CN105641702A - 一种雷贝拉唑钠的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种雷贝拉唑钠的药物组合物，该组合物含有活性成分雷贝拉唑钠、稳定剂，其中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为0.05～10︰1，和任选的其它药学上可接受的添加剂。该组合物的稳定剂用量少，稳定性好，制备工艺简单。

Description

一种雷贝拉唑钠的药用组合物及其制备方法

本申请是申请日为“2012年04月18日”、申请号为“201210114139.X”、名称为“一种雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种雷贝拉唑钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，它的死亡率很低，但却经常伴有严重的并发症，如胃、十二指肠溃疡会并发上消化道出血、穿孔等，给患者带来很大的痛苦，严重威胁人们的健康。质子泵抑制剂是消化性溃疡病的有效治疗药物。雷贝拉唑钠(RabeprazoleSodium)是继奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑之后的第4个质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，PPIs)，与之前的抑制剂相比较具有较高的pKa值，口服后可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用，特别是在抗分泌作用、抗幽门螺杆菌作用以及药物安全性和代谢多态性等方面优点显著。

雷贝拉唑钠，其化学名称为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，分子式：C18H22N3NaO3S，分子量：381.43，结构式为：

雷贝拉唑钠的结构决定了其对湿、热和光不稳定，尤其是遇酸降解更快。因此，采用常见的药剂学制剂成型技术很难制备出符合药品标准的雷贝拉唑钠固体制剂，如片剂，胶囊，颗粒剂等。

专利申请201110000086.4公开了一种复方雷贝拉唑钠药用组合物的组成，其中添加了碱性物质碳酸氢钠和(或)氢氧化镁作为稳定剂，按重量计算，雷贝拉唑钠：碳酸氢钠比为1：(55～168)，或者雷贝拉唑钠︰碳酸氢钠︰氢氧化镁为1︰(30～60)︰(35～70)，其中碱性稳定剂用量过大，不利于处方的成型，并且制备相同剂量的剂型总重量过大，一般在(1170～3110mg之间)，不适合吞服，只能制成咀嚼片或干混悬剂的形式或较大规格的胶囊剂，因此临床使用顺用性差。

为克服上述制剂的不足，本发明人通过潜心研究，出人意料地发现，在雷贝拉唑钠的药用组合物中加入较小量的稳定剂，所制得的雷贝拉唑钠口服固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等具有良好的稳定性，不仅能够解决主药雷贝拉唑钠易降解的技术问题，而且制备方法简单，相同剂量的剂型，总重量更小，更适合吞服，临床顺应性更好。

发明内容

本发明的第一方面提供一种雷贝拉唑钠的药用组合物，含有如式(I)所示的活性成分雷贝拉唑钠、稳定剂，其中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为0.05～10︰1，和任选的其它药学上可接受的添加剂。

优选地，所述组合物中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为1～5︰1。

本发明中术语“稳定剂”是指制剂处方中的添加剂，对制剂中的药物的稳定性有保护作用。所述的稳定剂为选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氢氧化镁、氧化镁、硅酸镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、氧化钙、氢氧化钙中的一种，或其中的两种或两种以上的混合物，优选为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化镁、氧化钙、氢氧化钙，进一步优选为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化镁，更优选为无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化镁，最优选为无水碳酸钠。

上述组合物中，如果有，其中所述的其它药学上可接受的添加剂为选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、肠溶性薄膜包衣材料中的一种或两种以上。

其中润滑剂优选为硬脂酸镁、硬化油、滑石粉中的一种或其中的几种。优选地，所述润滑剂用量为全部物料重量的0.5％至2.0％。

优选的药学上可接受的添加剂包括微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、甘露醇、硬脂酸镁、硬化油。

在一个具体的实施例中，本发明的药物组合物中含有雷贝拉唑钠、稳定剂、甘露醇、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，其中雷贝拉唑钠:稳定剂(例如无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化镁等):甘露醇:羟丙基纤维素:硬脂酸镁的重量比为5～15:5～60:20～100:5～20:0.5～1.5，优选为10:10:80:15:1.15、10:30:60:15:1.15或10:50:40:15:1.15的制剂也包含在本发明中。

本发明的组合物可以制成片剂、胶囊剂或颗粒剂；

优选地，所述的组合物的服用方式为吞服；优选地，所述的组合物中活性成分雷贝拉唑钠与总制剂的重量比为1︰9～12。

本发明的第二方面提供上述组合物的制备方法，该方法包括将稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比控制在0.05～10︰1的范围内的步骤。

