CN105658056A - 用作杀线虫药物的n-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基巯基)苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

用作杀线虫药物的n-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基巯基)苯甲酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由通式(1)表征的化合物，其中T为S、SO或SO2，且R为氢或CO-R’，其中R’为未被取代的或被取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基，该化合物在用于治疗蠕虫感染的方法中使用。

Description

用作杀线虫药物的N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基巯基)苯甲酰胺衍生物
背景技术
因生产力低下、增长率有限以及死亡，在世界各地，寄生物给农业造成了重大的经济损失。据估计，每年寄生物对畜牧业造成的经济损失大约为数百亿美元。生产力的下降不仅影响畜牧业，而且显著地影响全球食品生产。此外，尽管在过去几十年有发现和销售的抗蠕虫药物，但寄生虫的问题仍继续存在，并且对大多数类型的抗蠕虫药的抗多药性普遍存在。开发新型的抗蠕虫药(anthelmintics)是主要优先考虑的事。针对牲畜的寄生物开发的任何抗蠕虫药也可以应用于人和其它动物(包括宠物，如狗、猫和马科动物)的寄生物。地球上六分之一的人口受到至少一种寄生蠕虫的慢性影响，并且社会经济负担(DALYs中)大于癌症和糖尿病的社会经济负担。某些蠕虫，如埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)、泰国肝吸虫(Opisthorchisviverrini)和华支睾吸虫(Clonorchissinensis)，在人类中诱发恶性肿瘤。
最近，在商业上已经开发出了一类新的合成抗蠕虫药，称为氨基乙腈衍生物(ADD，参见WO2005044784A1)，商品名为Zolvix，用于治疗受感染的绵羊。
莫奈太尔(Monepantel)(ADD1566)
虽然已经提出了AAD与特定的乙酰胆碱受体(nAChR)亚单位的相互作用，但是AAD的确切的作用方式尚不知道。该目标仅存在于线虫动物中，而不存在于哺乳动物中，使得其与开发新类型的抗蠕虫药物有关。最近，使用新型体外筛选程序确定了对莫奈太尔具有降低的敏感性的捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)的突变体。该结果表明未来可能出现对莫奈太尔的抗性。
鉴于上述参考的现有技术状态，本发明的目的在于提供控制人类和牲畜的寄生线虫的新的化合物。这个目的通过独立权利要求的主题实现。
发明内容
本发明是在研究新型AAD衍生物(莫奈太尔的较小的结构类似物)的潜力的过程中做出的。为了评价作为杀线虫药物候选物的这些化合物的潜力，对捻转血矛线虫(H.contortus)进行了筛选。这种线虫是理想的，因为它与可能是牲畜的寄生线虫的经济上最重要的物种(圆线虫目(orderStrongylida)；第V进化枝(cladeV))较密切相关。
根据本发明的第一方面，提供一种用于在治疗蠕虫感染的方法中使用的化合物。这种化合物由通式(A)表征：
其中，
R1 n中的n为0、1、2、3、4或5，并且
每个R1独立于任何其他R1，为-C(＝O)OR2a、-C(＝O)NR2a 2、-C(＝O)SR2a、-C(＝S)OR2a、-C(NH)NR2a 2、CN4H2、-NR2a 2、-C(＝O)R2a、-C(＝S)R2a、-OR2a、-SR2a、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，
每个R2a独立于任何其他R2a，为氢或C1-C4烷基，R为H或CO-R’，
其中R’为：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C2-C10链烯基、未被取代的或被取代的C2-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-NR2R3、-S(O)2R2、-S(O)2OR2和-S(O)2NR2R3，
其中R2和R3独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
根据第一方面的子方面，提供一种用于在治疗蠕虫感染的方法中使用的化合物。这种化合物用通式(1)表征，
其中，T为S、SO或SO2，并且
R为氢或CO-R’，
其中R’为：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-NR2R3、-S(O)2R2、-S(O)2OR2和-S(O)2NR2R3，
其中R2和R3独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在本发明的上下文中，蠕虫为寄生虫，特别是绦虫类(tapeworms/cestodes)、吸虫类(flukes/trematodes)和线虫类(roundworms/nematodes)。人的具体的示例性适应症包括，但不限于，绦虫感染、片吸虫病、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病(dracunculiasis)、象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染/钩虫疾、盘尾丝虫病、旋毛虫病和鞭虫病。
在本发明的上下文中，C1-C10烷基表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和的直链或支链烃，其中一个CH2部分可以被替换为O(醚桥)。同样地，C1-C4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的饱和的直链或支链烃。C1-C4烷基的非限制性实例有甲基、乙基、丙基、正丁基、2-甲基丙基或叔丁基。C5烷基的非限制性实例包括正戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基和戊-4-炔基(pent-4-inyl)。
在本发明的上下文中，C2-C10链烯基表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链烃，其中一个或多个碳-碳键是不饱和的，并且一个CH2部分可以被替换为O(醚桥)。C2-C5链烯基的非限制性实例有乙烯基、丙-2-烯基、丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-3-烯基和3-甲基丁-3-烯基。
在本发明的上下文中，C2-C10炔基表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链烃，其中一个或多个碳-碳键是双重不饱和的，并且一个CH2部分可以被替换为O(醚桥)。炔基部分可以既包含双重不饱和的碳-碳键，又包含单不饱和的碳-碳键。
在本发明的上下文中，术语芳基表示环状的芳香烃。在本发明的上下文中，杂芳基是指包含一个或几个氮、氧和/或硫原子的芳基。芳基或杂芳基可以被一个或多个选自如下的官能基团取代：COOR5、CONR5 2、C(NH)NR5 2、CN4H2、NR5 2、COR5、OR5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、CN、NO2、F、Cl或Br，每个R5独立于任何其他R5，为氢或C1-C4烷基。这样的官能基团可以提高本发明的化合物在含水介质中的溶解性。
在本发明的上下文中，杂脂环表示环状的饱和的或部分不饱和的烃，但不是芳香烃。杂脂环的非限制性实例有硫杂环戊烷(thiolane)、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、哌啶、四氢呋喃、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二噻烷、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷和硫杂环庚烷(thiepane)。
