CN105658055A - 抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了抗微生物组合物和相关方法。该抗微生物组合物包括羟基乙酸、阴离子型表面活性剂、和至少一种选自阴离子型和非离子型表面活性剂的附加表面活性剂。

Description

抗微生物组合物
相关申请
本申请要求2013年10月24日提交的美国临时专利申请61/895,232的权益，其内容经此引用全文并入本文。
发明背景
1.技术领域
本发明涉及抗微生物组合物。更特别地，本发明涉及能够在多种应用中控制或破坏病原微生物的抗微生物组合物。
2.现有技术描述
抗微生物剂通常用于降低人或动物的感染风险，例如通过在不同的食品或医药相关领域中消毒表面，或通过控制皮肤上的病原生物。抗微生物剂还可用于兽医应用，例如，用于控制和预防蹄病、乳腺炎或局部感染。预防乳腺炎是乳品行业的主要目标，在该行业中这种疾病可能来自于牛或羊的乳腺与病原微生物的接触。乳腺炎是一种潜在的严重感染，其中严重的病例可能导致产奶动物的死亡。
为了减少乳腺炎，已经开发了商业乳头药浴剂，其通常通过在挤奶之前和之后浸渍、喷涂或起泡涂施乳头来施用到乳头上。市售乳头药浴剂可以分为两个主要类别，即成膜性(阻隔，barrier)和非成膜性(非阻隔，non-barrier)药浴剂。非成膜性乳头药浴剂是严格抗微生物的，并施加以杀灭已经存在于乳头管中或乳头皮肤表面上的微生物。通过设计，该抗微生物效果基本上是即时的，靶向在挤奶前、挤奶和挤奶后过程中可能在动物之间传递的传染性生物。成膜性药浴剂也可能是抗微生物的，并施加以形成能防止微生物接触乳头的预防性膜或涂层。
现有的商业乳头药浴剂的问题在于它们可能含有对人和产奶动物均有害的活性剂，如碘、次氯酸盐、二氧化氯、氯己定和次氯酸。此外，使用过于强大的消毒剂如次氯酸盐可能引发乳腺炎问题，因为这些药剂可能引起对乳头皮肤的刺激。虽然存在可用的较温和的抗微生物剂，此类药剂不能提供广谱防护。
此外，在各种现有的商业乳头药浴剂中使用的抗微生物剂从消费的观点来看可能是有问题的。例如，少量的碘和氯己定可以导致牛奶的变化。此外，食品和药品法规考虑了摄入残留乳头药浴剂的潜在可能。对于氯己定(其是合成的，并非食品或牛奶的天然成分)这尤其成问题。此外，碘与染色问题相关，并且一些操作者/使用者因使用基于碘的产品而产生过敏症状如皮肤刺激和敏感。
因此，需要提供针对广谱微生物的防护且不刺激皮肤的抗微生物组合物。
发明概述
在本发明的一个实施方案中，提供了一种抗微生物组合物，其包括羟基乙酸(乙醇酸，glycolicacid)、阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。
在本发明的另一实施方案中，提供了用于控制或预防牛乳腺炎的方法。该方法包括使奶牛的乳头与乳头药浴剂接触，所述乳头药浴剂包括羟基乙酸、阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。该乳头药浴剂的特征在于大于100的溶解/变性(L/D)比。
在本发明的再一实施方案中，提供了一种抗微生物组合物，其包括羟基乙酸、辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠、和至少一种附加表面活性剂。该附加表面活性剂选自阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、及其混合物。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种用于控制或预防牛乳腺炎的方法。该方法包括使奶牛的乳头与乳头药浴剂接触，所述乳头药浴剂包括羟基乙酸、辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠，以及至少一种附加表面活性剂。该附加表面活性剂选自阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、及其混合物。该乳头药浴剂的特征在于大于100的溶解/变性(L/D)比。
发明详述
本发明的各种实施方案涉及包括有机酸、阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂的抗微生物组合物。
本文中所用的术语“有机酸”指的是作为酸的有机化合物。最常见的实例是具有来自于羧基-COOH的酸性的羧酸。其它基团也可以提供弱酸性，尤其是羟基(-OH)基团、硫醇(-SH)基团、烯醇(-C＝C(OH)-)基团、硫酸根基团(-OSO3H)、磺酸根基团(-SO3H)和酚。优选的有机酸具有小于20的碳数，该碳数甚至更优选小于10。该有机酸可以是脂族、芳基、芳族、未取代或被官能团取代的。该取代基可以连接到碳链或碳环的任意位置。
在某些实施方案中，该有机酸可以包括乳酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸、抗坏血酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、十二烷基苯磺酸、丙酸、葡糖酸、苹果酸、苯甲酸、天冬氨酸、乙酸、草酸、谷氨酸、己二酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸及其组合。在某些其它实施方案中，也可以使用具有接近有机酸的pKa特性的无机酸，如氨基磺酸。在一个或多个实施方案中，羟基乙酸是用于本发明的特别优选的有机酸。在某些实施方案中，羟基乙酸是存在于本发明的组合物中的唯一有机酸。
适用于本发明的阴离子型表面活性剂包括但不限于烷基磺酸盐、仲烷烃磺酸盐、烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、芳基磺酸盐、芳基硫酸盐、烷芳基磺酸盐、烷芳基硫酸盐和烷基醚磺酸盐，以及其相应的酸。适用于本发明的特定的阴离子型表面活性剂的非限制性列表包括：碱金属月桂基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠(SLS)，碱金属十二烷基苯磺酸盐，碱金属辛烷磺酸盐，例如辛烷磺酸钠(SOS)，碱金属仲烷烃磺酸盐，碱金属月桂基醚硫酸盐及其铵盐。附加的阴离子型表面活性剂可以包括：直链烷基苯磺酸盐、烷基α-磺甲基酯、α-烯烃磺酸盐、醇醚硫酸盐、烷基磺基琥珀酸盐和二烷基磺基琥珀酸盐。此类附加阴离子型表面活性剂的具体实例是直链C10-C16烷基苯磺酸、直链C10-C16烷基苯磺酸盐或其碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和铵盐，例如十二烷基苯磺酸钠、C14-C16α-烯烃磺酸钠、钠甲基α-磺甲基酯(sodiummethylα-sulfomethylester)和甲基α-磺基脂肪酸二钠盐。在某些实施方案中，本发明的抗微生物组合物可以包括任何上文列举的阴离子型表面活性剂的混合物。在本发明范围中的是，本文公开的所有阴离子型表面活性剂可以为酸性形式，或为碱金属、碱土金属、胺、或铵盐的形式。在某些实施方案中，优选的是，本发明的组合物不包含α-烯烃磺酸盐作为唯一的阴离子型表面活性剂。在其它实施方案中，当SOS包含阴离子型表面活性剂时，优选的是其与其它表面活性剂结合使用，其它表面活性剂例如另一种阴离子型表面活性剂、如下所述的非离子型表面活性剂、或另一种阴离子型表面活性剂与非离子型表面活性剂。
在一个或多个实施方案中，辛烷磺酸钠特别优选用作本发明的抗微生物组合物中的阴离子型表面活性剂。在某些实施方案中，十二烷基硫酸钠是用于本发明的抗微生物组合物的优选阴离子表面活性剂。在一个或多个实施方案中，烷基磺酸盐是存在的唯一阴离子型表面活性剂。例如，在一个或多个实施方案中，辛烷磺酸钠是存在的唯一阴离子型表面活性剂。在某些其它实施方案中，烷基硫酸盐是存在的唯一阴离子型表面活性剂。例如，在各种实施方案中，十二烷基硫酸钠是存在的唯一阴离子型表面活性剂。在某些实施方案中，可以使用一种或多种阴离子型表面活性剂。例如，在此类实施方案中，可以使用烷基磺酸盐和烷基硫酸盐的混合物，如辛烷磺酸钠与十二烷基硫酸钠。