在一个优选的实施例中，所述的方法还包括以下步骤：

a.将一定量的稳定剂、活性成分雷贝拉唑钠，以及可有可无的除润滑剂外的药学上可接受的添加剂混合均匀，获得混和物；

b.用非水溶媒作为润湿剂，将步骤a中获得的混和物制湿颗粒，干燥后得干颗粒；

c.在干颗粒中加入润滑剂，混和，整粒，根据需要制成制剂；

d.可选择地，对步骤c制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。

优选地，步骤b中所述的湿颗粒是将骤a中获得的混和物料与湿润剂混合后制软材，然后过18目至20目筛制得；

优选地，所述的非水溶媒选自乙醇、丙酮，更优选地，所述的非水溶媒为乙醇；

优选地，步骤b中干燥温度为40℃至60℃；

优选地，步骤c中的混合是过14目至16目筛混合。

本发明中术语“软材”是指：湿法制粒工艺中，将粉末状的原料药与添加剂的混合物加入适量的润湿剂或粘合剂混合均匀后形成的润湿混合物。

在另一个优选的实施例中，所述的方法还包括以下步骤：

a.将一定量的稳定剂、活性成分雷贝拉唑钠，以及可有可无的除润滑剂外的药学上可接受的添加剂混合均匀，获得混和物；

b.将步骤a中获得的混合物，与润滑剂混和后，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺制成所需制剂；

c.可选择地，对步骤b中制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。

在一个具体的实施例中，本发明的制备方法是先将除润滑剂外的其它药学上可接受的添加剂(例如固体制剂成型赋形剂)和一定量的稳定剂，混合均匀，再与主药以等量递加法混合均匀，(1)以非水溶媒为润湿剂进行湿法制粒，制备的颗粒经干燥后过筛，与硬脂酸镁混和后压片，或者灌装胶囊，或者制备颗粒剂；或者(2)采用干法制粒直接压片法或者粉末直接压片法制备片剂。所述制备方法具体包括：

a.取赋形剂(如微晶纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖等的一种或几种)，先和一定量的稳定剂(如无水碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化镁、硅酸镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、氧化钙、氢氧化钙等)，混合均匀，混合后的辅料再与处方量的主药雷贝拉唑钠混合均匀；

b.用非水溶媒为润湿剂，将上述混和物料进行制软材，过18目至20目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒。

c.在干颗粒中加入一定量的润滑剂，过14目至16目筛混和，整粒，按照临床用药需求压制主药为雷贝拉唑钠的片剂，或者直接灌装胶囊制备所需规格的胶囊剂，或者直接分装成所需规格的颗粒剂。

也可以将步骤a.制备的原辅料混合物，与一定量润滑剂混和后，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺，不经湿法制粒过程直接制备所需规格的片剂或胶囊。

d.对所制得的片芯采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。

本发明的组合物可以用于制备治疗消化性溃疡病的药物，或制备作为质子泵抑制剂的药物。因此本发明的第三方面提供本发明组合物在用于制备治疗消化性溃疡病的药物中的用途，或在制备作为质子泵抑制剂的药物中的用途。

发明的有益效果

本发明的雷贝拉唑钠的药用组合物中加入较小量的稳定剂，有利于处方成型，所制得的雷贝拉唑钠口服固体制剂(如片剂、胶囊、颗粒剂等)具有良好的稳定性，不仅能够解决主药雷贝拉唑钠易降解的技术问题，而且制备方法简单，成本低，相对于现有技术，相同剂量的剂型，总重量更小，更适合吞服，临床顺应性更好。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。下列实施例和实验例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。下列实施例和实验例中用到的雷贝拉唑钠购自上海信谊万象药业股份有限公司。

实施例1

表1：处方

制备工艺：

照表1中的处方比例称取原辅料，首先将氢氧化镁、甘露醇、羟丙基纤维素混和并过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁混和，粉末直接压片制备规格为10mg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以直接灌装3号胶囊制备规格为10mg的雷贝拉唑钠胶囊)。

本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠:氢氧化镁:甘露醇:羟丙基纤维素:硬脂酸镁的重量比为10:10:80:15:1.15、10:30:60:15:1.15或10:50:40:15:1.15的制剂也包含在本发明中。

实施例2

表2：处方

制备工艺：

照表2中的处方比例称取原辅料，首先将无水碳酸钠、甘露醇、羟丙基纤维素混和并过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁混和，粉末直接压片制备规格为10mg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以直接灌装3号胶囊制备规格为10mg的雷贝拉唑钠胶囊)。

本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠:无水碳酸钠:甘露醇:羟丙基纤维素:硬脂酸镁的重量比为10:10:80:15:1.15、10:30:60:15:1.15或10:50:40:15:1.15的制剂也包含在本发明中。