下面的实施方式涉及根据式1或式A的化合物。
在某些实施方式中，R’为未被取代的C1-C5烷基。
在某些实施方式中，R’为C2-C5链烯基。在某些实施方式中，R’为C2-C5炔基。
在某些实施方式中，其中R’为C1-C10烷基、C1-C5烷基、C2-C10或C2-C5链烯基，或C2-C10或C2-C5炔基，R’被1、2或3个选自如下的官能团取代：C(NH)NR5 2、CN4H2、NR5 2、COOR5、CONR5 2、COR5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、OR5、CN、NO2、F、Cl和Br，其中每个R5独立于任何其它R5，为氢或C1-C4烷基。在某些实施方式中，R5为未被取代的C1-C4烷基。在某些实施方式中，R’为单取代的C1-C10烷基、C2-C10或C2-C5链烯基，或C2-C10或C2-C5炔基，在ω位置(烷基/链烯基/炔基链上的末端位置)上具有1个选自如下的官能团(取代)：C(NH)NR5 2、CN4H2、NR5 2、COOR5、CONR5 2、COR5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、OR5、CN、NO2、F、Cl和Br，其中每个R5独立于任何其它R5，为氢或未被取代的C1-C4烷基。
与上述讨论的烷基部分类似，杂脂环可以被1、2或3个选自如下的官能团取代：C(NH)NR5 2、CN4H2、NR5 2、COOR5、CONR5 2、COR5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、OR5、CN、NO2、F、Cl和Br，其中每个R5独立于任何其它R5，为氢或C1-C4烷基。
在本发明的上下文中，C1-C4烷氧基部分表示通过氧(醚)连接至相应部分的根据上述定义的C1-C4烷基部分。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-C(＝O)OR2a、-C(＝O)NR2a 2、-C(＝O)SR2a、-C(＝S)OR2a、-C(NH)NR2a 2、CN4H2、-NR2a 2、-C(＝O)R2a、-C(＝S)R2a、-OR2a、-SR2a、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，每个R2a独立于任何其他R2a，为氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9，特别地每个R2a为氢。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN或-CF3。
在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个在苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1在苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，R1 n中的n为2，每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别地每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-F、-Cl或-Br，并且两个R1中的一个在苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1在苯部分的连接位置的间位。
在某些实施方式中，R1 n中的n为2，每个R1独立于任何其他R1，为-CN或-CF3，并且两个R1中的一个在苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1在苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个为-CF3，在苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，在苯部分的连接位置的间位。
在某些方式中，R1 n中的n为1，并且R1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别地R1为-SCF3。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1，并且R1在苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，R1 n中的n为1，R1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别地R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl或-Br，并且R1在苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，且R1在苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，R1 n中的n为1，R1为-SCF3，并且R1在苯部分的连接位置的对位。
将本文中提供的化合物的药学上可接受的盐视为包括在本发明的范围内。
在某些实施方式中，R’为选自由下列基团组成的组中的芳基或杂芳基：
其中，n为0、1、2、3或4，并且
每个R4独立于任何其他R4，为COOR5、CONR5 2、C(NH)NR5 2、CN4H2、NR5 2、COR5、OR5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、CN、NO2、F、Cl或Br，每个R5独立于任何其他R5，为氢或C1-C4烷基。
在某些实施方式中，R’被1个或2个R4基团(n为1或2)取代。
在某些实施方式中，R’为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。在某些实施方式中，R’为在R4的连接位置的对位和/或邻位被1个或2个R4取代基取代的六元环。
在某些实施方式中，R4为CF3、OCF3、SCF3、SOCF3或SO2CF3基团。在一个实施方式中，R4为SCF3，并且T为S。
在某些实施方式中，每个R5独立于任何其他R5，为氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9。
在某些实施方式中，R’选自由下列基团组成的组：
其中n为1，R4为CF3、OCF3、SCF3、SOCF3或SO2CF3。
在某些实施方式中，R’选自：
-4-(三氟甲基巯基)苯基，
-4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基，或者
-4-(三氟甲基磺酰基)苯基。
用于在治疗蠕虫感染的方法中使用的本发明的化合物的具体实施方式选自：
a.N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基巯基)苯甲酰胺(ahp-OH)
b.N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基亚磺酰基)苯甲酰胺
c.N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯甲酰胺
d.[2-氰基-2-[[4-(三氟甲基巯基)苯甲酰基]氨基]丙基]4-(三氟甲基巯基)苯甲酸酯
e.乙酸[2-氰基-2-[[4-(三氟甲基巯基)苯甲酰基]氨基]]丙酯
f.N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
g.N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
h.N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-(甲硫基)苯甲酰胺
