CN105622712B

CN105622712B - 一种甾体3-酮-4-烯物合成工艺

Info

Publication number: CN105622712B
Application number: CN201410581414.8A
Authority: CN
Inventors: 李亚玲; 王淑丽
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2014-10-27
Filing date: 2014-10-27
Publication date: 2019-08-27
Anticipated expiration: 2034-10-27
Also published as: CN105622712A

Abstract

本专利公开了一种甾体3‑酮‑4‑烯物的合成新工艺。该方法是以甾体3‑羟基‑5烯物为起始物，在非质子性有机溶剂中，以空气或氧气为氧化剂，以过渡金属硝酸盐和2,2,6,6‑四甲基哌啶‑1‑氧自由基或其类似物作为催化剂，氧化得到甾体3‑酮‑4‑烯物。该方法产率高，反应条件温和，操作易于控制，耗能低，成本低，安全，整个过程对环境友好，适合工业化。

Description

一种甾体3-酮-4-烯物合成工艺

技术领域：

本发明涉及一种甾体3-酮-4-烯物合成的新工艺。

背景技术：

由3β-羟基-5-烯甾体化合物通过氧化制备3-酮-4-烯甾体化合物在甾体合成中占有重要地位，例如皮质激素重要中间体沃氏氧化物(16，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮)就是以 16，17α-环氧-3-羟基娠烷-5-烯-20-酮氧化得到。目前工业上该类反应主要是通过Oppenauer 氧化法制备，即以甲苯为溶剂，以异丙醇铝—环己酮为反应试剂。此方法耗能很大，一方面该反应需在回流下反应，另一方面反应结束后需通过减压浓缩蒸除溶剂，然而环己酮 (bp155.65℃)和甲苯(bp 111℃)的沸点都很高，因此在大生产中整个反应过程耗能很大，成本高，环保压力大。另外，利用此方法制备沃氏氧化物的收率只有76％(化学学报；vol.25； (1959)；p.295)而且反应需在无水条件下进行，甲苯、环己酮均需进行无水处理，条件苛刻。

除Oppenauer氧化法外，黄鸣龙(化学学报；vol.25；(1959)；p.295)等报道了以16，17α-环氧-3-羟基娠烷-5-烯-20-酮为起始物，利用铬酸-丙酮-硫酸氧化法，在0℃下反应得到沃氏氧化物(16，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮),产率为55％。该方法收率更低且用到了重金属铬，不利于环保。

因此，寻找一种产率高，反应条件温和，操作易于控制，耗能低、成本低，安全，整个过程对环境友好，不存在污染、适合工业化的氧化合成甾体3-酮-4-烯物的新工艺尤为重要。

发明内容:

本发明涉及一种式2甾体化合物的制备方法，其特征在于在非质子性有机溶剂中，以空气或氧气为氧化剂，以哌啶类氮氧自由基和过渡金属硝酸盐作为催化剂，式1甾体化合物发生氧化反应生成式2甾体化合物，反应温度为0℃至溶剂回流温度,所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基 -2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中至少一种；所述过渡金属硝酸盐为硝酸铁、硝酸铜或硝酸铬中至少一种；式1甾体化合物除3位外在其他位置不含伯羟基或仲羟基，式1甾体化合物和式2甾体化合物的母体结构和反应位点如下所示，

R7为H、F、或甲基。

所述的一种式2甾体化合物的制备方法，其特征在于

R1、R2、R3、R4彼此独立地选择且其中：

R1为或R6为CH₃或CH₂OCOR5，R5为6个碳以内的烷基，

R2为H、α-OH或α-OCOR8，R8为5个碳以内的烷基，

R3为H、α-甲基、β-甲基或甲烯基，

R2，R3为单键或环氧，即16,17位之间为双键或通过氧桥相连，

或R2和R3可一起形成具有式I的部分：

其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；

R7为H、F、或甲基，

R4为H或甲基，

当R1为时，R2不存在。

所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于其中

R1为或R6为CH₃，

R2为H，

R3为H，

R2，R3为单键或环氧，即16,17位之间为双键或通过氧桥相连，

R4为H或甲基，

R7为H、F、或甲基，

当R1为时，R2不存在。

所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于其中

R1为R6为CH₃，

R2，R3为单键或环氧，即16,17位之间为双键或通过氧桥相连,

R4为甲基,

R5为甲基,

R7为H。

所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于以氧气为氧化剂。

所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自含有3-6个碳原子的酮、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、烷烃、芳香烃、醚、酯、腈中的一种或几种。

所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、甲苯、正己烷、氯代苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯中的一种或几种。

所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、乙腈中的一种或几种。

所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述反应温度为15-80℃。

所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。

本发明具有如下优点：

1.采用便宜、丰富的空气或氧气替代化学氧化剂，有效地降低原料成本。

2.反应条件温和，操作易于控制。反应在有机溶剂中进行，反应温度范围较大，虽然温度对反应时间有一定影响，但是对收率影响不大。而且，在室温和空气压力下，反应就可以顺利进行。