适用于本发明的非离子型表面活性剂包括但不限于烷基多糖苷、烷基乙氧基化醇、烷基丙氧基化醇、乙氧基化-丙氧基化醇、失水山梨糖醇、失水山梨糖醇酯、链烷醇酰胺、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物及其混合物。特定的非离子型表面活性剂的非限制性列表包括具有每摩尔醇平均大约8摩尔环氧乙烷的C9-C11醇(来自ShellChemicals的91-8)，具有每摩尔醇平均6至18摩尔环氧乙烷的具有奇数或偶数碳链的C8-C18醇，烷基多糖苷(例如来自DowCorp.的TritonTMBG10或来自BASFCorp.的GD70)，支链仲醇乙氧基化物(例如来自DowCorp.的TERGITOLTMTMN系列)，环氧乙烷/环氧丙烷共聚物(例如来自DowCorp.的TERGITOLTML系列)，仲醇乙氧基化物(例如来自DowCorp.的ECOSURFTMLF-20或TERGITOLTM15-S系列)，聚醚多元醇(例如来自Dow.Corp的TERGITOLTML-61)，壬基酚乙氧基化物(例如来自DowCorp.的TERGITOLTMNP系列)，辛基酚乙氧基化物(来自DowCorp的例如TRITONTMX系列)，种子油表面活性剂(例如来自DowCorp.的ECOSURFTMSA表面活性剂)，烷基多糖(例如来自HuntsmanChemicals的系列)，烷基胺乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的T系列)，胺氧化物(例如来自HuntsmanChemicals的O系列)，嵌段共聚物(例如来自HuntsmanChemicals的KCMP系列)，蓖麻油乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的CO系列)，鲸蜡-油醇乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的KLA系列)，鲸蜡-硬脂醇乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的KM系列)，癸醇乙氧基化物，二壬基酚乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的DNP系列)，十二烷基酚乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的DDP系列)，封端的乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的165)，乙氧基化链烷醇酰胺(例如来自HuntsmanChemicals的MAA系列)，乙二醇酯(例如来自HuntsmanChemicals的EG系列)，脂肪酸链烷醇酰胺(例如来自HuntsmanChemicals的CD系列)，脂肪醇烷氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的LF系列)，月桂醇乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的12A系列)，单支链醇乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的KCA系列)，壬基酚乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的N系列)，辛基酚乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的OP系列)，无规共聚物烷氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的系列)，失水山梨糖醇酯乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的T系列)，硬脂酸乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的SF系列)，合成醇乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的KH系列)，妥尔油脂肪酸乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的T系列)，牛油脂肪胺乙氧基化物(例如来自HuntsmanChemicals的AMT系列)，直链含油化合物醇的乙氧基化物(例如来自BASFCorp.的A级别)，基于主要为直链的醇的含氧醇乙氧基化物(例如来自BASFCorp.的AO级别)，烷基酚乙氧基化物(例如来自BASFCorp.的AP级别)，由直链的饱和C16-C18脂肪醇制成的烷基聚乙二醇醚(例如来自BASF的AT级别)，具有每摩尔醇平均大约6或8摩尔环氧乙烷的C8-C10醇(分别为来自HuntsmanChemicals的L12-6或L12-8)，具有9至10的聚合度的壬基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇(来自HuntsmanChemicals的N-95)，具有1至3的聚合度的C8-C16烷基多糖苷，例如具有1.5聚合度的C8-C10烷基多糖苷(200)，具有1.45聚合度的C8-C16烷基多糖苷(425)或具有1.6聚合度的C12-C16烷基多糖苷(625)，以及聚乙氧基化聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)，包括例如由BASFChemicalCo商业化的泊洛沙姆。在一个优选实施方案中，该非离子型表面活性剂包括醇乙氧基化物，如91-8或L12-8。在某些实施方案中，醇乙氧基化物是存在的唯一非离子型表面活性剂。
在某些实施方案中，本发明的组合物的抗微生物活性可能是由于存在有机酸、阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂的特定组合。在此类实施方案中，该有机酸可以是羟基乙酸，该阴离子型表面活性剂可以是烷基磺酸盐或烷基硫酸盐，该非离子型表面活性剂可以是醇乙氧基化物。在一个或多个实施方案中，本发明的组合物的抗微生物活性可能是由于存在羟基乙酸、辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠、和醇乙氧基化物，如91-8。
在一个或多个实施方案中，本发明的组合物的抗微生物活性可能是由于存在有机酸、阴离子型表面活性剂和选自阴离子型和非离子型表面活性剂的附加表面活性剂的特定组合。在此类实施方案中，该有机酸可以是羟基乙酸，该阴离子型表面活性剂可以是辛烷磺酸钠和/或十二烷基硫酸钠，该附加表面活性剂可以是烷基磺酸盐和/或醇乙氧基化物。在某些实施方案中，本发明的组合物的抗微生物活性可能是由于存在：1)羟基乙酸；2)辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠；和3)醇乙氧基化物和/或α-烯烃磺酸盐。
在各种实施方案中，该有机酸可以以至少大约0.05、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9或10重量％的量存在。在同一或替代实施方案中，该有机酸可以以不超过大约30、20、15、10、9.5、9、8.5、8、7.5、7、6.5、6、5.5、5、4.5或4重量％的量存在。例如，在一个或多个实施方案中，该有机酸可以以0.05至30重量％、0.1至20重量％、0.5至15重量％、1至10重量％或1.5至7.5重量％的量存在。
在各种实施方案中，一种或多种阴离子型表面活性剂(例如SOS、SLS和/或α-烯烃磺酸盐)可以各自以至少大约0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10重量％的量存在。在同一或替代实施方案中，一种或多种阴离子型表面活性剂可以以不超过大约35、30、20、15、10、9.5、9、8.5、8、7.5、7、6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5或2重量％的量存在。例如，在某些实施方案中，一种或多种阴离子型表面活性剂可以各自以0.01至35重量％、0.05至30重量％、0.1至20重量％、0.5至15重量％、1至10重量％或1.5至7.5重量％的量存在。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含两种或多种阴离子型表面活性剂。在特定实施方案中，该阴离子型表面活性剂选自SOS、SLS和α-烯烃磺酸盐。在特别优选的实施方案中，该阴离子型表面活性剂包含α-烯烃磺酸盐以及SOS和SLS中的一种。在这些实施方案中，存在于该组合物中的α-烯烃磺酸盐与SOS或SLS之间的重量比可以为0.025∶1至1∶0.25、0.05∶1至1∶1、或0.15∶1至1∶2。
在各种实施方案中，该非离子型表面活性剂可以以至少大约0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2或5％的量存在。在同一或替代实施方案中，该非离子型表面活性剂可以以不超过大约25、20、15、10、7.5、6.5、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.5、0.4或0.3重量％的量存在。例如，在一个或多个实施方案中，该非离子型表面活性剂可以以0.001至25重量％、0.005至20重量％、0.01至15重量％、0.05至10重量％、0.1至5重量％或0.5至3.5重量％的量存在。