i.N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺
j.4-氯-N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)苯甲酰胺
k.4-溴-N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)苯甲酰胺
l.N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-碘代苯甲酰胺
m.苯甲酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯
n.丙炔酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯
根据本发明的第二方面，提供了由通式(B)表征的化合物，
其中，
R1 n中的n为0、1、2、3、4或5，并且
每个R1独立于任何其他R1，为-C(＝O)OR2a、-C(＝O)NR2a 2、-C(＝O)SR2a、-C(＝S)OR2a、-C(NH)NR2a 2、CN4H2、-NR2a 2、-C(＝O)R2a、-C(＝S)R2a、-OR2a、-SR2a、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，
每个R2a独立于任何其他R2a，为氢或C1-C4烷基，并且
R’为：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C2-C10链烯基、未被取代的或被取代的C2-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C18环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR2、-C(O)R1、-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-NR2R3、-S(O)2R2、-S(O)2OR2和-S(O)2NR2R3，
其中R2和R3独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
根据本发明的第二方面的子方面，提供了由通式(2)表征的化合物，
其中，T为S、SO或SO2，并且
并且R’为：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR2、-C(O)R1、-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-NR2R3、-S(O)2R2、-S(O)2OR2和-S(O)2NR2R3，
其中R2和R3独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
下面的实施方式涉及根据式2或B的化合物。
在某些实施方式中，R’为未被取代的C1-C5烷基。
在某些实施方式中，R’为C2-C5链烯基。在某些实施方式中，R’为C2-C5炔基。
在某些实施方式中，其中R’为C1-C10烷基、C1-C5烷基、C2-C10或C2-C5链烯基，或C2-C10或C2-C5炔基，R’被1、2或3个选自如下的官能团取代：C(NH)NR5 2、CN4H2、NR5 2、COOR5、CONR5 2、COR5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、OR5、CN、NO2、F、Cl和Br，其中每个R5独立于任何其它R5，为氢或C1-C4烷基。在某些实施方式中，R5为未被取代的C1-C4烷基。在某些实施方式中，R’为单取代的C1-C10烷基、C2-C10或C2-C5链烯基，或C2-C10或C2-C5炔基，在ω位置(烷基/链烯基/炔基链上的末端位置)上具有1个选自如下的官能团(取代)：C(NH)NR5 2、CN4H2、NR5 2、COOR5、CONR5 2、COR5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、OR5、CN、NO2、F、Cl和Br，其中每个R5独立于任何其它R5，为氢或未被取代的C1-C4烷基。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-C(＝O)OR2a、-C(＝O)NR2a 2、-C(＝O)SR2a、-C(＝S)OR2a、-C(NH)NR2a 2、CN4H2、-NR2a 2、-C(＝O)R2a、-C(＝S)R2a、-OR2a、-SR2a、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，每个R2a独立于任何其他R2a，为氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9，特别地每个R2为氢。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN或-CF3。
在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个在苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1在苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，R1 n中的n为2，每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别地每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-F、-Cl或-Br，并且两个R1中的一个在苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1在苯部分的连接位置的间位。
在某些实施方式中，R1 n中的n为2，每个R1独立于任何其他R1，为-CN或-CF3，并且两个R1中的一个在苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1在苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个为-CF3，在苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，在苯部分的连接位置的间位。
在某些方式中，R1 n中的n为1，并且R1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别地R1为-SCF3。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1，并且R1在苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，R1 n中的n为1，R1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别地R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl或-Br，并且R1在苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1，R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，并且R1在苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，R1 n中的n为1，R1为-SCF3，并且R1在苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，R’为选自由下列基团组成的组中的芳基或杂芳基：
其中，n为0、1、2、3或4，并且
每个R4独立于任何其他R4，为COOR5、CONR5 2、C(NH)NR5 2、CN4H2、NR5 2、COR5、OR5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、CN、NO2、F、Cl或Br，
每个R5独立于任何其他R5，为氢或C1-C4烷基。