实施例3

表3：处方

制备工艺：

照表3中的处方比例称取原辅料，首先将无水碳酸氢钠、甘露醇、羟丙基纤维素混和并过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁混和，粉末直接压片制备规格为10mg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以直接灌装3号胶囊制备规格为10mg的雷贝拉唑钠胶囊)。

本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠:无水碳酸氢钠:甘露醇:羟丙基纤维素:硬脂酸镁的重量比为10:10:80:15:1.15、10:30:60:15:1.15或10:50:40:15:1.15的制剂也包含在本发明中。

实施例4

表4：处方

制备工艺1：

照表4中的处方比例称取原辅料，首先将氧化镁、甘露醇、羟丙基纤维素混和并过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁混和，粉末直接压片制备规格为10mg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以直接灌装3号胶囊制备规格为10mg的雷贝拉唑钠胶囊)。

或者将表4中的配方按照制备工艺2的方法制成片剂或胶囊剂。

制备工艺2：

照表4中的处方比例称取原辅料，首先将氧化镁、甘露醇、羟丙基纤维素混和并过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，以无水乙醇为润湿剂，制备软材，过20目筛制颗粒，40℃烘干后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，制备成规格为10mg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以直接以铝塑袋密封制备规格为10mg的雷贝拉唑钠颗粒剂)。

本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠:氧化镁:甘露醇:羟丙基纤维素:硬脂酸镁的重量比为10:10:80:15:1.15、10:30:60:15:1.15或10:50:40:15:1.15的制剂也包含在本发明中。

对比实施例1

表5：对比处方

制备工艺：

照表5中的处方比例称取原辅料，首先将氢氧化钠、甘露醇、羟丙基纤维素混和并过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁混和，粉末直接压片制备规格为10mg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以直接灌装3号胶囊制备规格为10mg的雷贝拉唑钠胶囊)。

对比实施例2

表6：对比处方

制备工艺：

照表6中的对比处方的比例称取原辅料，将雷贝拉唑钠、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀；，粉末直接压片，所得片剂重量为1170mg，含主药雷贝拉唑钠10mg。

对比实施例3

表7：对比处方

制备工艺：

照表7中的对比处方的比例称取原辅料，首先将甘露醇、羟丙基纤维素混和并过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁混和，粉末直接压片制备规格为10mg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以直接灌装3号胶囊制备规格为10mg的雷贝拉唑钠胶囊)。

实验例1未包装样品高温高湿影响因素稳定性比较

将实施例和对比实施例的所有处方样品(处方1至处方17)裸置于高温60℃，相对湿度RH75％条件下，分别于0h、4h、8h、12h、24h取样，观察制剂的外观颜色变化，并采用下列方法测定其降解产物含量的变化。

有关物质的测定方法(高效液相色谱法)：

有关物质是指药品中除主药成分以外其他相关物质的总称，其中主要包括合成工艺中引入的杂质与存贮过程产生的降解产物，有关物质是药品稳定性的重要表征指标，有关物质的相对含量越大，药品越不稳定。

1、色谱条件：固定相为ZORBAXSB-C18(4.6×250mm,5μm)；以0.05mol·L^-1磷酸二氢钾溶液(以NaOH溶液调节pH值至7.0)和甲醇为流动相，其中磷酸二氢钾溶液与甲醇的体积比为40:60；检测波长为285nm。流速为1ml/min，进样量为20μl。

2、有关物质的测定方法：分别于0h、4h、8h、12h、24h取样，每种处方取试验样品5片，于250ml棕色容量瓶中，加流动相适量，振摇使主药(雷贝拉唑钠)溶解，加流动相至刻度，用0.45μm有机滤膜过滤。取过滤液作为实验样品溶液。取实验样品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至保留时间的3倍，按峰面积归一化法测定有关物质的相对含量(％)。

制剂处方1至处方17的制剂外观颜色变化情况和有关物质的相对含量变化结果见表8至表15。

表8.实施例1各处方样品的稳定性结果

表9.实施例2各处方样品的稳定性结果

表10.实施例3各处方样品的稳定性结果

表11.实施例4各处方样品的稳定性结果(制备工艺1)

表12.实施例4各处方样品的稳定性结果(制备工艺2)