在某些实施方案中，阴离子型和非离子型表面活性剂的总浓度为至少大约0.05、0.1、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75或2重量％。在同一或替代实施方案中，阴离子型和非离子型表面活性剂的总浓度为不超过大约40、35、30、25、20、15、10、7.5、5、3或2.5重量％。例如，在一个或多个实施方案中，阴离子型和非离子型表面活性剂的总浓度为0.05至25重量％、0.1至10重量％、0.5至5重量％或0.75至2.5重量％。
在一个或多个实施方案中，本发明的组合物包含至少两种阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。该阴离子型表面活性剂之一通常以比另一阴离子型表面活性剂更大的量存在。例如，一种阴离子型表面活性剂可以以高于另一阴离子型表面活性剂至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍或5倍的水平存在。在特定实施方案中，占多数的阴离子型表面活性剂是SOS或SLS，占少数的表面活性剂是α-烯烃磺酸盐。如下所述，在某些实施方案中，对本发明的组合物来说合意的是当施加到人或动物皮肤时是非刺激性的。由此，可能合意的是尽量减少使用在高于特定水平使用时能够造成皮肤刺激的表面活性剂。该非离子型表面活性剂可以以与占少数的阴离子型表面活性剂的情况更高的水平存在于该组合物中。在此类实施方案中，占少数的阴离子型表面活性剂对非离子型表面活性剂的重量比可以为4∶1至1∶4、3∶1至1∶3、2∶1至1∶2、1.5∶1至1至1∶1.5或1.25∶1至1∶1.25。在特定实施方案中，占多数的阴离子型表面活性剂对非离子型表面活性剂的重量比可以为10∶1至1∶1、7.5∶1至1.5∶1、6∶1至2∶1或5∶1至2.5∶1。在特定实施方案中，该有机酸与阴离子型和非离子型表面活性剂总浓度之间的重量比为12∶1至1∶2、8∶1至1∶1.5、5∶1至1∶1或3∶1至1.5∶1。
在一个或多个实施方案中，溶剂可以以至少50、60、70或75重量％和/或不超过99、97、95或90重量％的量存在于本发明的抗微生物组合物中。例如，在某些实施方案中，溶剂可以以50至99重量％、60至97重量％、70至95重量％或75至90重量％的量存在。溶剂的非限制性列表包括水、醇、丙二醇、二醇醚和/或醇。在某些实施方案中，可以使用两种或多种前述溶剂的混合物。
本发明的抗微生物组合物可以包括一种或多种添加剂，如缓冲剂、润肤剂、湿润剂、防腐剂、隔膜形成剂(barrierformingagent)、表面活性剂或润湿剂、发泡剂、粘度控制剂、着色剂、乳浊剂、皮肤调理剂和附加的抗微生物剂。
隔膜剂和成膜剂可用于配制为乳头药浴剂的组合物中以使得该组合物在挤奶周期之间与乳头接触。隔膜剂和成膜剂涂覆乳头皮肤并任选涂覆乳房。隔膜剂可以在开放的乳头管末端形成塞。典型的隔膜形成剂和成膜剂包括稠霜剂或润肤剂(用粘度控制剂制得)、膜、聚合物、胶乳等等。除了有助于表面润湿之外，一些非离子型表面活性剂还可以有助于进一步增强组合物的阻隔性质。此类表面活性剂的实例可以包括但不限于聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(作为F108销售)。另一常用的隔膜剂作为P105销售。能够有效地覆盖乳头的胶乳材料描述在经此引用并入本文的美国专利号4,113,854中。合适的隔膜形成剂包括例如胶乳、阿拉伯木聚糖、葡甘露聚糖、瓜尔胶、腰果小檗树胶(johannistreegums)、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、羟乙基淀粉、阿拉伯树胶、凝胶多糖、支链淀粉、右旋糖酐、麦芽糖糊精(maltodextran)、聚磺酸、聚丙烯酰胺、高分子量聚丙烯酸酯、高分子量交联聚丙烯酸酯、卡波姆、藻酸钠、与钙盐交联的藻酸钠、黄原胶、聚(乙烯醇)(PVA)和聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)。用于隔膜形成剂的优选实施方案包括黄原胶、羧甲基纤维素、藻酸钠、与钙盐交联的藻酸钠、PVA、羟乙基纤维素、PVP和(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-脲(Allantoin)。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以包括改性多糖作为隔膜形成剂以便在施加到皮肤时形成持久的、持续的、连续的、均匀的阻隔膜。此类组合物特别可以用作预防性对抗乳腺炎所使用的成膜性乳头药浴剂。此类组合物可以包括相对低分子量的多糖，例如，可以特别衍生自水解淀粉。能够形成持久的、持续的、连续的、均匀的阻隔膜的此类组合物可以含有大约0.1重量％至大约20重量％的改性或水解多糖材料以便用作隔膜形成剂。该多糖材料可以具有作为淀粉、改性淀粉、水解淀粉、淀粉衍生物及其组合的占多数的多糖组分。在某些实施方案中，占多数的多糖组分可以具有2至50的总体或平均葡萄糖当量(DE)值，该值更优选为3至27。在这个意义上，术语“占多数的多糖组分”用于描述在该组合物中所有多糖的占多数百分比，即该组合物中所有的多糖超过50％。
在某些实施方案中，在公开的抗微生物组合物中可以使用发泡剂。发泡剂将液体组合物充气以产生泡沫，这可以提高该组合物的表面积，并改善与待处理表面(例如动物的蹄或乳头)的接触。通常，发泡剂为压缩气体形式，或是在某些条件下分解以释放气体的材料的形式。合适的气体包括但不限于氮气、氩气、空气、二氧化碳、氦气及其混合物。此外，固体二氧化碳(干冰)、液氮、过氧化氢和经由状态改变或通过分解释放气体的其它物质考虑用于本组合物。通常，高发泡表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸、烷芳基聚醚硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、癸基硫酸钠、椰油胺氧化物或C12-C14全椰油酰胺基甜菜碱可用于生成稳定的泡沫。当通过将气体鼓泡到溶液中或将溶液或溶液-气体混合物经喷雾装置喷雾以压缩气体形式与溶液混合而搅拌时，可以产生泡沫。在某些实施方案中，还可以通过机械作用，或通过将大气空气与该组合物混合的其它机械装置来生成泡沫。
表面活性剂公知用于发泡，并在洗手皂和手工/手洗餐具洗涤剂中广泛用作发泡剂，并且还可以在其中发泡提高性能和增加组合物对特定基底的接触时间的应用中用作发泡剂。此类合适的阴离子型表面活性剂的实例可以选自直链烷基苯磺酸、直链烷基苯磺酸盐、烷基α-磺甲基酯、α-烯烃磺酸盐、醇醚硫酸盐、烷基硫酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐，以及其碱金属、碱土金属、胺和铵盐。具体实例是直链C10-C16烷基苯磺酸、直链C10-C16烷基苯磺酸盐或其碱金属、碱土金属、胺和铵盐，例如十二烷基苯磺酸钠、C14-C16α-烯烃磺酸钠、钠甲基α-磺甲基酯和甲基α-磺基脂肪酸二钠盐。合适的非离子型表面活性剂可以选自烷基多糖苷、烷基乙氧基化醇、烷基丙氧基化醇、乙氧基化丙氧基化醇、失水山梨糖醇、失水山梨糖醇酯和链烷醇酰胺。具体实例包括具有1至3的聚合度的C8-C16烷基多糖苷，例如具有1.5的聚合度的C8-C10烷基多糖苷(200)、具有1.45的聚合度的C8-C16烷基多糖苷(425)、具有1.6的聚合度的C12-C16烷基多糖苷(625)。两性表面活性剂可以选自烷基甜菜碱和烷基两性乙酸盐。合适的甜菜碱包括椰油酰胺基丙基甜菜碱，合适的两性乙酸盐包括椰油基两性乙酸钠、月桂两性乙酸钠和椰油两性二乙酸钠。基于C12-C14烷基链长原料的烷基胺氧化物，如衍生自椰子油、棕榈仁油的那些也是合适的发泡剂。
在一个或多个实施方案中，可以加入粘度控制剂以便根据预期使用环境配制该抗微生物组合物。在一个实例中，对一些组合物来说可能有利的是具有优化的溶液粘度以便向乳头上提供产品的垂直粘附。这种类型的粘性产品，尤其是具有适当的触变性、假塑性或粘弹性凝胶强度的粘性产品，最大限度地减少了产品的滴落以避免浪费，并且在乳头药浴剂组合物中特别有利。乳头药浴剂组合物可能受益于1cPs至3000cPs的优选动态粘度。包括硬表面消毒剂的其它应用具有大约1cPs至300cPs范围的优选动态粘度。在另一实例中，在其中需要易于清理的其它组合物如表面或地板消毒剂中，粘度控制剂的量可以显著减少或甚至消除。中间或中等粘度组合物可用于洗手液或个人护理产品。对于该抗微生物组合物，在本发明范围内的是通过改变粘度控制剂的量将其配制用于多种应用。在本申请通篇中提及的粘度指的是通过BrookfieldLV粘度计在环境温度(25℃)下用60-100rpm下的转子#1或15至30rpm下的转子#2以cPs为单位测得的布氏粘度。在各种实施方案中，可以加入增稠剂以实现50cPs至10000cPs、或100cPs至4000cPs的粘度范围。