在某些实施方式中，R’被1个或2个R4基团(n为1或2)取代。
在某些实施方式中，R’为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。在某些实施方式中，R’为在R4的连接位置的对位和/或邻位被1个或2个R4取代基取代的六元环。
在某些实施方式中，R4为CF3、OCF3、SCF3、SOCF3或SO2CF3基团。在一种实施方式中，R4为SCF3，并且T为S。
在某些实施方式中，每个R5独立于任何其他R5，为氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9。
在某些实施方式中，R’选自由下列基团组成的组：
其中n为1，R4为CF3、OCF3、SCF3、SOCF3或SO2CF3。
在某些实施方式中，R’选自：
-4-(三氟甲基巯基)苯基，
-4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基，或者
-4-(三氟甲基磺酰基)苯基。
本发明的这个第二方面的具体实施方式有：
a.2-氰基-2-[[4-(三氟甲基巯基)苯甲酰基]氨基]丙基]4-(三氟甲基巯基)苯甲酸酯
特别是S-对映体：
b.乙酸[2-氰基-2-[[4-(三氟甲基巯基)苯甲酰基]氨基]]丙酯
特别是S-对映体：
c.苯甲酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯
d.丙炔酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯
e.2-氰基-2-[[4-(三氟甲基巯基)苯甲酰基]氨基]丙基]4-(三氟甲基巯基)苯甲酸酯
根据本发明的第三方面，提供如本发明的第二方面定义的化合物，用于在治疗或预防疾病的方法中使用。
在某些实施方式中，本文提供的任何化合物作为基本上纯的立体异构体提供。式(1)和式(2)(或者式A和式B)中用星号标记的立构中心为乙基部分的C1碳原子。在某些实施方式中，提供基本上纯的立体异构体的制剂，其中该原子为S构型，
将本文提供的化合物的药学上可接受的盐视为包括在本发明的范围内。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗蠕虫感染(特别是绦虫类(tapeworms/cestodes)、吸虫类(flukes/trematodes)和线虫类(roundworms/nematodes)感染)、绦虫感染、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病、象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染、盘尾丝虫病、旋毛虫病和/或鞭虫病的药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的上述方面或实施方式的化合物。可以使用肠内给药(例如经鼻、经颊、直肠给药，或者特别是口服给药)以及非胃肠给药(例如真皮(准确地)、真皮内、皮下、静脉内、肝内或肌肉内给药)的药物组合物。该药物组合物包含约1％至约95％的活性成分，优选包含约20％至约90％的活性成分。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗蠕虫感染(特别是绦虫类(tapeworms/cestodes)、吸虫类(flukes/trematodes)和线虫类(roundworms/nematodes)感染)、绦虫感染、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病、象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染、盘尾丝虫病、旋毛虫病和/或鞭虫病的剂型，该剂型包含根据本发明的上述方面或实施方式的化合物。剂型可以通过各种途径给药，包括经鼻、经颊、直肠，透皮或口服给药，或者作为吸入制剂或栓剂给药。或者，剂型可以用于非胃肠给药，例如静脉内、肝内或特别是皮下给药，或者是肌肉内注射形式。任选地，可以存在药学上可接受的载体和/或赋形剂。
根据本发明的一个方面，提供了用于制备用于预防或治疗蠕虫感染(特别是绦虫类(tapeworms/cestodes)、吸虫类(flukes/trematodes)和线虫类(roundworms/nematodes)感染)、绦虫感染、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病、象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染、盘尾丝虫病、旋毛虫病和/或鞭虫病的药物的方法，该方法包括使用根据本发明的上述方面或实施方式的化合物。根据本发明的药物通过本领域中已知的方法制备，特别是通过传统的混合、包衣、粒化、溶解或冻干来制备。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗蠕虫感染，特别是前面提到的适应症的方法，该方法包括将根据本发明的上述方面或实施方式的化合物给药于有需要的患者。
该治疗可以是出于预防目的或治疗目的。对于给药，根据本发明的上述方面的化合物优选地以包含化学纯形式的化合物以及任选地药学上可接受的载体和任选地佐剂的药物制剂的形式提供。使用对蠕虫感染有效量的该化合物。该化合物的剂量取决于物种、患者的年龄、体重和个体状况、个体的药代动力学数据、给药方式以及给药的目的是预防还是治疗。给予的每日剂量的范围为约1μg/kg～约1000mg/kg，优选为约1μg～约100μg的根据本发明的活性剂。
无论本文在何处提到本发明的实施方式，以及这样的实施方式仅提到本发明的一个特征，意图这样的实施方式可以与提到不同特征的任何其他实施方式相结合。例如，定义R’的任何实施方式可以与定义T、R2或R3的任何实施方式相结合，以表征本发明的一组化合物或本发明的具有不同性质的单个化合物。
不加限制，进一步通过下面的实施例来表征本发明，从这些实施例可以得出另外的特征、优点或实施方式。这些实施例并不意在限制本发明，而是举例说明本发明。
附图说明
图1示出了来自不同的4天进行的试验的捻转血矛线虫L3幼虫在测试化合物ahpOH和ahpOH1的存在下的发育。显示了孵育7天后计数的L3的数量。误差棒表示±1标准偏差。
图2示出了捻转血矛线虫L3幼虫在测试化合物ahpOH和ahpOH1的存在下的发育。显示了来自四个独立试验、针对DMSO对照孔中的发育率(100％)归一化的L3的发育率。进行非线性回归(连续线)，得出LC50(虚线)。误差棒表示均值的±1标准误差(SEM)。
具体实施方式
实施例
细胞毒性以及杀线虫研究
使用荧光细胞存活力测定(刃天青)(Ahmed等，免疫学方法杂志(J.Immunol.Methods)，1994，170，211)确定了对人宫颈癌Hela和非癌(MRC-5)细胞系的毒性，结果在表1中示出。发现所述化合物对这两个细胞系都没有毒性。
使用标准的幼虫发育测定(LDA)评价和证实了化合物aphOH和ahpOH1对捻转血矛线虫幼虫发育的功效。LDA是用于检测对线虫具有杀幼虫作用的化合物的工业标准测试。对于化合物ahpOH，LC50值为173nM(95％Cl：19.9nM-1.495μM)，对于化合物ahpOH1，LC50值为550nM(95％Cl：10.6nM-2.866μM)。剂量-响应曲线显示在表1和图2中。
表1：所选的化合物的细胞毒性和杀线虫性。IC50值表示在刃天青测定中对HeLa和MRC-5细胞系的测量结果。
浓度在100μM至25μM时，化合物aphOH和ahpOH1严重地、可重复地抑制了捻转血矛线虫幼虫的发育。对于这两种化合物，都证明了剂量响应，且LC50均在纳摩尔范围内。这些化合物对其准备用于的寄生线虫具有功效。对于ahpOH和ahpOH1二者，在多个试验中测试的浓度大部分都在微摩尔的范围中，并且平均的幼虫发育率为＜50％。因此，对于这两种化合物，得出LC50的曲线面积(areaofcurve)都没有高度填充数据点(图2)。浓度低于25μM时，幼虫发育率有变化。在这些试验中，LC50计算的置信度相对较低，如置信区间所表示的；推荐进一步测试在低微摩尔至纳摩尔范围内的浓度，以便获得对于每种化合物的准确的LC50。
