CN105622697A - 一种鹅去氧胆酸的重结晶纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种鹅去氧胆酸的重结晶纯化方法，包括以下步骤：(1)将鹅去氧胆酸粗品溶解于溶剂系统中；该溶剂系统由酯组分和水组分组成，所述酯组分选自CH3COOR中的任一种或多种，R表示C1-C6烷基；(2)除去溶剂系统中的水，得到去水溶剂系统；(3)将去水溶剂系统析晶，分离得到高品质的鹅去氧胆酸产品。本发明提供的鹅去氧胆酸的重结晶纯化方法，仅需一种有机溶剂，容易回收、操作简便、溶剂毒性低，既能有效除掉鹅去氧胆酸粗品中的石胆酸类杂质并且提高产品的纯度，又安全环保、收率较高，尤其适合于大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物提纯领域，具体涉及一种鹅去氧胆酸的重结晶纯化方法。
背景技术
鹅去氧胆酸(英文名chenodeoxycholicacid，简称CDCA)是一种广泛存在于动物胆汁内的胆酸类化合物，其自身可以入药，具有保肝利胆的药理作用，也是熊去氧胆酸的主要合成原料。
目前，鹅去氧胆酸粗品的大量工业化生产主要有两条路径：第一条路径是从牛胆里提取胆酸，再通过几步化学反应转化；第二条路径是从动物胆汁，主要是猪胆中分离纯化。在上述路径得到的鹅去氧胆酸粗品中，常常混有石胆酸等杂质。其中，由于石胆酸具有较强的毒性，其在鹅去氧胆酸的质量控制中受到了严格监控，其含量不得高于0.1％。
然而，石胆酸的性质与鹅去氧胆酸非常类似，较难除去。因此，为了从鹅去氧胆酸粗品制备得到98％纯度以上，石胆酸含量小于0.1％的鹅去氧胆酸精品，现有技术采取了多种方式对其进行纯化。
US4277408公开了一种依次以正丁醇-二氯甲烷和丙酮-水溶剂系统对鹅去氧胆酸粗品进行重结晶的方法，但其总收率仅为76.6％，收率不佳。
US4277408公开了一种以低级卤代烷烃为溶剂对鹅去氧胆酸粗品进行重结晶的方法，其中当溶剂选择氯仿时，得到了96％的收率。然而，氯仿的毒性较大、安全较低，并不适合于工业大规模生产。而当其采用毒性略低的二氯甲烷时，收率却大幅下降至90％。
因此，目前缺少一种安全环保、收率较高的制备高品质鹅去氧胆酸的方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种鹅去氧胆酸的重结晶纯化方法，包括以下步骤：
(1)将鹅去氧胆酸粗品溶解于溶剂系统中；该溶剂系统由酯组分和水组分组成，所述酯组分选自CH3COOR中的任一种或多种，R表示C1-C6烷基；
(2)除去溶剂系统中的水，得到去水溶剂系统；
(3)将去水溶剂系统析晶，分离得到高品质的鹅去氧胆酸产品。
C1-C6烷基是指具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
进一步地，R表示C2、C3或C4烷基，包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
进一步地，R表示乙基、异丙基、正丁基或仲丁基。
更进一步地，R选自正丁基。
发明人在试验中发现，如果水的比例小于0.1或者大于5，粗品难以溶解充分；酯的比例小于8L时，共沸除水的效果不佳；大于18L则收率不佳。因此，作为本发明一种优选的具体实施方式，酯组分与鹅去氧胆酸粗品的重量比为8-18L/Kg，水组分与鹅去氧胆酸粗品的重量比为0.1-5L/Kg。
进一步地，所述步骤(1)中，溶解的温度为30～60℃以加快溶解。
步骤(2)的除水可以采取多种除水方式进行，优选静置分层除水和/或共沸除水。在本发明具体的实施方式中，采取的是先静置分层除水再共沸除水的方式，效果较佳。
在共沸除水中，既可以采取常压共沸方式，也可以采取减压共沸的方式进行。由于实际生产中真空度变化，共沸温度会有所变化。因此，在本发明具体的一些实施方式中，所述共沸除水的温度为40～80℃。
