CN105622576A

CN105622576A - 一种苯并咪唑甲酯有关物质的制备

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Publication number: CN105622576A
Application number: CN201410582040.1A
Authority: CN
Inventors: 兰标; 郭晔堃; 韩强; 钟静芬
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-10-27
Filing date: 2014-10-27
Publication date: 2016-06-01

Abstract

一种苯并咪唑甲酯有关物质的制备。本发明公开了一种达比加群酯有关物质制备方法及其用途。所述有关物质的结构如式3所示的化合物，可以将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应而得到。

Description

一种苯并咪唑甲酯有关物质的制备

技术领域

本发明涉及药物的相关物质，尤其涉及一种达比加群酯有关物质制备方法及其用途。

背景技术

达比加群酯(对结构如式1所示的化合物)是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群的。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

专利WO1998037075指出，合成中间体1-甲基-2[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺(b)的过程如下：

制备化合物(b)的过程中用到了盐酸乙醇，实验中发现乙醇中若含少量的甲醇可引起酯交换反应，而产生3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(即化合物3)，该有关物质较易产生。

有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，因此需要进行分离鉴定、来源分析、安全性研究和杂质限定确定等，要完成这些复杂的工作，首先需要得到有关物质，因此对结构如式3所示的有关物质进行合成并作为杂质对照品，对终产品的质量控制有着重要的意义。

由于3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(化合物2)结构位阻大，片段不稳定，因此常规的酸催化法、酰氯法、活化酯法、酸酐法等酯化方法均不能较理想地对其甲酯化而获得化合物3。

文献Org.ProcessRes.Dev.2014,18,744-750中提到化合物3的合成方法，采用化合物(a)作为起始原料经过水解等三步反应合成该有关物质(化合物3)，总收率57.9％，步骤较长，且要用到10mol/L的盐酸-甲醇溶液，条件较剧烈，操作不便。

因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效地合成式3化合物的方法。

发明内容

本发明旨在提供达比加群酯合成中涉及的有关物质的制备方法及其用途。

在本发明的第一方面，提供了一种结构如式2所示化合物的酯化方法，所述方法是将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应得到结构如式3所示的化合物；

在另一优选例中，所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃；更优选四氢呋喃。

在另一优选例中，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

在本发明的第二方面，提供了一种结构如式3所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)将结构如式1所示的化合物水解得到结构如式2所示的化合物；和

(2)将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应，得到结构如式3所示的化合物；

在另一优选例中，步骤(1)中所述水解是与碱反应进行；所述碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钾；更优选氢氧化锂。

在另一优选例中，步骤(1)中所述水解反应后调溶液酸碱度至pH2-7；更优选pH4-5。

在另一优选例中，步骤(2)中所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃；更优选四氢呋喃。

在本发明的第三方面，提供了一种结构如式3所示的化合物的用途，用于结构如式1所示化合物的质量控制；和/或在结构如式1所示化合物原料和/或制剂有关物质检查时作为对照品。

在本发明的第四方面，提供了一种用于结构如式1所示化合物的质量控制；和/或用于结构如式1所示化合物原料和/或制剂的有关物质检查的试剂盒，其中含有结构如式3所示的化合物；所述结构如式3所示化合物的纯度大于等于98.0％；优选大于等于99.0％。

据此，本发明提供了一种简便、有效地合成式3化合物的方法。

具体实施方式

3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(化合物2)结构大，片段不稳定，因此成酯困难，发明人经过广泛而深入的研究，发现可以通过使用一些缩合剂使其成酯，并意外地发现使用这些缩合剂不但步骤简便，而且转化率高，所获3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(化合物3)的收率可非常高，从而首次有效地合成了达比加群酯(化合物1)合成工艺中涉及的有关物质。在此基础上，完成了本发明。

如本文所用，“化合物1”、“式1化合物”和“结构如式1所示的化合物”可以互换使用，都是指下述化合物：

依此类推，其他使用阿拉伯数字表示的化合物也是这样的含义。

本发明涉及的化合物列表如下：

如本文所用，“有关物质”是指在药品生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。

本发明中所述的收率(yield)，是指实际获得的产物重量与理论计算所得的产物重量的比率。其中，实际获得的产物重量特别是指经过纯化后的产物重量，而不包含其它的副产物或是溶剂等不纯物。收率的计算方式如下式(I)所示：