内寄生物
对犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)(Di)(丝虫的线虫)的体外活性
从来自供体动物(对于Di的狗)的血液新鲜收获并清洁微丝蚴
然后，将微丝蚴分布在含有待评价抗寄生物活性的测试物质的格式化微量培养板中。通过连续稀释法来测试每种化合物，以便确定其最小有效剂量(MED)。将上述板在26℃、60％的相对湿度(RH)下孵育48小时。然后记录微丝蚴的运动性，以确定可能的杀线虫活性。
功效用与对照和标准品相比减少的运动性百分比表示。
对捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫(Trichostrongyluscolubriformis)(胃肠 道线虫类)的体外活性
使用新鲜收获并清洁的线虫卵接种在含有待评价抗寄生物活性的测试物质的适当格式化的微量培养板上。通过连续稀释法测试每种化合物，以确定其MED。测试化合物在营养培养基中稀释，使得卵完全发育为3龄幼虫(3rdinstarlarvae)。将上述板在28℃、60％的相对湿度(RH)下孵育6天。记录卵孵化和随后的幼虫发育以确定可能的杀线虫活性。
功效用卵孵化减少的百分比、L3的发育减少的百分比或各个阶段幼虫的无力和死亡百分比表示。
测试了对捻转血矛线虫、犬恶丝虫和蛇形毛圆线虫的活性，结果在表1a中示出。
表1a：示出了对捻转血矛线虫、犬恶丝虫和蛇形毛圆线虫的活性。
在表1a中可以看出，可以得到感兴趣的EC值，特别是对捻转血矛线虫的EC值。
实验部分
材料：所有化学品都是试剂级质量或更好，从商业供应商获得，并且使用前没有进一步纯化。使用的溶剂是接收到的溶剂或是经和分子筛干燥的溶剂。THF和Et2O通过使用标准方法在氮气下新鲜蒸馏[14]。所有合成都采用标准的Schlenk技术进行。
仪器和方法：在30℃下，在BrukerDRX400或AV2500上在氘代溶剂中记录1H-和13C-NMR谱。用ppm记录化学位移δ。残留溶剂峰已被用作内部参照。峰多重性的缩写如下：s(单峰)、d(双重峰)、dd(双重双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。在PerkinElmer光谱BXTF-IR光谱仪上记录红外光谱，对于固体，用KBr压片(presslings)。信号强度缩写为w(弱)、m(中等)、s(强)和br(宽)。在BrukerEsquire6000或BrukermaxisQTOF-MS仪(布鲁克道尔顿GmbH(BrukerDaltonicsGmbH)，不来梅，德国)上记录ESI质谱。在BrukermaxisQTOF-MS仪(布鲁克道尔顿GmbH(BrukerDaltonicsGmbH)，不来梅，德国)上记录高分辨率ESI质谱。将样品(0.5mg左右)溶解在0.5mL的MeCN/H2O(1：1)+0.1％的HCOOH中。然后，将该溶液按10：1稀释，并通过3μl·min-1的连续流体注入分析。在180℃、氮气雾化器压力为0.4巴、干燥气体流速为4.0l/min、毛细管电压为4000V、端板补偿(endplateoffset)为-500V下，以正电喷雾离子化模式(electrosprayionizationmode)操作质谱仪。以20000的分辨率、每秒扫描一次，在质量范围m/z为100～2000中以全扫描方式进行MS采集。质量在m/z为158～1450的质量范围内用2mM的甲酸钠溶液校正，准确度低于2ppm。元素微量分析在LecoCJMS-932元素分析仪上进行。
2-氨基-2-羟甲基丙腈(proprionitrile)(ahp)
按照Gauvry等(WO2005044784A1)公开的下面的过程制备2-氨基-2-羟甲基丙腈(ahp)。
乙酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯(ahpOH1，1e)
将N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺(ahpOH，0.411g，1.35mmol)溶解于二氯甲烷(35mL)中。向该无色溶液中，添加乙酰氯(144μL，2.03mmol)和NEt3(0.28mL，0.203mmol)。在室温下搅拌该反应混合物1小时。然后，蒸发二氯甲烷，并用己烷：乙酸乙酯(7：3)作为洗脱剂(Rf＝0.59)通过二氧化硅柱色谱法纯化粗产物，得到收率为44％的无色固体乙酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯(ahpOH1)。
化合物1e、1d、1m和1n以类似于化合物ahpOH1的方式合成，但是用适当活化的甲酸处理以得到所希望的化合物。
对于ahpOH1的数据
IR(KBr，cm-1)：3478s、3414s、2924w、2845w、2360w、2336w、1757w、1638m、1616m、1533w、1387w、1320w、1225w、1166w、1113w、1079w、1043w、856w、667w、625w。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.82(d，3J＝8.15Hz，1H，芳香H)，7.75(d，3J＝8Hz，1H，芳香H)，7.14(s，1H，NH)，4.52(d，2J＝12.0Hz，1H，CH2)，4.40(d，2J＝11.6Hz，1H，CH2)，2.22(s，3H，CH3)，1.86(s，3H，CH3)。
13CNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.3、165.8、136.2、134.9、129.5、129.4、128.3、117.8、67.1、51.5、22.2、21.0。
19FNMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝-41.9。
ESI-MS：m/z(％)＝369.05([M+Na]+，100)，347.07([M+H]+，6)。
HRESI-MS：对于C14H14F3N2O3S，计算值：([M+H]+)m/z(％)＝347.06684，实际值：m/z(％)＝347.06717。
分析：对于C14H13F3N2O3S，计算值：C48.55，H3.78，N8.09，实际值：C48.76，H3.72，N7.95。
N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺(ahpOH，1a)
将2-氨基-2-羟甲基丙腈(ahp，0.05g，0.50mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中后，添加NEt3(70μl，0.5mmol)和4-(三氟甲硫基)苯甲酰氯(84μl，0.5mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。用1M氯化氢的水溶液(2×5mL)萃取该溶液。有机层用MgSO4干燥，过滤，减压下蒸发溶剂。将残余物悬浮于1M的NaOH的水溶液(10mL)中，并在室温下搅拌1.5小时，然后添加THF(10mL)。再搅拌该溶液1小时。减压蒸发溶剂，用CH2Cl2(3×10mL)萃取残余物。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压下蒸发溶剂，得到N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺(ahpOH，无色固体，收率为32％)。
化合物1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l以与化合物ahpOH相同的方式合成。化合物1b和1c可以用溶解于无水二氯甲烷中的ahpOH合成。通过干冰将该无色反应溶液冷却至-78℃。为了获得化合物1b，添加0.9当量的m-CPBA。在化合物1c的情况下，需要2当量的m-CPBA。将反应溶液在-78℃放置3小时，然后将使它们达到室温，蒸发溶剂。两种化合物均使用二氧化硅柱色谱法纯化。
对于ahpOH的数据