表13.对比实施例1各处方样品的稳定性结果

表14.对比实施例2各处方样品的稳定性结果

表15.对比实施例3各处方样品的稳定性结果

表8至表15中数据显示：相对于对比实施例3中处方17，实施例1至实施例4的稳定性均较优，添加的稳定剂对药物稳定性有积极的作用，并且在较短的稳定性考察期间内(24h)，实施例2样品的稳定性较实施例1、实施例3、实施例4及对比实施例1的稳定性均显示出一定的优势，因此无水碳酸钠为更优选的稳定剂；与对比实施例2中处方16(专利申请201110000086.4权利要求中一个相同比例处方)相比，同样在较短的稳定性考察期间内(24h)，实施例2的稳定性与对比实施例2相当或稍优，但是对比实施例2中处方16中稳定剂的用量较实施例2各处方均大很多，稳定剂用量的增加不利于制剂的成型，本发明使用极小量的稳定剂，即达到了对药物的稳定作用，并且制备工艺简单；并且本发明通过研究还发现，在所筛选的用量范围内，增加稳定剂用量对药物的稳定性并无显著作用。

同时，同样剂量或规格的制剂(例如规格为10mg雷贝拉唑钠的片剂或胶囊剂)对比实施例2中的处方16的制剂重量为1170mg，而实施例1至实施例4中处方1至处方12的制剂重量仅为116.15mg。因此，相同剂量或规格的组合物，本发明的制剂重量更小，适合患者吞服，临床顺应性更好。

另外，本发明由于辅料的用量(特别是稳定剂的用量)减少，使得本发明的组合物的制备成本更低。

实验例2经铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装样品的高温高湿稳定性试验

1、对片芯进行包衣

对实施例2中处方5和对比实施例1中处方14，以及对比实施例3中的处方17所制备片剂以肠溶型薄膜包衣材料(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，HP55)进行包衣，包衣增重为3％左右。

2、铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装

将步骤1中包衣后的片剂用铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装后，在高温(60℃)高湿(RH75％)条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样分析，观察制剂的片芯颜色变化，并采用试验例1的有关物质测定方法考察有关物质的相对含量的变化。结果见表16，结果表明处方5的稳定性优于处方14及处方17，可见添加本发明所述的稳定剂对药物稳定性有积极的作用。

表16.经铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装后样品的稳定性结果

综上所述，本发明的雷贝拉唑钠的药用组合物具有良好的稳定性，并且工艺制备简单，稳定剂用量少，有利于处方成型，成本低，所制得的雷贝拉唑钠口服固体制剂(如片剂、胶囊、颗粒剂等)不仅能够解决主药雷贝拉唑钠易降解的技术问题，而且更适合吞服。

Claims (10)

1.一种雷贝拉唑钠的药物组合物，含有如式(I)所示的活性成分雷贝拉唑钠、稳定剂，其中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为0.05～10︰1，和任选的其它药学上可接受的添加剂,其中，所述的稳定剂为无水碳酸钠；优选地，稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为1～5︰1。

2.权利要求1的组合物，如果有，其中所述的其它药学上可接受的添加剂为选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、肠溶性薄膜包衣材料中的一种或两种以上；优选地，所述药学上可接受的添加剂包括微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、甘露醇、硬脂酸镁、硬化油；优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬化油、滑石粉中的一种或其中的几种；优选地，所述润滑剂用量为全部物料重量的0.5％至2.0％。

3.权利要求1或2的组合物，所述的组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂；优选地，所述的组合物中活性成分雷贝拉唑钠与总制剂的重量之比为1︰9～12。

4.权利要求1至3任一项的组合物的制备方法，包括：

a.将所述的稳定剂、雷贝拉唑钠，以及可有可无的除润滑剂外的药学上可接受的添加剂混合均匀，获得混合物；

b.用非水溶媒作为润湿剂，将步骤a中获得的混合物制湿颗粒，干燥后得干颗粒；

c.在干颗粒中加入润滑剂，混合，整粒，根据需要制成制剂；

d.可选择地，对步骤c制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。

5.权利要求4的制备方法，其中，步骤b中所述的湿颗粒是将骤a中获得的混合物料与湿润剂混合后制软材，然后过18目至20目筛制得。

6.权利要求4的制备方法，其中，所述的非水溶媒选自乙醇、丙酮。

7.权利要求4的制备方法，其中，步骤b中干燥温度为40℃至60℃。

8.权利要求4的制备方法，其中，步骤c中的混合是过14目至16目筛混合。

9.权利要求1至3任一项的组合物的制备方法，包括：

a.将所述的稳定剂、活性成分雷贝拉唑钠，以及可有可无的除润滑剂外的药学上可接受的添加剂混合均匀，获得混合物；

b.将步骤a中获得的混合物，与润滑剂混合后，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺制成所需制剂；

c.可选择地，对步骤b中制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。

10.权利要求1至3任一项的组合物在用于制备治疗消化性溃疡病的药物中的用途，或在制备作为质子泵抑制剂的药物中的用途。