合适的粘度控制剂包括半纤维素，例如阿拉伯木聚糖和葡甘露聚糖；植物树胶材料，例如瓜尔胶和腰果小檗树胶；纤维素及其衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素；淀粉和淀粉衍生物，例如羟乙基淀粉或交联淀粉；微生物多糖如黄原胶、海藻多糖如藻酸钠、角叉菜胶、凝胶多糖、支链淀粉或右旋糖酐、硫酸右旋糖酐、乳清、明胶、壳聚糖、壳聚糖衍生物、聚磺酸及它们的盐、聚丙烯酰胺和甘油。优选的粘度控制剂是黄原胶，不同类型的纤维素及其衍生物，特别是羟烷基纤维素、甲基纤维素，以及甘油。此外，可以使用高分子量(MW＞1,000,000)交联聚丙烯酸类型增稠剂，如由B.F.Goodrich(现在的Lubrizol)以他们的商标出售的那些，尤其是941(这是此类聚合物中对离子最不敏感的)、940知934。在美国专利号5,225,096(经此引用并入本申请)中报道了树脂，也称为“卡波姆”，并且其是亲水性高分子量交联丙烯酸聚合物。941具有大约1,250,000的分子量，940具有大约4,000,000的分子量，934具有大约3,000,000的分子量。该树脂与聚链烯基聚醚，例如大约1％的每分子蔗糖具有平均大约5.8个烷基的蔗糖的聚烯丙基醚交联。对树脂的进一步详细信息可获自B.F.Goodrich(Lubrizol)，参见例如B.F.Goodrich目录GC-67，水溶性树脂。粘土和改性粘土如膨润土或锂皂石也可用作增稠剂。可以加入助增稠剂以改善该凝胶基质的稳定性，例如，胶体氧化铝或二氧化硅、脂肪酸或其盐可以改善凝胶稳定性。此外，该粘度控制剂可以包括羧甲基纤维素、藻酸钠、与钙盐交联的藻酸钠、聚磺酸及其盐、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇(PVA)、羟乙基纤维素和聚N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
在一个或多个实施方案中，可以将缓冲剂或pH调节剂添加到公开的组合物中。可以通过加入酸性或碱性成分来选择性调节组合物的pH值。通常，酸性pH是优选的。适于用作pH调节剂的酸可以包括例如柠檬酸、甲酸、乙酸、乳酸、磷酸、亚磷酸、氨基磺酸、硝酸、亚硝酸和盐酸。本领域技术人员将认识到，选择作为抗微生物有机酸的有机酸，例如羟基乙酸，也会影响pH，由此具有如本段落中讨论的调节作用。无机酸可用于大幅度降低pH。可以通过加入碱性试剂如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、酸式二膦酸单钠或其组合来提高pH或使其更偏碱性。传统的酸缓冲剂如柠檬酸、乳酸和磷酸也可用于保持所需pH。该组合物的pH值可以通过添加酸性或碱性或缓冲材料来调节。
可以通过添加酸或碱来调节pH的物理性质，并且对于在乳头药浴剂组合物和意在接触皮肤的其它组合物中pH广泛优选为大约2.0至大约8.0的范围。更优选的范围包括大约2.0至大约7.5、大约2.2至大约6.0、和大约2.5至大约4.5。硬表面和商业消毒剂可以具有较低的pH值，如大约2.0或大约1.0。
如上所述，在某些实施方案中，本发明的组合物可以包括润湿剂。润湿剂或表面活性试剂也称为表面活性剂。典型的润湿剂用于润湿应用的表面，降低应用的表面的表面张力，使得该产品可以容易地在表面上渗透并去除不想要的污垢。公开的组合物的润湿剂或表面活性剂可以提高配方的整体去污力，增溶或乳化一些否则将不会溶解或乳化的有机成分，并促进活性成分深入渗透到预期应用表面的表面上，如乳头皮肤。
在本发明中用作润湿剂的合适的表面活性剂包括阴离子型、阳离子型、非离子型、两性离子型和两性表面活性剂。本申请应用中使用的润湿剂和表面活性剂可以是高发泡类型、低发泡类型和非发泡类型。合适的阴离子型表面活性剂可以选自直链烷基苯磺酸、直链烷基苯磺酸盐、烷基α-磺甲基酯、α-烯烃磺酸盐、醇醚硫酸盐、烷基硫酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐及其碱金属、碱土金属、胺和铵盐。具体实例包括直链C10-C16烷基苯磺酸或其碱金属、碱土金属、胺和铵盐，例如十二烷基苯磺酸钠；C14-C16α-烯烃磺酸钠；钠甲基α-磺甲基酯；和甲基α-磺基脂肪酸二钠盐。合适的非离子型表面活性剂可以选自烷基多糖苷、烷基乙氧基化醇、烷基丙氧基化醇、乙氧基化丙氧基化醇、失水山梨糖醇、失水山梨糖醇酯、链烷醇酰胺。具体实例包括具有1至3的聚合度的C8-C16烷基多糖苷，例如具有1.5的聚合度的C8-C10烷基多糖苷(200)、具有1.45的聚合度的C8-C16烷基多糖苷(425)、具有1.6的聚合度的C12-C16烷基多糖苷(625)，和聚乙氧基化聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)，包括例如由BASFChemicalCo商业化的泊洛沙姆。两性表面活性剂可以选自烷基甜菜碱和烷基两性乙酸盐。合适的甜菜碱包括椰油酰胺基丙基甜菜碱，合适的两性乙酸盐包括椰油两性乙酸钠、月桂两性乙酸钠和椰油两性二乙酸钠。
本领域技术人员将认识到，由于在本发明的抗微生物组合物中包含至少一种阴离子型表面活性剂和至少一种非离子型表面活性剂作为协同抗微生物剂，这些表面活性剂还会对该混合物的润湿性质产生影响。
乳浊剂或染料可以任选包含在本组合物中。例如，在乳头上的颜色告诉农民特定的奶牛已经接受治疗。为了排除可能污染牛奶的任何问题，优选使用FD&C认证(食品级)染料。有许多可用的FD&C染料，如FD&CRed#40、FD&CYellow#6、FD&CYellow#5、FD&CGreen#3和FD&C蓝#1。单独或组合使用的染料是优选的。还可以使用D&COrange#4。二氧化钛(TiO2)广泛用作乳浊剂，并还可与各种着色剂组合使用。
在某些实施方案中，在本发明的组合物中可以包含防腐剂。防腐剂的非限制性列表包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其碱金属盐、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、戊二醛、苄醇和具有小于5的碳数的低分子量醇类。在一个或多个实施方案中，可以使用超过一种类型的防腐剂。本领域技术人员已知的是螯合剂如EDTA通过从硬水中螯合或去除金属离子而用作防腐剂。所述金属离子如果不从组合物中除去的话，会充当细菌中酶的反应部位；金属酶反应产生用于细菌细胞复制的能量。
在某些实施方案中，在本发明的组合物中可以包含一种或多种皮肤调理剂。皮肤调理剂可以在暴露于恶劣条件之前或之后对人类或动物皮肤提供额外的保护。例如，皮肤调理剂可以包括保湿剂，如甘油、山梨糖醇、丙二醇、D-泛醇、聚乙二醇(PEG)200-10,000、聚乙二醇酯、酰基乳酸酯、聚季铵盐-7、甘油椰油酸酯/月桂酸酯、PEG-7甘油椰油酸酯、硬脂酸、水解丝素肽、丝蛋白、芦荟胶、瓜尔羟丙基氯化铵、烷基聚葡糖苷/月桂酸甘油酯、乳木果油和椰子油；防晒剂，如二氧化钛、氧化锌、甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)、4-甲基亚苄基樟脑(4-MBC)、羟苯甲酮和胡莫柳酯；和止痒剂或麻木剂，如芦荟、炉甘石、薄荷、薄荷醇、樟脑、抗组胺药、皮质类固醇、苯佐卡因和帕罗西汀HCl。
如下面的实施例中所示，包括有机酸、阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂的本发明的抗微生物组合物在不存在其它抗微生物剂的情况下表现出抗微生物活性。但是，在一个或多个实施方案中，有利的是在公开的组合物中包括附加的抗微生物剂，例如传统抗微生物剂。例如，在某些实施方案中，本发明的抗微生物组合物可以与传统抗微生物剂结合使用，以便在与使用传统抗微生物剂作为唯一抗微生物活性来源时通常所用浓度相比更低的传统抗微生物剂浓度下实现有效的杀灭率。
传统抗微生物剂包括碘伏、季铵化合物、次氯酸根释放化合物(例如碱金属次氯酸盐、次氯酸)、氧化性化合物(如过酸和次氯酸盐)、质子化羧酸(例如庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸)、酸阴离子(如烷基芳基磺酸、芳基磺酸、烷基磺酸、烷基芳基硫酸、芳基硫酸、烷基硫酸、烷基芳基硫酸)、通过酸活化剂来自碱金属氯酸盐的二氧化氯，以及双胍类如氯己定。酚类抗微生物剂可以选自2，4，4’-三氯-2”-羟基二苯醚，其在商业上称为三氯生，并可作为IRGASANTM和IRGASANDP300TM购自CibaSpecialtyChemicals。另一此类抗微生物剂是4-氯-3，5-二甲基酚，其也称为PCMX，并可以作为NIPACIDEPX和NIPACIDEPX-P购得。其它常规杀菌剂包括甲醛释放化合物如戊二醛和2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇(Bronopol)、聚六甲基双胍(CAS32289-58-0)、胍盐如聚六亚甲基盐酸胍(CAS57028-96-3)、聚六亚甲基磷酸氢胍(89697-78-9)和聚[2-(2-乙氧基)-乙氧乙基]-盐酸胍(CAS374572-91-5)及其混合物。