IR(KBr，cm-1)：3418s、3288w、3053w、2935w、2845w、1658m、1616w、1591w、1542m、1482w、1456w、1395w、1317w、1135m、1115m、1081m、1012w、925w、844w、763w、623w。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.84(d，3J＝8.0Hz，2H，芳香H)，7.75(d，3J＝8Hz，2H，芳香H)，6.63(s，1H，NH)，4.06(d，2J＝10.08Hz，1H，CH2)，3.89(d，2J＝11.20Hz，2H，CH2)，2.83(s，1H，OH)，2.83(s，1H，OH)，1.81(s，3H，CH3)。
13CNMR(500MHz，MeOD)：δ/ppm＝167.2、136.0、134.9、129.4、129.3、128.5、119.7、66.6、52.8、21.7。
19FNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝-39.0。
ESI-MS：m/z(％)＝327.04([M+Na]+，100)，305.06([M+H]+，21)。
HRESI-MS：对于C12H12F3N2O2S，([M+H]+)计算值：m/z(％)＝305.05626，实际值：m/z(％)＝305.05661。
分析：对于C12H11F3N2O2S，计算值：C47.37，H3.64，N9.21，实际值：C47.55，H3.55，N9.02。
对于1d的数据
IR(KBr，cm-1)：3551m、3467s、3412s、3233m、3047w、2924w、2851w、1733s、1639s、1617m、1534m、1398w、1385w、1362w、1323w、1264m、1166s、1130s、1114s、1079s、1017w、878w、855w、762w、688w、625m、496w。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.15(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.83(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.78-7.75(m，4H，芳香H)，4.78(dd，2J＝12Hz，2H，CH2)，1.94(s，3H，CH3)。
13CNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝166.8、165.7、136.3、135.9、134.8、131.9、131.1、130.4、129.7、129.4、129.3、117.7、67.8、51.8、22.4。
19FNMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝-38.7，-39.0。
ESI-MS：m/z(％)＝531.02([M+Na]+，100)，509.04([M+H]+，6)。
HRESI-MS：对于C20H15F6N2O3S2，([M+H]+)计算值：m/z(％)＝509.04163，实际值：m/z(％)＝509.04228。
化合物1b：
1HNMR(500MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.11(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.98(d，3J＝8.0Hz，2H，芳香H)，3.92(dd，2J＝11.5Hz，2J＝11Hz，2H，CH2)，1.75(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C12H11F3N2O3S，计算值：C，45.00；H，3.46；N，8.75。实际值：C，45.24；H，3.49；N，8.61。
化合物1c：
1HNMR(500MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.21(d，3J＝9.0Hz，2H，芳香H)，8.18(d，3J＝9.0Hz，2H，芳香H)，3.92(dd，2J＝11.5Hz，2J＝11Hz，2H，CH2)，1.75(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C12H11F3N2O4S，计算值：C，42.86；H，3.30；N，8.33。实际值：C，42.93；H，3.35；N，8.27。
化合物1f：
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.81(d，3J＝11.2Hz，2H，芳香H)，7.22(d，3J＝8.0Hz，2H，芳香H)，6.99(s，1H，NH)，3.94(dd，2J＝11.6Hz，2J＝11.2Hz，2H，CH2)，1.75(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C12H11F3N2O3，计算值：C，50.01；H，3.85；N，9.72。实际值：C，50.27；H，3.79；N，9.58。
化合物1g：
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.91(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.73(d，3J＝8.0Hz，2H，芳香H)，6.68(s，1H，NH)，4.09-4.05(m，1H，CH2)，3.91-3.88(m，1H，CH2)，1.82(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C12H11F3N2O2，计算值：C，52.94；H，4.07；N，10.29。实际值：C，53.11；H，4.02；N，10.32。
化合物1h：
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.71-7.25(m，4H，芳香H)，6.59(s，1H，NH)，3.96(dd，2J＝11.6Hz，2J＝11.6Hz，2H，CH2)，2.51(s，3H，CH3)，1.79(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C12H14N2O2S，计算值：C，57.58；H，5.64；N，11.19。实际值：C，57.65；H，5.47；N，11.05。
化合物1i：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.82-7.80(m，2H，芳香H)，7.15-7.12(m，2H，芳香H)，6.57(s，1H，NH)，4.06-4.03(m，1H，CH2)，3.90-3.86(m，1H，CH2)，1.79(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C11H11FN2O2，计算值：C，59.45；H，4.99；N，12.61。实际值：C，59.41；H，4.96；N，12.55。
化合物1j：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.75-7.73(m，2H，芳香H)，7.45-7.43(m，2H，芳香H)，6.54(s，1H，NH)，4.47(dd，2J＝11.2Hz，2J＝11.2Hz，2H，CH2)，1.80(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C11H11ClN2O2，计算值：C，55.36；H，4.65；N，11.74。实际值：C，55.45；H，4.61；N，11.40。
化合物1k：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.68-7.60(m，4H，芳香H)，6.52(s，1H，NH)，3.97(dd，2J＝11.6Hz，2J＝11.6Hz，2H，CH2)，1.80(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C11H11ClN2O2，计算值：C，55.36；H，4.65；N，11.74。实际值：C，55.45；H，4.61；N，11.40。
