPA)、金松油酸(sciadonicacid)和刺柏油酸(juniperonicacid)。金松油酸为5Z,11Z,14Z-二十碳三烯酸。刺柏油酸为5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-二十碳四烯酸。
可在本发明提供的组合物中使用的MAG的非限制性示例包括：
sn-1(3)-单二十碳五烯酰甘油
sn-1(3)-单二十二碳六烯酰甘油
sn-1(3)-单十八碳三烯酰甘油
sn-1(3)-单十八碳四烯酰甘油
sn-1(3)-单二十碳三烯酰甘油
sn-1(3)-单二十二碳五烯酰甘油
sn-1(3)-单二十碳三烯酰甘油
sn-1(3)-单二十碳四烯酰甘油
以及它们的组合。
当然，该组合物可包括在sn-1位和/或sn-3位上具有不同脂肪酸的不同MAG的混合物。可混合脂肪酸，以获得n-3和n-6脂肪酸的特定比率。合适的n-3脂肪酸的非限制性示例包括α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、n-3二十碳四烯酸、鰶鱼酸(clupanodonicacid)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、n-3二十四碳五烯酸和n-3二十四碳六烯酸。合适的n-6脂肪酸的非限制性示例包括亚油酸、γ-亚麻酸、n-6二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、n-6二十二碳二烯酸、肾上腺酸、n-6二十二碳五烯酸和十八碳三烯酸。
在一个实施例中，该组合物包含不同的sn-1(3)MAG的组合，使得n-3与n-6脂肪酸的比率为约5:1至约15:1、优选地约8:1至约10:1。
任选地，除sn-1(3)MAG之外，该组合物还包含sn-2MAG。根据用作sn-1(3)位上的酰基基团的脂肪酸的性质，此类混合物可通过异构化作用自动形成。因此，该组合物的一个实施例包含总MAG的25重量％或更少的sn-2MAG、优选地总MAG的15重量％或更少的sn-2MAG。sn-2MAG的sn-1和sn-3位可被保护基团封闭，以限制异构化作用。合适的保护基团的非限制性示例包括乙酰基基团、乙基基团、丙基基团、香兰素以及其他能够形成缩醛的分子。在一些实施方案中，保护基团桥接sn-1和sn-3位上的羟基基团。
合适的sn-2MAG的非限制性示例包括：
1,3-二乙酰基-2-二十碳五烯酰甘油
1,3-二乙基-2-二十碳五烯酰甘油
1,3-二丙基-2-二十碳五烯酰甘油
sn-2单二十碳五烯酰甘油的香兰素衍生物
单二十碳五烯酰甘油的其他缩醛衍生物
以及它们的组合。
可通过将pH调节至中性范围并且/或者使组合物保持低温来防止或至少显著减缓不期望的异构化作用。因此，该组合物的pH可在5至8、优选地5至7的范围内。该组合物可保存在8℃或更低温度下。
即使在食用后在体内，也可通过抑制脂肪酶B的作用来进一步防止MAG异构化。因此，该组合物可包含脂肪酶B抑制剂。脂肪酶B抑制剂是本领域技术人员已知的。可食用的脂肪酶B抑制剂是优选的。“可食用”是指材料被批准用于人类或动物食用。
本发明提供的组合物可以是任何种类的可食用组合物。优选的是，该组合物是经口施用或经肠施用的组合物。例如，该组合物可选自食物产品、动物食物产品、药物组合物、营养组合物、营养药、饮料、食品添加剂和药物。在一个实施例中，该组合物为要例如在医院中经肠施用的营养配方液。
在一个实施例中，该组合物为要用奶或水冲调的粉状组合物。如果该组合物为粉末形式，那么该粉末可以是架藏稳定的粉末。架藏稳定性可例如通过给该组合物提供小于0.2(例如在0.05至0.19的范围内、优选地0.05至0.15的范围内)的水活度来获得。水活度(aw)是对系统中水的能量状态的度量，被定义为水的蒸汽压除以相同温度下纯水的蒸汽压；因此，纯蒸馏水的水活度恰好为一。
包含MAG的组合物可以是还包含蛋白质源和/或碳水化合物源的营养组合物。易消化的碳水化合物和/或蛋白质是优选的。至少部分水解的蛋白质更易于消化和吸收。因此，蛋白质可具有介于2和20％之间的水解程度。如果需要水解的蛋白质，则可使用本领域已知的任何方法来进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对蛋白质级分进行酶法水解来制备蛋白质水解产物。对于充分水解的蛋白质，可先使用Alcalase2.4L(EC940459)，再使用Neutrase0.5L(可得自诺和诺德发酵物公司(NovoNordiskFermentAG))，然后在55℃下使用胰酶，来对蛋白质进行三重水解。
营养组合物可以是完全营养来源，也可以是不完全营养来源。如本文所用，“完全营养”包括这样的营养产品和组合物，所述营养产品和组合物包含种类全面、含量充足的大量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)和微量营养素，对于施用该组合物的动物而言足以作为唯一营养源。从这类完全营养组合物中，个体可得到其100％的营养需求。如本文所用，“不完全营养”包括这样的营养产品或组合物，所述营养产品或组合物未包含含量充足的大量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)或微量营养素，对于施用该组合物的动物而言不足以作为唯一营养源。部分或不完全营养组合物可用作营养补充剂。
实施例
以下非限制性实施例展示了科学数据，这些科学数据发展出在消化不良病症中施用sn-1(3)MAG以促进脂肪酸和脂溶性营养物质吸收的构思并为此构思提供支持。