在一个实施方案中，公开的抗微生物组合物可以与传统抗微生物剂如硫酸铜、硫酸锌、磺胺二甲嘧啶、季铵化合物、过氧化氢和/或过乙酸结合使用，例如以便在较低的传统抗微生物剂浓度下实现有效的杀灭。
在一个或多个实施方案中，本发明的抗微生物组合物不包括过氧化氢(或过氧化氢生成化合物)、二氧化氯(或二氧化氯生成化合物)、氯己定、碘伏和/或碘。在一个或多个实施方案中，本发明的抗微生物组合物是无碘的。在某些实施方案中，本发明的抗微生物组合物是无过氧化氢的。在一个或多个实施方案中，本发明的抗微生物组合物是无氯己定的。在某些实施方案中，本发明的抗微生物组合物是无二氧化氯的。
本发明的抗微生物组合物可以提供革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，以及其它多种类别的微生物的显著减少。在特定实施方案中，该减少可以是革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌的至少大约3、4、5或6对数减少。在某些实施方案中，该抗微生物组合物可以表现出细菌群落方面至少5对数(99.999％)减少的基本完全杀灭。在实施方案中，当如下文实施例中所述按照EN1656在25℃下测试时，该抗微生物组合物可以在1分钟、45秒、30秒或15秒的接触时间内提供任意前述对数减少。
在某些实施方案中，该抗微生物组合物可用于产奶动物的乳头的预防性处理以便提供持久防护性杀菌阻隔膜，所述阻隔膜在挤奶之间表现出持久性，并且是可控制地可重现的以产生连续、均匀的持久性阻隔。该处理过程可以包括对动物进行挤奶，在挤奶后用该组合物涂覆乳头，令该组合物干燥并由此在乳头上形成一层持久性阻隔膜。在某些其它实施方案中，本发明的组合物可以用作动物乳头上的杀菌剂，但是不会在乳头上形成长期持久的阻隔膜。在各种实施方案中，该组合物可以通过涂抹、发泡、浸渍或喷雾来局部施用。此外，该组合物的用途不限于针对乳腺炎的用途，该组合物可以一般性地用于治疗或防护任何传染性皮肤症状。
在某些其它实施方案中，本发明的抗微生物组合物可以例如以需要施加抗微生物剂的任意方式使用。在一个或多个实施方案中，本发明的抗微生物组合物可以用作洗手液、皮肤清洁剂、术前擦洗剂、伤口护理剂、消毒剂、漱口水、浴缸/沐浴露、硬表面消毒剂等等。用于皮肤应用的优选组合物具有大约2.0至大约8.0的pH并提供革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌群落的显著减少，例如大于5对数减少(99.999％)。在某些实施方案中，本发明的抗微生物组合物可以用作伤口愈合剂，其中该组合物通过减少伤口附近的微生物数量来帮助伤口的更快和更好愈合。
在一个或多个实施方案中，本发明的抗微生物组合物在局部施加到动物或人类皮肤上时可以是非刺激性的。组合物可以基于通过血液细胞刺激试验测定的其溶解/变性(L/D)比确定为是非刺激性的。
血液细胞刺激试验测量特定组合物的L/D比并用于确定特定组合物对局部施用于人类或动物皮肤是否足够温和。测量该L/D比需要测量半溶血值(H50)和变性指数(DI)。该H50值涉及红血细胞与测试产品接触时破裂的倾向。该DI值涉及测试产品造成的蛋白质变性。
使用已知方法可以测定该组合物的溶血值(H50)；产品变性指数值(DI)和裂解/变形比(L/D)。这些方法的描述由WolfgangJ.W.Pape，UdoHoppe公开在InvitroMethodsfortheAssessmentofPrimaryLocalEffectsofTopicallyAppliedPreparations，SkinPharmacol.(1991)，4，205-212中，其经此引用并入本文。
这些方法包括分离红血细胞并随后将其暴露于测试组合物。为了分离红血细胞，将50毫升柠檬酸钠缓冲液(17.03克柠檬酸三钠+8.45克柠檬酸，用无菌DI水稀释至1升)加入到每份450毫升的新鲜小牛血中并混合。随后按照已知方法，将血液离心以分离红血细胞(RBC)，其随后用磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)冲洗(3.15克Na2HPO4+0.762克KH2PO4+7.21克NaCl+1.8克葡萄糖，用无菌DI水稀释至1升)，并离心数次以除去白细胞和血浆。随后将红细胞(“RBC储料”)放置到容器中以便用于测试相关组合物。
此外，制备标准表面活性剂溶液，其包括在PBS中的1000ppm十二烷基硫酸钠。同样，将该标准表面活性剂溶液稀释至0ppm、20ppm、30ppm和40ppm。也制备测试产品溶液，其包含在PBS中的1000ppm测试产品。此外，将该测试产品稀释至0ppm、25ppm、50ppm和100ppm。
为了测量测试制剂的H50值，首先测量标准表面活性剂溶液的H50值。将0.25毫升经调节的RBC储料悬浮液与9.75毫升40ppm的标准表面活性剂溶液混合。该混合物随后摇振10分钟并在5000rpm下离心3分钟以沉淀任何完整的RBC。使用0ppm测试标准表面活性剂溶液作为空白试样测量在560纳米下的吸光度。随后对20ppm和30ppm的标准表面活性剂溶液重复该程序。对标准表面活性剂溶液绘制浓度(ppm)对560纳米下的吸光度的图。该H50浓度是吸光度等于100％溶血值(H100)的吸光度的一半时的浓度，所述100％溶血值(H100)的吸光度是通过以下方法测定的：将0.25毫升晶调节的RBC储料与9.75毫升DI水混合，随后摇振混合物10分钟，随后测量560纳米下的吸光度。十二烷基硫酸钠的半最大溶血浓度为22+4ppm。在该范围内获得值证实遵循了正确的程序。
随后测量测试产品的H50值。将0.25毫升经调节的RBC储料悬浮液与9.75毫升测试产品溶液之一混合。该混合物随后摇振10分钟并在5000rpm下离心3分钟以沉淀任何完整的RBC。使用0ppm测试产品样品作为空白试样测量在560纳米下的吸光度。对各浓度的测试产品溶液重复这些步骤。随后对测试产品绘制浓度(ppm)对560纳米下的吸光度的图。该H50浓度是吸光度等于H100的吸光度的一半时的浓度。如果需要的话，可以制备额外浓度的测试产品以便可以准确地测量该H50。
为了测定DI值，测量标准表面活性剂变性指数R2值。将0.25毫升经调节的RBC储料悬浮液与9.75毫升1000ppm的标准表面活性剂溶液混合。该混合物随后摇振10分钟并在5000rpm下离心3分钟以沉淀任何完整的RBC。所有RBC应当溶解。使用0ppm标准表面活性剂溶液作为空白试样测量在575纳米和540纳米下的吸光度。ABS575/ABS540的比等于R2。R2大致等于0.8。在该范围内获得值证实遵循了正确的程序。
通过首先将0.25毫升经调节的RBC储料悬浮液与9.75毫升1000ppm的测试产品溶液混合来测定测试产品的DI值。该混合物随后摇振10分钟并在5000rpm下离心3分钟以沉淀任何完整的RBC。所有RBC应当溶解。如果RBC没有完全溶解，用更高浓度的测试产品重复。使用0ppm测试产品溶液作为空白试样测量在575纳米和540纳米下的吸光度。ABS575/ABS540的比等于Ri。该Ri和R2值随后用于由下式1计算该DI。
DI(％)＝100(1.05-Ri)/(1.05-R2)式1
该H50得分(其单独量度溶血)通常显示类似于L/D比的刺激相关性。H50的ppm值越高，产品的刺激性越低。粗略的标度为H50＞500ppm(无刺激性)；120-500(轻微刺激性)；30-120(中度刺激性)；10-30(刺激性)；0-10(严重刺激性)。在某些实施方案中，本发明的抗微生物组合物可以表现出至少300、400、500、600、700或800ppm的H50值。
该DI得分(其量度蛋白质的变性)也显示了与L/D比的相关性。粗略的标度为：DI0-5％(无刺激性)；5-10％(轻微刺激性)；10-75％(中度刺激性)；75-100％(刺激性)；和＞100％(严重刺激性)。在某些实施方案中，本发明的抗微生物组合物可以表现出小于大约10、7、5、3、1、0.5或0.3％的DI得分。
但是，如上所述，该L/D比是通常用于确定刺激性的主要值。大于100的L/D值指示该组合物为非刺激性的；10至100的水平被视为轻微刺激物；1至10的水平被视为中度刺激物；0.1至1的水平被视为刺激物；低于0.1的水平被视为严重刺激物。在某些实施方案中，本发明的抗微生物组合物表现出至少100、150、200、250或300的L/D比。在某些实施方案中，由于有机酸、阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂的组合可能并非皮肤刺激性的，最好不需要皮肤调理与保湿剂，以及至少可以在特定产品中尽量减少皮肤调理与保湿剂。