进一步地，所述步骤(3)的析晶为自然冷却析晶。在本发明一些具体的实施方式中，共沸除水之后，自然冷却，晶体逐渐析出，在5-8小时内冷到室温10-25℃，过滤分离出晶体。
发明人在对比试验中进一步发现，当去水溶剂系统中水的为1％时，其最终产品的产率和纯度显著低于其含水量低于0.1％时。因此，作为本发明一种优选的具体实施方式，，所述去水溶剂系统中的水含量低于1％。
进一步地，所述步骤(1)中，鹅去氧胆酸粗品中的石胆酸含量高于0.1％。在本发明一些具体的实施方式中，粗品来源于从动物胆汁中的加工产品或者市售商品，鹅去氧胆酸的纯度在90％左右，其中主要杂质的含量如下：胆酸2-5％；去氧胆酸0-5％；石胆酸0.5-1％。
对于本发明要解决的技术问题而言，当利用乙酸乙酯对鹅去氧胆酸粗品重结晶时，由于乙酸乙酯对鹅去氧胆酸粗品的溶解度并不好，25倍以上的乙酸乙酯都难以完全溶解，不但花费了大量的有机溶剂，并且其重结晶收率和工艺的稳定性也较差。
公知的，通常情况下，鹅去氧胆酸粗品难以溶于水。然而，发明人在研究工作中却惊奇地发现，在用乙酸烷酯对鹅去氧胆酸粗品进行重结晶时，加水有助于溶解鹅去氧胆酸粗品，可以大大减少乙酸烷酯的用量。同时，析晶之前，又要尽可能将加入的水除去，尤其是静置分出加入的水层后，采用乙酸烷酯共沸继续脱去残余的水。采取这样的工艺，既能采用较少的有机溶剂溶解粗品，又可以高收率(约90％)地得到纯度高、杂质含量低的高品质鹅去氧胆酸产品。
因此，本发明提供的鹅去氧胆酸的重结晶纯化方法，仅需一种有机溶剂，容易回收、操作简便、溶剂毒性低，既能有效除掉鹅去氧胆酸粗品中的石胆酸类杂质并且提高产品的纯度，又安全环保、收率较高，尤其适合于大规模工业生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
粗品来源于从动物胆汁中的加工产品或者市售商品，CDCA纯度为90％左右；主要杂质含量：胆酸2-5％；去氧胆酸0-5％；石胆酸0.5-1％。
鹅去氧胆酸纯度为HPLC纯度，即采用HPLC法测定，C18柱分离，示差测定仪检测，纯度计算采用归一化法，即将分离得到的各组峰面积进行积分计算。
石胆酸的含量采用国际上通用和公认的TLC法测定，具体操作是：将石胆酸标准品配成0.1％，0.3％，0.5％等浓度作为参比，待测样品与之进行薄层层析展开，然后用磷钼酸显色，观察和比较待测品与参比样品显色斑点大小，从而判断含量。如果待测样品斑点小于0.1％参比样，即判定为小于0.1％。
去水溶剂系统中的含水量采用费希尔水分测定仪进行测定。
实施例1
10Kg鹅去氧胆酸粗品(90％纯度，含0.5％石胆酸)在反应釜中与乙酸丁酯110升，10升水混合，搅拌下加热溶解，停止搅拌，静置分层，将水层放出，减压蒸馏(真空度25千帕)，共沸蒸馏1.5小时，取样测定残存的水量小于0.1％(约为0.08％)，反应釜溶液冷置室温，过滤，减压干燥，得到9Kg鹅去氧胆酸(96％纯度，石胆酸含量0.2％)。
将上述重结晶过程重复操作一次，可得到8.1Kg鹅去氧胆酸精品(98％纯度，石胆酸含量小于0.1％，熔点145-146℃)。
实施例2
10Kg鹅去氧胆酸粗品(90％纯度，含0.5％石胆酸)在反应釜中，加入乙酸仲丁酯120升，10升水，搅拌下加热，完全溶解，停止搅拌，静置分层，将水层放出，将溶液趁热均分成两部分。
一部分直接冷却析晶，含水量约为1％，得到3.1公斤左右鹅去氧胆酸产品(含量95％，石胆酸含量0.3％)。
另外一部分减压蒸馏，共沸除掉残存的水，重新补充新鲜乙酸仲丁酯至蒸馏前体积，含水量<0.1％(约为0.08％)，冷却析晶，得到鹅去氧胆酸产品4.0公斤(含量98.5％，石胆酸含量0.1％)。
可见，去水溶剂系统中的水含量越低，重结晶的产率和纯度越高。
实施例3