收率(yield)＝(实际获得产物重量)/(理论产物重量)×100％(I)

化合物及其制备方法

本发明提供了一种达比加群酯合成工艺中涉及的有关物质，即式3化合物，并且提供了该化合物的一种制备方法，即在适当的溶剂和缩合剂存在下，将式2化合物酯化为式3化合物。或者以达比加群酯(式1化合物)作为起始物，在碱性条件下水解得到式2化合物，然后再在适当的溶剂和缩合剂存在下，将式2化合物酯化为式3化合物。

具体地，式3化合物的制备方法包括下述步骤：将结构如式2所示的化合物、有机溶剂、缩合剂和甲醇混合至反应完全，得到结构如式3所示的化合物。

上述制备方法中涉及的有机溶剂选自下述的一种或一种以上：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、四氢呋喃；优选四氢呋喃。上述制备方法中涉及的缩合剂选自下述的一种或一种以上：二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

上述制备方法中使用的催化剂可以是N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。

上述制备方法中还可以加入助溶剂进行反应，所述的助溶剂选自下述的一种或一种以上：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，甲酰胺，N－甲基吡咯烷酮

在本发明的一种实施方式中，上述制备方法是将结构如式2所示的化合物溶于有机溶剂，加入缩合剂，然后慢慢滴加适量甲醇，搅拌至反应完全，蒸除溶剂，乙酸乙酯析晶或过柱得到结构如式3所示的化合物。较佳地，在将结构如式2所示的化合物溶于有机溶剂的步骤中加入助溶剂；所述的助溶剂选自下述的一种或一种以上：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，甲酰胺，N－甲基吡咯烷酮，优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

缩合剂与化合物2的比例为1:1-2:1(摩尔比)，优选为1.2:1。

有机溶剂为化合物2质量的20-40倍，优选为30倍。

甲醇的用量为化合物2质量的2-5倍，优选为3倍。

当使用四氢呋喃和/或二氯甲烷作为溶剂，使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂时，使用乙酸乙酯析晶得到结构如式3所示的化合物。

当在使用上述的其他缩合剂时，过硅胶柱得到结构如式3所示的化合物，洗脱剂含有二氯甲烷和甲醇。

本发明还提供一种结构如式3所示的化合物的制备方法，包括步骤：

第一步，将含有达比加群酯的溶液与碱反应得到结构如式2所示的化合物；

第二步，将结构如式2所示的化合物、有机溶剂、缩合剂和甲醇混合至反应完全，得到结构如式3所示的化合物。

上述第一步中使用的碱选自下述的一种或一种以上：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾；优选氢氧化锂。

在本发明的一种实施方式中，上述第一步是将达比加群酯溶于醇和水的混合溶剂，加入合适的碱水解，旋干醇溶剂，稀释后用酸调至指定pH，析出固体，过滤得到化合物(2)。所指定pH选自2-7，优选为4-5。

上述第二步中涉及的有机溶剂选自下述的一种或一种以上：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、四氢呋喃；优选四氢呋喃。

上述第二步中涉及的缩合剂选自下述的一种或一种以上：二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

上述第二步中使用的催化剂可以是N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。

上述第二步中还可以加入助溶剂进行反应，所述的助溶剂选自下述的一种或一种以上：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，甲酰胺，N－甲基吡咯烷酮

在本发明的一种实施方式中，上述第二步是将结构如式2所示的化合物溶于有机溶剂，加入缩合剂，然后慢慢滴加适量甲醇，搅拌至反应完全，蒸除溶剂，乙酸乙酯析晶或过柱得到结构如式3所示的化合物。较佳地，在将结构如式2所示的化合物溶于有机溶剂的步骤中加入助溶剂；所述的助溶剂选自下述的一种或一种以上：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，甲酰胺，N－甲基吡咯烷酮，优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

缩合剂与化合物2的比例为1:1-2:1(摩尔比)，优选为1.2:1。

有机溶剂为化合物2质量的20-40倍，优选为30倍。

甲醇的用量为化合物2质量的2-5倍，优选为3倍。

本发明涉及的反应都在室温下进行。所述室温为10-40℃，较佳地为20-30℃。

用途

本发明提供的结构如式3所示的化合物可以在达比加群酯的原料药和/或制剂生产中作为杂质对照品，以进行产品质量控制。

在本发明的一种实施方式中，提供了一种试剂盒，其中含有结构如式3所示的化合物；所述结构如式3所示化合物的纯度大于等于98.0％；优选大于等于99.0％。化合物的纯度是指HPLC纯度。