制备本发明的抗微生物组合物的方法可以包括在所选溶剂中溶解所需浓度的抗微生物剂以及任选的任何期望的添加剂。该溶液随后例如在混合机中混合以形成最终的抗微生物组合物。
在某些实施方案中，公开的抗微生物组合物的组分落在下表I(a)-I(c)中所示的范围内。应当理解的是，在表I(a)-I(c)中对各宽泛组分类别列举的浓度范围在某些实施方案中可以应用于在该宽泛类别中的各种组分。例如，参照表I(a)中列举的最优选浓度范围，如果在特定实施方案中存在两种阴离子型表面活性剂的话，那么各阴离子型表面活性剂可以以0.1-30重量％的量存在。
表I(a)：抗微生物组合物的组分范围(重量％)
广泛优选 优选 最优选
有机酸 0.01-70 0.05-50 0.1-30
阴离子型表面活性剂 0.01-70 0.05-50 0.1-30
非离子型表面活性剂 0.01-70 0.05-50 0.1-30
添加剂 0-50 0.1-35 0.5-25
水 0.01-99.9 1-95.0 1.5-90
pH调节剂 0-20 0.05-15 0.1-10
应当理解的是，上表I(a)中列举的浓度范围可以适用于即用型(RTU)制剂或用作浓缩物(在使用前需要在溶剂中稀释)。在某些实施方案中，公开的抗微生物组合物当为浓缩物形式时可以稀释至少大约1/1、1/2、1/3、1/5、1/10、1/25、1/50、1/100、1/200或1/500以形成RTU组合物。按照各种其它实施方案，表I(b)和I(c)分别公开了具体针对RTU制剂和浓缩物制剂的浓度范围。
表I(b)：RTU制剂中抗微生物组合物的组分范围(重量％)
表I(c)：浓缩物形式的抗微生物组合物的组分范围(重量％)
广泛优选 优选 最优选
有机酸 0.2-80 1-50 2-30
阴离子型表面活性剂 0.2-80 1-50 2-6
非离子型表面活性剂 0.02-20 0.1-10 0.2-6.0
添加剂 0-80 0.2-70 1-50
水 0.01-99.9 1-95.0 1.5-90
pH调节剂 0-20 0.05-15 0.1-10
如下文实施例中所示，通过试验，已经发现有机酸与阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂组合提供了在革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌方面获得大于5对数减少(99.999％)的协同结果，同时仍避免了可能对动物皮肤有害的常规氧化剂和其它常规抗微生物剂。
实施例
通过其实施方案的以下实施例进一步阐述本发明，尽管要认识到，除非另行明确说明，包含这些实施例仅用于说明的目的，并非意在限制本发明的范围。
应当认识到，在下面的实施例中，各种组分的浓度为100％活性物，除非该组分明确确定为具有活性物对惰性成分的特定百分比。例如，如果一种组分列为“羟基乙酸，70％”并显示以4.28重量％存在，这意味着羟基乙酸以3重量％(0.7×4.28重量％)存在于该组合物中。
实施例1：具有不同浓度的阴离子型和非离子型表面活性剂的制剂的抗微生物活性
各种标准化测试方法已经准备用于对比测试抗微生物剂的功效。优选的标准规定为AOACOfficialMethod960.09，如由AssociationofAnalyticalChemists(AOACInternational)在2000所出版的那样(AssociationofOfficialAnalyticalChemists.1990(OfficialMethodsofAnalysis，在GermicidalandDetergentSanitizingActionofDisinfectants960.09中，第138-140页，卷I.第15版.AOAC，Arlington，Va.)。对于相同的目的，欧洲人倾向于使用其它标准，如EN1040、EN1656和EN14885测试方法。所有这些标准经此引用并入本文至如同在本文中充分公开的程度。在本实施例中，使用测试方法EN1656。
根据修改的EN1656稀释中和法，将冷冻干燥的大肠杆菌(ATCC11229)、金黄色葡萄球菌(ATCC6538)、乳房链球菌、铜绿假单胞菌、停乳链球菌和无乳链球菌水合，生长四天并转移。随后将该细菌稀释以形成具有大约107cfu/mL的初始浓度的悬浮液。
灭菌脱脂乳在所有测试中取代EN1656规程中的牛白蛋白作为干扰物质。将1毫升牛奶和1毫升细菌悬浮液混合并令其在25℃下接触2分钟。随后向混合物中加入8毫升如下表II中所述的制剂，并令其在25℃下接触15秒。取出1毫升所得溶液并用9毫升pH7.2的磷酸盐缓冲液稀释，并随后进行四次连续稀释。来自各次稀释的样品一式两份铺板并加入琼脂。向9毫升中和溶液中加入1毫升先前的混合物并随后混合。对该溶液进行三次连续稀释，并将各溶液的1毫升一式两份分配到培养皿中。另外，一式两份分配0.1毫升最稀溶液。向各培养皿中加入大约15毫升无菌胰蛋白胨葡萄糖提取物琼脂，并在凝固时，将各个板在37℃下培育24小时。对所有待测试样品重复进行该程序。
为了对照，将107cfu/mL细菌悬浮液稀释至104和103cfu/mL的浓度。将一毫升104cfu/mL稀释液和0.1毫升103cfu/mL稀释液(一式三份进行)分配到培养皿上并加入大约15毫升胰蛋白胨葡萄糖提取物琼脂。当凝固时，将该板在37℃下培育24小时。该103cfu/mL稀释液的一式三份铺板的平板细菌计数的平均值视为初始数字对照计数。
按照EN1656测试方法对具有细菌群落25至250的板进行计数，结果表示为对数减少。下表II提供了EN1656测试的结果和受试的制剂。WitconateAOS是C14-C16α-烯烃磺酸盐(磺酸，C14-C16-烷烃羟基和C14-C16-烯烃，钠(CAS#68439-57-6))。辛烷磺酸钠的CAS#为142-31-4，91-8的CAS#为68439-46-3。表II还提供了制剂B的刺激试验的结果。如上所述测定刺激试验的H50、DI和L/D值。
表II：含有羟基乙酸以及含有和不含有辛烷磺酸钠的制剂
来自表II的结果显示，包含羟基乙酸、醇乙氧基化物和辛烷磺酸钠的组合物可以表现出在几种不同类型的细菌中造成超过4对数减少的抗微生物活性。此外，该结果表明，抗微生物效力取决于阴离子型表面活性剂辛烷磺酸钠的存在。例如，制剂A-D，其包括辛烷磺酸钠，均在所有类型的受试细菌中表现出至少4对数减少，而缺乏辛烷磺酸钠的制剂E和F在几种类型的受试细菌中表现出显著较低的抗微生物活性，例如大约2-对数降低。此外，对制剂A和D的比较表明，通过提高辛烷磺酸钠的浓度，抗微生物活性水平提高至最大功效，即在所有类型的受试细菌中至少5对数减少。
实施例2：具有不同浓度的辛烷磺酸钠的制剂的抗微生物活性
在该实施例中，测试了不同浓度的辛烷磺酸钠的抗微生物效力。对该制剂施以如上文实施例1中所述的EN1656测试。结果显示在下表III中。
表III：含有羟基乙酸和不同浓度的辛烷磺酸钠的制剂
来自表III的结果显示，具有不同浓度的辛烷磺酸钠(0.7至1.5重量％)的制剂表现出最大抗微生物效力，即在所有类型的受试细菌中至少5对数减少。
实施例3：具有不同浓度的十二烷基硫酸钠的制剂的抗微生物活性
在该实施例中，测试了具有不同浓度的十二烷基硫酸钠的制剂的抗微生物效力。对该制剂施以如上文实施例1中所述的EN1656测试。结果显示在下表IV中。十二烷基硫酸钠的CAS#为151-21-3。表IV还提供了制剂A的刺激试验的结果。如上所述测定刺激试验的H50、DI和L/D值。
表IV：含有羟基乙酸和十二烷基硫酸钠的制剂
*该制剂的杀菌结果与对不含AOS的其它制剂所产生的数据不一致。因此，测试了对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌效力。大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的对数减少分别为4.7和5.3。这些结果与其它数据点一致。
来自表IV的结果显示，包含羟基乙酸、醇乙氧基化物、AOS和十二烷基硫酸钠的抗微生物组合物可以表现出最大抗微生物效力，即在所有类型的受试细菌中的至少5对数减少，条件是使用大于0.25重量％(绝对)的AOS。
实施例4：具有羟基乙酸和各种表面活性剂的制剂的抗微生物活性
在该实施例中，测试了具有羟基乙酸和各种阴离子型、阳离子型和非离子型表面活性剂的制剂的抗微生物效力。对该制剂施以如上文实施例1中所述的EN1656测试。结果显示在下表V中。225DK是烷基多糖苷C8-C10(CAS#68515-73-1)的商品名。二甲苯磺酸钠具有1300-72-7的CAS#。12是N-椰油烷基-N，N-二甲基氧化胺(CAS#61788-90-7)的商品名。ColalipidC是椰油酰胺基PG-二铵氯化物磷酸盐(CAS#83682-78-4)的商品名。
表V：含有羟基乙酸和各种表面活性剂的制剂