化合物1l：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.82(d，3J＝8.4Hz，2H，芳香H)，7.51(d，3J＝8.8Hz，2H，芳香H)，6.51(s，1H，NH)，3.96(dd，2J＝11.6Hz，2J＝11.2Hz，2H，CH2)，1.80(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C11H11IN2O2，计算值：C，40.02；H，3.36；N，8.49。实际值：C，39.74；H，3.52；N，8.28。
化合物1m：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.13-8.11(m，2H，芳香H)，7.85-7.82(m，2H，芳香H)，7.76-7.73(m，2H，芳香H)，7.66-7.62(m，1H，芳香H)，7.52-7.48(m，2H，芳香H)，7.38(s，1H，NH)，4.78(dd，2J＝12Hz，2J＝11.6Hz，2H，CH2)，1.93(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C19H15F3N2O2S，计算值：C，55.88；H，3.70；N，6.86。实际值：C，55.58；H，3.62；N，6.79。
化合物1n：
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.81(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.75(d，3J＝8.0Hz，2H，芳香H)，6.65(s，1H，NH)，4.67-4.62(m，2H，CH2)，3.07(s，1H，CH)，1.88(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C15H11F3N2O3S，计算值：C，50.56；H，3.11；N，7.86。实际值：C，50.59；H，3.07；N，7.79。
细胞培养
在37℃和5％CO2下，在补充有5％胎牛血清(FCS，Gibco)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM(Gibco)中培养人宫颈癌(Hela)细胞。将正常的人胎儿肺成纤维细胞MRC-5细胞系保持在补充有10％FCS(Gibco)、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)的F-10培养基(Gibco)中。采用刃天青(PromocellGmbH)，通过荧光细胞存活力测定对两种不同的细胞系(即HeLa和MRC-5)进行细胞毒性研究。简单地说，在处理的前一天，将细胞一式三份以如下密度接种在96-孔板中：在100μl生长培养基中，对于HeLa，密度为4×103细胞/孔，对于MRC-5，密度为7×103细胞/孔。当用浓度增加的Fc-PZQ衍生物处理细胞48小时时，去除培养基，添加100μl的含有刃天青的完全培养基(最终浓度为0.2mg/ml)。在37℃下孵育4小时后，在SpectraMaxM5酶标仪中，使用540nm激发波长在590nm发射处对高度红的荧光产物Resorufin的荧光性定量。
绵羊的血矛线虫(Haemonchus)感染
购买无蠕虫的绵羊(六周)，将其引入室内动物设施(帕克维利(Parkville)，维多利亚，澳大利亚)，立即用广谱抗蠕虫药(包括阿维菌素和苯并咪唑)以及抗球虫药(治疗剂量)处理，然后使其适应新环境1个月。然后，通过管饲法(直接进入到网胃-瘤胃(reticulo-rumen))对每只绵羊接种品系Haecon5的7500至10000只第三期幼虫(L3)。用高质量的商业饲料(糠)饲喂绵羊，并给其提供自由饮水。在25～30天后，感染是明显的，绵羊开始排泄血矛线虫卵。使用标准的基于PCR的测序方法(Gasser等，NatProtoc，2006，1，3121-8)来证明感染是单特异性的。
幼虫发育测定(LDA)
体内寄生物培养。Haecon5品系易受大环内酯类的影响(并且，据报道，易受氨基乙酰基腈的影响，尽管这一点尚未被本发明人检验)：因此，在测定中将莫奈太尔用作阳性对照是合适的。收集这些被单特异性感染的绵羊排泄物，并用在试验中。
从绵羊的排泄物中分离捻转血矛线虫卵。将约100g的排泄物粉碎并悬浮于约1000ml的糖溶液中(比重为1.2)，通过“茶滤网”过筛，丢弃未被消化的植物物质。然后将糖溶液置于扁平盘中，并将塑料高架透明薄膜带置于该表面上。使塑料保持至少45分钟，以使得卵粘住，然后小心地除去该塑料。通过用水清洗，将卵从塑料收集到50ml的离心管中。使含有卵的水穿过40μm的筛子，以除去另外的植物物质，然后以1000×g离心10分钟。吸出卵，转移到新的管中，用50ml水洗涤(如前面一样离心)，吸出上清液，重新悬浮于1ml水中，然后稀释至约200个卵/20μl。
稀释化合物以及化合物在固体琼脂中的制剂。
将化合物粉末储存在-20℃下，用二甲基亚砜(DMSO)稀释，以达到浓度为100mM。进一步用DMSO稀释这些储备溶液，以产生为预定最终浓度的100倍的稀释系列；向1.5ml微量离心管中添加10μL的100×测试化合物(在100％的DMSO中)，添加1ml熔化的琼脂，涡旋该管，将琼脂等分(150μL)到96-孔微量滴定板的孔中(参见表2)。
表2：在四个独立试验中测试化合物(使用来自具有三种独立的捻转血矛线虫感染的绵羊的卵)。浓度用连续稀释法测试，逐步减小1/2，除非另有说明。
在多个孔中使用DMSO(1％)作为唯一的溶剂对照(阴性对照)，使用100％的琼脂作为阴性对照，以与测试化合物相同的浓度使用莫昔克丁(cydectin)作为阳性对照；向每个孔中添加200个卵(20μL)，在27℃下孵育板过夜。第二天，检查板以确保阴性对照孔中大多数卵都已孵化。记录似乎具有杀卵作用的任何化合物。添加15μL营养培养基来饲喂幼虫。营养培养基的制备如下：向90ml生理盐水中添加1g酵母提取物，并在121℃下热压处理20min。向27mL的酵母提取物溶液中添加3mL的10×Earle’s平衡盐溶液(EBSS)，通过添加碳酸氢盐将该溶液的pH调节至5.4～5.6。接下来，另外孵育7天(27℃)，对每个孔中发育的L3幼虫计数(图1)。
统计分析
对于每个独立的试验，将在Zolvix(阳性对照)和测试孔中计数的L3的数量除以DMSO对照孔中计数的L3的平均数，表示为DMSO对照发育的百分比。为了简便，将来自独立试验的10μM和12.5μM测试条件“叠并(collapsed)”至单个12.5μM数据点，将100nM和125nM数据点叠并至125nM。从进一步分析中略去对于仅测试一次的浓度的L3发育数据。绘制测试条件和Zolvix的L3的平均归一化百分比相对于测试浓度的对数的图，并用图形表示(图2)。进行非线性回归，以使用Prism(v.6Graphpad)计算对于ahpOH和ahpOH1的LC50值。

Claims (15)

1.一种化合物，其用通式(A)表征
其中，
R1 n中的n为0、1、2、3、4或5，并且
每个R1独立于任何其他R1，为-C(＝O)OR2a、-C(＝O)NR2a 2、-C(＝O)SR2a、-C(＝S)OR2a、-C(NH)NR2a 2、CN4H2、-NR2a 2、-C(＝O)R2a、-C(＝S)R2a、-OR2a、-SR2a、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，
每个R2a独立于任何其他R2a，为氢或C1-C4烷基，并且R为H或CO-R’，
其中R’为：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C2-C10链烯基、未被取代的或被取代的C2-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-NR2R3、-S(O)2R2、-S(O)2OR2和-S(O)2NR2R3，