10Kg鹅去氧胆酸粗品(90％纯度，含0.5％石胆酸)在反应釜中，加入乙酸异丙酯120升，10升水，搅拌下加热，完全溶解，停止搅拌，静置分层，将水层放出，常压共沸蒸馏2.5小时，直至残存的水量<0.1％(约为0.08％)，反应釜溶液冷置室温，过滤，减压干燥，得到8.9Kg鹅去氧胆酸(95％纯度，石胆酸含量0.3％)。
实施例4
10Kg鹅去氧胆酸粗品(90％纯度，含0.5％石胆酸)在反应釜中，加入乙酸乙酯150升，10升水，搅拌下加热，完全溶解，停止搅拌，静置分层，将水层放出，常压共沸蒸馏，直至残存的水量<0.1％(约为0.08％)，但由于乙酸乙酯共沸带水效果不佳，耗时5小时，并且需要补充乙酸乙酯用量100升，反应釜溶液冷置室温，过滤，减压干燥，得到8.5Kg鹅去氧胆酸(93％纯度，石胆酸含量0.3％)。
实施例5
10Kg鹅去氧胆酸粗品(90％纯度，含0.5％石胆酸)在反应釜中，加入乙酸丁酯80升，1升水，搅拌下加热，完全溶解，停止搅拌，静置分层，将水层放出，减压共沸蒸馏，温度为65度，直至残存的水量<0.1％，耗时3小时，补加乙酸丁酯50升，反应釜溶液冷置室温，过滤，减压干燥，得到8.9Kg鹅去氧胆酸(98％纯度，石胆酸含量小于0.1％)。
实施例6
10Kg鹅去氧胆酸粗品(90％纯度，含0.5％石胆酸)在反应釜中，加入乙酸丁酯180升，50升水，搅拌下加热，完全溶解，停止搅拌，静置分层，将水层放出，减压共沸蒸馏，温度为65度，直至残存的水量<0.1％，耗时5小时，反应釜溶液冷置室温，过滤，减压干燥，得到8.4Kg鹅去氧胆酸(98％纯度，石胆酸含量小于0.1％)。
对比例1
10Kg鹅去氧胆酸粗品(90％纯度，含0.5％石胆酸)在反应釜中，加入乙酸仲丁酯250升，搅拌下加热，不加水混合，反应釜中仍然有约1Kg粗品不能完全溶解。
综上所述，本发明提供的鹅去氧胆酸的重结晶纯化方法，仅需一种有机溶剂，容易回收、操作简便、溶剂毒性低，既能有效除掉鹅去氧胆酸粗品中的石胆酸类杂质并且提高产品的纯度，又安全环保、收率较高，尤其适合于大规模工业生产。
Claims (10)
1.一种鹅去氧胆酸的重结晶纯化方法，其特征在于；包括以下步骤：
(1)将鹅去氧胆酸粗品溶解于溶剂系统中；该溶剂系统由酯组分和水组分组成，所述酯组分选自CH3COOR中的任一种或多种，R表示C1-C6烷基；
(2)除去溶剂系统中的水，得到去水溶剂系统；
(3)将去水溶剂系统析晶，分离得到高品质的鹅去氧胆酸产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R表示C2、C3或C4烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：R表示乙基、异丙基、正丁基或仲丁基；优选地，R选自正丁基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述酯组分与鹅去氧胆酸粗品的重量比为8-18L/Kg，水组分与鹅去氧胆酸粗品的重量比为0.1-5L/Kg。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，溶解的温度为30～60℃。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)的除水方式包括静置分层除水和/或共沸除水。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述共沸除水的温度为40～80℃。
8.根据权利要求1-3任一项所述方法，其特征在于：所述步骤(3)的析晶为自然冷却析晶。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：所述去水溶剂系统中的水含量低于1％。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，鹅去氧胆酸粗品中的石胆酸含量高于0.1％。
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