来自表V的结果表明，在具有羟基乙酸和上述受试的非离子型、阳离子型和阴离子型表面活性剂的制剂中均无法获得最大抗微生物效力，即在所有类型的受试细菌中的至少5对数减少。这些结果与实施例1-3和5中的结果结合，证实了羟基乙酸不能与任意表面活性剂结合以表现最大抗微生物效力。
实施例5：在存在和不存在羟基乙酸、辛烷磺酸钠与十二烷基硫酸钠的情况下的制剂的抗微生物活性
在该实施例中，进行一系列对照试验，测试羟基乙酸、辛烷磺酸钠和十二烷基硫酸钠对抗微生物活性的影响。具体而言，测试包括以下成分的制剂：含量增加的羟基乙酸但是不含辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠(制剂A-E)；不含羟基乙酸但含有辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠(制剂F和G)；以及具有羟基乙酸和辛烷磺酸钠的对照制剂(制剂H)。对该制剂施以如上文实施例1中所述的EN1656测试。结果显示在下表VI中。
表VI：含有和不含有羟基乙酸、辛烷磺酸钠和十二烷基硫酸钠的制剂
表VI中的结果显示，羟基乙酸和阴离子型表面活性剂如辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠是获得最大抗微生物效力所必需的，即在所有类型的受试细菌中的至少5对数减少。具体而言，制剂A-E显示，包含羟基乙酸但不包含辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠的制剂没有表现出最大抗微生物效力，即使在含量提高的羟基乙酸情况下。此外，制剂F和G显示，包含辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠但不包含羟基乙酸的制剂没有表现出最大抗微生物效力，而包含羟基乙酸与辛烷磺酸钠的制剂H表现出最大抗微生物效力。这些结果证明，在包含羟基乙酸、阴离子型表面活性剂，例如辛烷磺酸钠，和非离子型表面活性剂，例如醇乙氧基化物的组合物中实现了协同抗微生物效果。
实施例6：具有不同浓度的表面活性剂和羟基乙酸的制剂的抗微生物活性
在该实施例中，测试了具有不同浓度的羟基乙酸、Neodol91-8和WitconateAOS的一系列制剂的抗微生物效力。对该制剂施以如上文实施例1中所述的EN1656测试。结果显示在下表VII中。
表VII：具有不同浓度的表面活性剂和羟基乙酸的制剂
来自表VII的结果显示，所有受试制剂均显示针对大肠杆菌的大于5的对数减少。具有辛烷磺酸钠和羟基乙酸而不含附加阴离子型或非离子型表面活性剂的制剂A没有表现出最大抗微生物效力。具有羟基乙酸、辛烷磺酸钠、WitconateAOS和SurfonicL12-8(一种具有每摩尔醇平均大约6或8摩尔环氧乙烷的C8-C10醇)的制剂B表现出最大抗微生物效力。SurfonicL12-8的CAS#为66455-15-0。制剂C和D，具有较小量的羟基乙酸(分别为2.5和20重量％)表现出最大抗微生物效力；尽管两种制剂均未表现出金黄色葡萄球菌的全对数减少(6.73对数减少)。具有0.10重量％的非离子型表面活性剂Neodol91-8的制剂E表现出最大抗微生物效力，尽管其未表现出金黄色葡萄球菌的全对数减少(6.73对数减少)。制剂G显示，具有0.2重量％的WitconateAOS、羟基乙酸、辛烷磺酸钠和Neodol91-8的制剂没有表现出最大抗微生物效力，而含有0.4重量％的WitconateAOS的相同制剂(制剂F)也没有表现出最大抗微生物效力。
实施例7：具有辛烷磺酸钠和不同浓度的山梨糖醇与甘油的成膜性制剂(阻隔制剂，barrierformulation)的抗微生物活性
在该实施例中，测试了具有辛烷磺酸钠和不同浓度的山梨糖醇与甘油的一系列成膜性制剂的抗微生物效力。对该制剂施以如上文实施例1中所述的EN1656测试。结果显示在下表VIII中。
表VIII：含有辛烷磺酸钠和各种浓度的润肤剂：甘油与山梨糖醇的成膜性制剂
表VIII中的结果显示，改变受试制剂中存在的润肤剂——山梨糖醇和甘油的比例不会不利地影响这些制剂的抗微生物效力，因为制剂A-D均表现出最大抗微生物效力。
实施例8：具有十二烷基硫酸钠和不同浓度的山梨糖醇与甘油的成膜性制剂的抗微生物活性
在该实施例中，测试了具有十二烷基硫酸钠和不同浓度的山梨糖醇与甘油的一系列成膜性制剂的抗微生物效力。对该制剂施以如上文实施例1中所述的EN1656测试。结果显示在下表IX中。
表IX：含有十二烷基硫酸钠和不同浓度的润肤剂：甘油与山梨糖醇的成膜性制剂
表IX中的结果显示，改变受试制剂中的润肤剂——山梨糖醇和甘油的比例不会不利地影响这些制剂的抗微生物效力，因为这些制剂表现出最大抗微生物效力。
实施例9：含有羟基乙酸和各种表面活性剂的成膜性制剂的抗微生物活性
在该实施例中，测试了具有羟基乙酸和各种表面活性剂的一系列成膜性制剂的抗微生物效力。Natrosol250H是由AshlandCorp商业化的羟乙基纤维素。对该制剂施以如上文实施例1中所述的EN1656测试。结果显示在下表X中。
表X：含有羟基乙酸和各种表面活性剂的成膜性制剂
表X中的结果显示，在具有羟基乙酸和上文列举的浓度的上述受试的非离子型、阳离子型和阴离子型表面活性剂但不包含辛烷磺酸钠的成膜性制剂中没有获得最大抗微生物效力，即在所有类型的受试细菌中至少5的对数减少。
实施例10：含有辛烷磺酸钠、α-烯烃磺酸盐和羟基乙酸的乳头药浴剂的抗微生物活性
在该实施例中，改变SOS、AOS和羟基乙酸的浓度以确定提供最大杀菌效力所需的各组分的目标量。按照如上文实施例1中所述进行的EN1656测试抗微生物效力。受试的微生物是金黄色葡萄球菌(ATCC6538)和大肠杆菌(ATCC10536)。大于5对数减少的抗微生物活性被认为是可接受的。在表XI中给出了该试验的结果。
该数据表明，当SOS浓度降低时，杀菌功效也降低。低于0.5％的SOS浓度，该组合物不能提供令人满意的杀菌功效水平。杀菌功效还取决于羟基乙酸浓度。低于0.5％的羟基乙酸浓度，对大肠杆菌的杀菌功效降低至低于可接受的水平。当总表面活性剂浓度(SOS、AOS和Neodol)降低至低于1.0％时也观察到杀菌功效的降低。
实施例11：含有辛烷磺酸钠、α-烯烃磺酸盐和羟基乙酸的乳头药浴剂和成膜性乳头药浴剂的抗微生物活性
在该实施例中，测定了各种乳头药浴剂和成膜性乳头药浴剂的杀菌功效。在该乳头药浴剂制剂中略微改变所用AOS的水平。如上文实施例1中所述按照修改的EN1656显微检验来测定杀菌功效。该试验的结果呈现在表XII中。
表XII：含有辛烷磺酸钠、α-烯烃磺酸盐和羟基乙酸的乳头药浴剂
*LV粘度计，转子#1，100rpm
**LV粘度计，转子#2，30rpm
来自表XII的所有制剂在15秒内提供了各种微生物的完全杀灭。
实施例12：包含十二烷基硫酸钠的制剂的抗微生物活性
在该实施例中，配制了包含十二烷基硫酸钠(SLS)的组合物并测试了它们的杀菌功效。如上文实施例1中所述按照EN1656测试了抗微生物效力。受试的微生物是金黄色葡萄球菌(ATCC6538)和大肠杆菌(ATCC10536)。大于5对数减少的抗微生物活性被认为是可接受的。为了比较的目的，配制了不含任何表面活性剂的制剂E，例示了单独的羟基乙酸对杀菌功效的影响。在表XIII中给出了该试验的结果。
表XIII：含有十二烷基硫酸钠、α-烯烃磺酸盐和羟基乙酸的乳头药浴剂
所有含有SLS的受试制剂均表现出对金黄色葡萄球菌的大于5的对数减少。但是，这些制剂对大肠杆菌均不满足相同的性能水平。这些结果与表IV中确定的结果相反，特别是制剂C和D。来自表IV的制剂C和D对两种受试病原体均表现出可接受的抗微生物效力。来自表IV的制剂C采用与表XIII中列举的任何制剂相比大约两倍的AOS水平(制剂D为大约六倍的AOS水平)。由此，当SLS以1重量％(绝对)使用时，当AOS值下降至0.25重量％(绝对)时，观察到抗微生物效力的降低。制剂E显示了不含任何SLS、AOS或Neodol91-8(即当羟基乙酸以3重量％的绝对值单独存在时)的组合物的抗微生物效力。该组合物的表现相当糟糕，说明了所述表面活性剂的关键性。
实施例13：包含羟基乙酸和一种表面活性剂的组合物的抗微生物活性
在该实施例中，测定了仅用辛烷磺酸钠(SOS)、α-烯烃磺酸盐(AOS)或Neodol91-8之一制备的特定制剂的抗微生物效力。如上文实施例1中所述按照EN1656测试抗微生物效力。受试的微生物是金
黄色葡萄球菌(ATCC6538)和大肠杆菌(ATCC10536)。大于5对数减少的抗微生物活性被认为是可接受的。在表XIV中给出了结果。
表XIV：含有羟基乙酸和一种表面活性剂的乳头药浴剂
制剂A-C各自基于来自表XII的制剂A，其以该实施例中使用的个别量含有每种表面活性剂。制剂A-C的抗微生物效力可以与来自表XII的制剂A的抗微生物效力直接进行比较。该实施例的制剂对所有受试病原体没有表现出可以接受的结果。尽管制剂A和B对大肠杆菌显示了大于6的对数减少，两种制剂均未对金黄色葡萄球菌适当地起作用。但是，如表XII中给出的结果所证明的那样，当所有三种表面活性剂在一起时，该制剂令人惊讶地导致完全杀灭了金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。