实施例1
在脂质消化不良或吸收不良的大鼠模型中测试所述构思。使用(ORLISTAT)获得消化不良或吸收不良病症，是一种胰脂肪酶和胃脂肪酶抑制剂(四氢脂抑素；参见图7)。在21天中，用主要包含二十碳五烯酸(EPA)的长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)补充剂饲喂大鼠。使用鱼油作为三酰基甘油来源，并评价不同的EPA甘油酯。以足以将脂质吸收降低40％的水平供应(ORLISTAT)。将接受不含(ORLISTAT)的鱼油的组作为阳性对照。在不同时间间隔(D3、D7、D14和D21)下测定红细胞脂质和血浆脂质的脂肪酸谱。在实验结束时，测定不同组织的脂肪酸谱。
主要目标是追踪红细胞脂质和血浆脂质中的EPA水平。评价的主要比较内容是接受含EPA的sn-1(3)MAG以及(ORLISTAT)的组与阳性对照组(鱼油+(ORLISTAT))之间的EPA水平差异。
例如，在第7天获得的关于红细胞脂质中EPA水平的数据如图2所报告。统计学评价显示，使用(ORLISTAT)减少了EPA在红细胞中的结合(接受鱼油以及(ORLISTAT)的组和接受不含(ORLISTAT)的鱼油的组之间的比较)。该比较证实了模型的有效性。在接受包含EPA的sn-1(3)MAG的动物中，结合到红细胞中的EPA水平在统计学上高于接受鱼油以及(ORLISTAT)的鱼油+组(所有P值均小于0.05)，并且更令人惊奇的是，甚至高于鱼油组。
本实例清楚地说明，在脂质消化不良或吸收不良的状况下，作为三酰基甘油提供的LC-PUFA的结合减少。然而，如果LC-PUFA以sn-1(3)MAG的形式提供(C组)，那么，即使在脂质消化不良或吸收不良的状况下，其在组织中的结合仍会增加。
实施例2
本临床研究比较了在患有由(ORLISTAT)诱导的脂质消化不良病症的人中sn-1(3)MAG和鱼油(TAG)递送EPA的功效。对志愿者进行测试比较，这些志愿者BMI为37-40kg/m2并经(ORLISTAT)处理以诱导脂质消化不良或者未经(ORLISTAT)处理。主要目标是，评估在作为鱼油(TAG)或sn-1(3)MAG被消耗的21天时间里EPA在红细胞中的积累。次要目标是，评估21天时间内血浆中EPA的积累，并在以sn-1(3)MAG或TAG的形式进行急性施用后评估EPA的药动学(餐后10小时的乳糜微粒的AUC)。参见图3。
表1实验组
药动学结果(图4)显示，相对于用鱼油和(ORLISTAT)处理，用sn-1(3)MAG和(ORLISTAT)处理所产生的急性效应具有统计意义上的显著性(p＝0.0125)。21天后红细胞中EPA的积累(图5)显示，用sn-1(3)MAG和(ORLISTAT)处理后的慢性效应具有统计意义上的显著性，尤其是相较于用鱼油和(ORLISTAT)的处理(p＝0.0001)。21天后血浆中EPA的积累(图6)显示，相对于用鱼油和(ORLISTAT)处理，用sn-1(3)MAG和(ORLISTAT)处理后的慢性效应具有统计意义上的显著性(p＝0.0003)。
本临床试验证实，在经(ORLISTAT)处理的肥胖受试者中，sn-1(3)MAG是比鱼油(TAG)更好的EPA载体。
实施例3
体外消化评估脂质组分的生物可及性(bioaccessibility)。模拟或体外消化，是一种用于评估消化阶段(口腔阶段、胃内阶段和小肠阶段)中脂质组分诸如脂溶性维生素和类胡萝卜素的稳定性以及脂质组分分配形成混合胆汁盐胶束级分(吸收亲脂性物质的关键步骤)的程度的模型。脂质组分分配形成混合胆汁盐胶束也称为“生物可及性”，并表示为胶束化的效率。在每个步骤中根据需要(如，吸收不良与对照)以及适合目的(如，TAG、MAG、维生素、类胡萝卜素)的酶调整酶的类型。
在所述程序中，使用鱼油作为三酰基甘油(TAG)来源。从德国科宁公司(CognisGmbH,Germany)购买单酰基甘油(MAG)，并将其以1:0.8(w/w)的比例与向日葵油混合。
使用消化模型对与β-胡萝卜素混合的三酰基甘油和单酰基甘油进行体外评估，所述消化模型中减少了消化酶和胆汁盐以获得消化不良和吸收不良病症。
为模拟胃内消化，在37℃下将加入β-胡萝卜素的MAG或TAG温育10min，以获得均匀混合物。添加不同的盐(NaCl、CaCl2和KCl)和1％F-127乳化剂的溶液，将pH调节至2.5，再加入胃蛋白酶。在37℃下温育消化溶液1h。
为模拟肠消化，将pH调节至6，向先前的消化溶液中添加胆汁提取物、胰酶和脂肪酶溶液，将pH调节至6.5，然后将模拟的消化溶液在37℃下温育2h。
液/液萃取后，在以下分析条件下通过HPLC测定β-胡萝卜素的水平：流动相为乙腈/四氢呋喃/甲醇/1％醋酸铵，流速为1.5mL/min。检测方法为光电二极管阵列和荧光分析法。
之后，通过上述体外消化系统消化β-胡萝卜素，以评价使用MAG时的β-胡萝卜素消化是否比使用TAG时更有效。
在上述消化不良和吸收不良病症的体外模型中观察到，与TAG相比，MAG具有改善对β-胡萝卜素的消化和胶束化的趋势(图8)。从图8可以看出，与使用TAG时相比，使用MAG时，在消化溶液中和胶束级分(细胞上)中测得的β-胡萝卜素量较高，说明β-胡萝卜素的消化和微团化得到了改善。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围、且不削弱其预期优点的前提下作出此类变化和修改。因此，这些变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (25)