3.后处理简单，产品收率高。

4.整个过程对环境友好，不存在污染。由于反应过程中所用氧化剂是氧气，副产物是水，所以整个过程几乎对环境不会造成任何污染，是一种绿色化学合成方法。

具体实施例

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

在下面的实施例中：

THF为四氢呋喃，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，TEMPO为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-TEMPO为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基 -TEMPO为4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰胺基-TEMPO为4- 乙酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基，硝酸铁为Fe(NO₃)₃·9H₂O，硝酸铜为三水合硝酸铜Cu(NO₃)₂·3H₂O，硝酸铬为Cr(NO₃)₃·9H₂O

实施例1

实施例1-1

起始物1.11Kg、100g硝酸铁、50g tempo、20L乙腈加入反应罐中，加热至回流，保温反应16h至TLC监测反应完全，浓缩至少量冲1L乙腈，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.11Kg，含量95％，收率100％。

实施例1-2～实施例1-19操作步骤和溶剂参考实施例1-1，并且起始物、过渡金属催化剂、哌啶类氮氧自由基催化剂的投料量(单位：摩尔数)与实施例1-1相同。实施例1-2～实施例 1-15空气氧化。实施例1-16～实施例1-19通入氧气。

实施例2

实施例2-1

起始物1.21Kg、100g硝酸铁、50gTEMPO、10L二氯甲烷、加入反应罐中，通入氧气，室温(22～30℃)反应16h至TLC监测反应完全，浓缩至少量冲1L乙腈，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.21Kg，含量95％，收率100％。

实施例2-2～实施例2-18操作步骤和溶剂参考实施例2-1并且起始物、过渡金属催化剂、哌啶类氮氧自由基催化剂的投料量(单位：摩尔数)与实施例2-1相同。实施例2-2～实施例 2-14通入氧气。实施例2-15～实施例2-18未通入氧气，改为空气氧化。

实施例3～实施例21

方法如下，具体结果见表1。

方法A：空气氧化；催化剂：TEMPO+硝酸铁；溶剂：乙酸乙酯；反应温度：0℃；试验方法、操作步骤、起始物和催化剂投料量(单位：摩尔)同实施例1-1。

方法B：空气氧化；催化剂：4-乙酰胺基-TEMPO+硝酸铜；溶剂：THF；反应温度：45℃；试验方法、操作步骤、起始物和催化剂投料量(单位：摩尔)同实施例1-12。

方法C：氧气氧化；催化剂：4-羟基-TEMPO+硝酸铬；溶剂：甲苯；反应温度：回流；试验方法、操作步骤、起始物和催化剂投料量(单位：摩尔)同实施例1-18。

方法D：氧气氧化；催化剂：4-苯甲酰氧基-TEMPO+硝酸铜；溶剂：DMF；反应温度： 80℃；试验方法、操作步骤、起始物和催化剂投料量(单位：摩尔)同实施例1-19。

Claims

1.一种式2甾体化合物的制备方法，其特征在于在非质子性有机溶剂中，以空气或氧气为氧化剂，以哌啶类氮氧自由基和过渡金属硝酸盐作为催化剂，式1甾体化合物发生氧化反应生成式2甾体化合物，反应温度为0℃至溶剂回流温度,所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6- 四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中至少一种；所述过渡金属硝酸盐为硝酸铁、硝酸铜或硝酸铬中至少一种；式1甾体化合物除3位外在其他位置不含伯羟基或仲羟基，式1甾体化合物和式2甾体化合物的母体结构和反应位点如下所示，

式1甾体化合物式2甾体化合物

R1、R2、R3、R4彼此独立地选择且其中：

R1为或，R6为 CH₃或CH₂OCOR5，R5为6个碳以内的烷基，

R2为H、α-OH或α-OCOR8，R8为5个碳以内的烷基，

R3为H、α-甲基、β-甲基或甲烯基，

或R2，R3为单键或环氧，即16,17位之间为双键或通过氧桥相连，

或R2 和R3 可一起形成具有式I的部分：

I

R7为H、 F、或甲基，

R4为H或甲基，

当R1为时，R2不存在。

2.如权利要求1所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于其中

R1为或，R6为 CH₃，

R2为H，

R3为H，

R4为H或甲基，

R7为H、 F、或甲基，

当R1为时，R2不存在。

3.如权利要求1所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于其中

R1为，R6为 CH₃，

R2，R3为单键或环氧，即16,17位之间为双键或通过氧桥相连,

R4为甲基,

R7为H。

4.如权利要求1~3任一所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于以氧气为氧化剂。

5.如权利要求1~3任一所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自含有3-6个碳原子的酮、含有1-3个卤素的卤代烷烃、卤代芳香烃、烷烃、芳香烃、醚、酯、腈中的一种或几种。

6.如权利要求5所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、甲苯、正己烷、氯代苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯中的一种或几种。

7.如权利要求6所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、乙腈中的一种或几种。

8.如权利要求1、2、3、6、7任一所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述反应温度为15-80℃。

9.如权利要求4所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述反应温度为15-80℃。

10.如权利要求5所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述反应温度为15-80℃。

11.如权利要求1、2、3、6、7、 9、10任一所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述哌啶类氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。

12.如权利要求4所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述哌啶类氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。

13.如权利要求5所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述哌啶类氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。

14.如权利要求8所述的式2甾体化合物的制备方法，其特征在于所述哌啶类氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。