定义
应当理解的是，以下并非意在为所定义的术语的排它性列表。在前面的说明书可以提供其它定义，例如当伴随着使用在上下文中定义的数据时。
本文中所用的术语“一个”、“一种”和“该”是指一个或多个。
本文中所用的术语“和/或”当用于两个或多个项目的列表时指的是可以单独使用列举的项目的任意一种或可以使用列举的项目的两种或多种的任意组合。例如，如果组合物描述为含有组分A、B和/或C，该组合物可以含有单独的A；单独的B；单独的C；组合的A和B；组合的A和C；组合的B和C；或组合的A、B和C。
本文中所用的术语“包含(comprising，comprises，comprise)”是用于由该术语前所述对象过渡至该术语后所述一个或多个要素的开放式过渡术语，其中在该过渡术语后列举的要素不一定是构成该对象的唯一要素。
本文中所用的术语“具有(having，has，have)”具有与上文提供的“包含”相同的开放式含义。
本文中所用的术语“包括(including，include，included)”具有与上文提供的“包含”相同的开放式含义。
数值范围
本说明书使用数值范围来量化涉及本发明的某些参数。应当理解的是，当提供数值范围时，此类范围应解释为提供对仅列举该范围的下限值的权利要求边界以及仅列举该范围的上限值的权利要求边界的字面支持。例如，10至100的公开的数值范围提供了对列举“大于10”(无上限)的权利要求和列举“小于100”(无下限)的权利要求的字面支持。
权利要求不限于公开的实施方案
上述本发明的优选形式仅用作说明，不应以限制性含义用于解释本发明的范围。对如上所述的示例性实施方案的修改可以容易地由本领域技术人员在不脱离本发明的精神的情况下进行。
本发明人特此声明，当其涉及任何未显著脱离但在所附权利要求中所述的本发明的字面范围之外的任何设备时，他们意图依赖等同原则确定和评估本发明的合理范围。

Claims (31)

1.抗微生物组合物，包含：
羟基乙酸；
阴离子型表面活性剂；和
非离子型表面活性剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的特征在于大于100的溶解/变性(L/D)比。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述阴离子型表面活性剂选自烷基磺酸盐、烷基硫酸盐及其混合物。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述阴离子型表面活性剂是烷基磺酸盐，其中所述烷基磺酸盐是辛烷磺酸钠。
5.如权利要求3所述的组合物，其中所述阴离子型表面活性剂是烷基硫酸盐，其中所述烷基硫酸盐是十二烷基硫酸钠。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述非离子型表面活性剂包含醇乙氧基化物。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述醇乙氧基化物是C9-C11醇乙氧基化物。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述阴离子型表面活性剂包含辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠，并且其中所述非离子型表面活性剂包含C9-C11醇乙氧基化物。
9.如权利要求1所述的组合物，其中羟基乙酸、阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂各自以大约0.01至40重量％的量存在。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含α-烯烃磺酸盐。
11.控制或预防牛乳腺炎的方法，包括使奶牛的乳头与乳头药浴剂接触，所述乳头药浴剂包含：
羟基乙酸，
阴离子型表面活性剂，和
非离子型表面活性剂，
其中所述乳头药浴剂的特征在于大于100的溶解/变性(L/D)比。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述阴离子型表面活性剂包含烷基磺酸盐、烷基硫酸盐或其混合物。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述非离子型表面活性剂包含醇乙氧基化物。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述阴离子型表面活性剂包含辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠，并且其中所述非离子型表面活性剂包含C9-C11醇乙氧基化物。
15.如权利要求11所述的方法，其中羟基乙酸、阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂各自以大约0.01至40重量％的量存在。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述乳头药浴剂进一步包含α-烯烃磺酸盐。
17.抗微生物组合物，包含：
羟基乙酸；
辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠；和
至少一种选自阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂及其混合物的附加表面活性剂。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述附加表面活性剂是阴离子型表面活性剂，其中所述阴离子型表面活性剂包含烷基磺酸盐。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述烷基磺酸盐是α-烯烃磺酸盐。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述α-烯烃磺酸盐是C14-C16α-烯烃磺酸盐。
21.如权利要求17所述的组合物，其中所述附加表面活性剂是非离子型表面活性剂，其中所述非离子型表面活性剂包含醇乙氧基化物。
22.如权利要求17所述的组合物，其中所述附加表面活性剂包括阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂，其中所述阴离子型表面活性剂包含烷基磺酸盐，其中所述非离子型表面活性剂包含醇乙氧基化物。
23.如权利要求17所述的组合物，其中所述组合物的特征在于大于100的溶解/变性(L/D)比。
24.如权利要求17所述的组合物，其中羟基乙酸、辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠和附加表面活性剂各自以大约0.01至40重量％的量存在。
25.控制或预防牛乳腺炎的方法，包括使奶牛的乳头与乳头药浴剂接触，所述乳头药浴剂包含：
羟基乙酸；
辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠；和
至少一种选自阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂及其混合物的附加表面活性剂，
其中所述乳头药浴剂的特征在于大于100的溶解/变性(L/D)比。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述附加表面活性剂是阴离子型表面活性剂，其中所述阴离子型表面活性剂包含烷基磺酸盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述烷基磺酸盐是α-烯烃磺酸盐。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述α-烯烃磺酸盐是C14-C16α-烯烃磺酸盐。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述附加表面活性剂是非离子型表面活性剂，其中所述非离子型表面活性剂包含醇乙氧基化物。
30.如权利要求25所述的方法，其中所述附加表面活性剂包括阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂，其中所述阴离子型表面活性剂包含烷基磺酸盐，其中所述非离子型表面活性剂包含醇乙氧基化物。
31.如权利要求25所述的方法，其中羟基乙酸、辛烷磺酸钠或十二烷基硫酸钠和附加表面活性剂各自以大约0.01至40重量％的量存在。
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