1.一种治疗消化不良的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效的量的包含单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂溶性营养物质选自脂溶性维生素和类胡萝卜素。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述脂溶性营养物质选自维生素A、维生素A的同工型、维生素D、维生素D的同工型、维生素E、维生素E的同工型、维生素K、维生素K的同工型、β-胡萝卜素、叶黄素、以及它们的组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述单酰基甘油包括治疗有效的量的sn-1(3)单酰基甘油。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述单酰基甘油的量在治疗上能有效促进个体中脂肪酸的吸收。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述单酰基甘油的量在治疗上能有效增强个体中脂溶性营养物质的递送。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述消化不良与选自慢性胰腺炎、囊性纤维症、糖尿病、胰管阻塞、胰腺肿瘤和舒-戴二氏综合征(SDS)以及它们的组合的病症相关。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述消化不良的所述治疗包括校正维生素和多不饱和脂肪酸(PUFA)的营养缺乏。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述单酰基甘油(MAG)包括MAG-EPA、MAG-DHA或MAG-ARA中的至少一种。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述组合物以在治疗上能有效校正由所述消化不良引起的维生素和脂肪酸(PUFA)的营养缺乏的量被施用。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述个体为早产婴儿。
12.一种方法，所述方法包括向具有消化不良风险的个体施用治疗有效的量的包含单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述脂溶性营养物质选自维生素A、维生素A的同工型、维生素D、维生素D的同工型、维生素E、维生素E的同工型、维生素K、维生素K的同工型、类胡萝卜素、以及它们的组合。
14.一种治疗囊性纤维症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效的量的包含sn-1(3)单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物。
15.一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效的量的包含sn-1(3)单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物。
16.一种包含sn-1(3)单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物，并且所述sn-1(3)单酰基甘油的存在量在治疗上能有效促进患有消化不良的个体中脂溶性营养物质的吸收。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述脂溶性营养物质选自维生素A、维生素A的同工型、维生素D、维生素D的同工型、维生素E、维生素E的同工型、维生素K、维生素K的同工型、类胡萝卜素、以及它们的组合。
18.根据权利要求16或17所述的组合物，其中所述sn-1(3)单酰基甘油包括功能性脂肪酸，并且所述sn-1(3)单酰基甘油以在治疗上能有效增强所述个体中所述功能性脂肪酸的吸收的量存在。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物在治疗上能有效治疗囊性纤维症。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的组合物，其中所述sn-1(3)单酰基甘油和所述脂溶性营养物质协同促进所述脂溶性营养物质的吸收。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的组合物，其中所述sn-1(3)单酰基甘油(MAG)包括MAG-EPA、MAG-DHA或MAG-ARA中的至少一种。
22.一种包含sn-1(3)单酰基甘油和脂溶性营养物质的组合物，其中所述单酰基甘油的酰基基团选自脂肪酸，所述组合物用于治疗患有消化不良病症的个体中的营养缺乏。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述单酰基甘油的酰基基团选自多不饱和脂肪酸(PUFA)。
24.根据权利要求22或23所述的组合物，其中所述sn-1(3)单酰基甘油包括MAG-EPA、MAG-ARA或MAG-DHA中的至少一种。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的组合物，其中所述脂溶性营养物质选自脂溶性维生素和类胡萝卜素。
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