其中R2和R3独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组，
所述化合物用于在治疗蠕虫感染的方法中使用或用于在抑制植物蠕虫的方法中使用。
2.根据权利要求1所述的化合物，其用通式(1)表征，
其中，T为S、SO或SO2，并且
R为氢或CO-R’，
其中R’为：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C2-C10链烯基、未被取代的或被取代的C2-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR2、-C(O)R1、-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-NR2R3、-S(O)2R2、-S(O)2OR2和-S(O)2NR2R3，
其中R2和R3独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组，
所述化合物用于在治疗蠕虫感染的方法中使用或用于在抑制植物蠕虫的方法中使用。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R’选自：
-C1-C4烷基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R’为甲基，或为选自由下列基团组成的组中的芳基或杂芳基：
其中，
n为0、1、2、3或4，并且
每个R4独立于任何其他R4，为COOR5、CONR5 2、C(NH)NR5 2、CN4H2、NR5 2、COR5、OR5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、CN、NO2、F、Cl或Br，每个R5独立于任何其他R5，为氢或C1-C4烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R’选自由下列基团组成的组：
其中n为1，且R4为CF3、OCF3、SCF3、SOCF3或SO2CF3。
6.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R’选自：
-甲基，
-4-(三氟甲基巯基)苯基，
-4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基，或者
-4-(三氟甲基磺酰基)苯基。
7.根据权利要求1或2中任一项所述的的化合物，用于在治疗蠕虫感染的方法中使用，所述化合物选自：
a.N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基巯基)苯甲酰胺；
b.N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基亚磺酰基)苯甲酰胺
c.N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯甲酰胺
d.[2-氰基-2-[[4-(三氟甲基巯基)苯甲酰基]氨基]丙基]4-(三氟甲基巯基)苯甲酸酯
e.乙酸[2-氰基-2-[[4-(三氟甲基巯基)苯甲酰基]氨基]丙]酯
f.N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
g.N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
h.N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-(甲硫基)苯甲酰胺
i.N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺
j.4-氯-N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)苯甲酰胺
k.4-溴-N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)苯甲酰胺
l.N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-碘代苯甲酰胺
m.2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)丙基苯甲酸酯
n.2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)丙基丙炔酸酯。
8.一种化合物，其用通式(B)表征，
其中，
R1 n中的n为0、1、2、3、4或5，并且
每个R1独立于任何其他R1，为-C(＝O)OR2a、-C(＝O)NR2a 2、-C(＝O)SR2a、-C(＝S)OR2a、-C(NH)NR2a 2、CN4H2、-NR2a 2、-C(＝O)R2a、-C(＝S)R2a、-OR2a、-SR2a、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，
每个R2a独立于任何其他R2a，为氢或C1-C4烷基，并且
R’为：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C2-C10链烯基、未被取代的或被取代的C2-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C18环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR2、-C(O)R1、-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-NR2R3、-S(O)2R2、-S(O)2OR2和-S(O)2NR2R3，
其中R2和R3独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
9.根据权利要求8所述的化合物，其用通式(2)表征，
其中，T为S、SO或SO2，并且
R’为：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C2-C10链烯基、未被取代的或被取代的C2-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR2、-C(O)R1、-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-NR2R3、-S(O)2R2、-S(O)2OR2和-S(O)2NR2R3，
其中R2和R3独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的化合物，其中R’选自：
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R’为甲基，或为选自由下列基团组成的组中的芳基或杂芳基：
其中，
n为0、1、2、3或4，并且
每个R4独立于任何其他R4，为COOR5、CONR5 2、C(NH)NR5 2、CN4H2、NR5 2、COR5、OR5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、CN、NO2、F、Cl或Br，每个R5独立于任何其他R5，为氢或C1-C4烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R’选自由下列基团组成的组：
其中n为1，R4为CF3、OCF3、SCF3、SOCF3或SO2CF3。
13.根据权利要求8或9中任一项所述的化合物，其中R’选自：
-甲基，
-4-(三氟甲基巯基)苯基，
-4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基，或者
-4-(三氟甲基磺酰基)苯基。
14.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中乙基部分的C1碳原子为S构型。
15.根据权利要求8至14中任一项所述的化合物，用于在治疗疾病的方法中使用，其中，特别地乙基部分的C1碳原子为S构型。
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