如本文所用，“HPLC纯度”是指将制备得到的化合物3产品，经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的如式3所示化合物的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。

所述的HPLC检测方法如下：

固定相：C₁₈柱，4.6×250mm；

柱温：40℃；

流动相A：0.2％醋酸铵溶液

流动相B：乙腈

流速：2ml/min

检测器：紫外检测(242nm)

梯度洗脱：

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	90	10
18	40	60
			30	40	60

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、本发明提供的合成达比加群酯有关物质3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯的方法，步骤简单，产率及纯度较高。

2、本发明较直接地从达比加群酯分离出上述有关物质，可以一次得到大量产物，用以后续的质量研究。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(2)的制备

将达比加群酯(8.2g，13.07mmol)溶于乙醇和水2:1的混合溶液360ml，加入氢氧化钠(1.83g，45.75mmol)室温搅拌半小时至反应完全，旋蒸除去大部分溶剂，加入10％醋酸水溶液调pH至4-5，抽滤得到3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(2)(7g，11.68mmol)，收率90％。HPLC：纯度99.2％，保留时间(RT)11.798min

实施例2

将达比加群酯(2g，3.18mmol)溶于乙醇和水2:1的混合溶液90ml，加入氢氧化钾(0.53g，9.56mmol)室温搅拌半小时至反应完全，旋蒸除去大部分溶剂，加入10％柠檬酸水溶液调pH至4-5，抽滤得到3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(2)(1.9g，3.17mmol)，收率99.4％

实施例3

将达比加群酯(2g，3.18mmol)溶于乙醇和水2:1的混合溶液90ml，加入氢氧化锂(0.4g，9.56mmol)室温搅拌半小时至反应完全，旋蒸除去大部分溶剂，加入10％柠檬酸水溶液调pH至4-5，抽滤得到3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(1)(1.85g，3.08mmol)，收率96.8％

实施例4

3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(3)的制备

取3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(2)(1g，1.66mmol)，溶于DMF30ml，加入4-二甲氨基吡啶(0.01g，8.18mmol)，随后一次性加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.38g，2mmol)以及甲醇(0.1g，3.32mmol)，室温搅拌至反应完全，减压蒸除溶剂，将所得油状物用二氯甲烷溶解，用水洗涤三次，最后将有机层蒸干，所得产物用二氯甲烷：甲醇＝10:1过柱洗脱,得到化合物(3)(0.73g，1.19mmol)，收率72％。

实施例5

取3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(2)(1g，1.66mmol)，溶于二氯甲烷30ml，加入1滴DMF助溶，加入4-二甲氨基吡啶(0.01g，8.18mmol)，随后一次性加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.38g，2mmol)以及甲醇(0.1g，3.32mmol)，室温搅拌至反应完全，蒸除溶剂，所得油状物加入乙酸乙酯5ml析晶得到化合物(3)(0.76g，1.25mmol)，收率75％。

实施例6

取3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(2)(0.5g，0.83mmol)，加入四氢呋喃20ml溶解，加入1滴DMF助溶，随后依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.38g，1.0mmol)以及N,N-二异丙基乙胺0.5ml，缓慢滴加甲醇(0.1g，3.12mmol)，升温至40℃反应2h，蒸除溶剂，将所得油状物用二氯甲烷溶解，用水洗涤三次，最后将有机层蒸干，所得产物用二氯甲烷：甲醇＝10:1过柱洗脱,得到化合物(3)(0.41g，0.66mmol)，收率80％。

实施例7

取3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(2)(1g，1.66mmol)，溶于四氢呋喃30ml，加入1滴DMF助溶，加入4-二甲氨基吡啶(0.01g，8.18mmol)，随后一次性加入二环己基碳二亚胺(0.41g，1.99mmol)以及甲醇(0.1g，3.32mmol)，室温搅拌至反应完全，蒸除溶剂，将所得油状物用二氯甲烷溶解，用水洗涤三次，最后将有机层蒸干，所得产物用二氯甲烷：甲醇＝10:1过柱洗脱,得到化合物(3)(0.71g，1.16mmol)，收率70％

实施例8

取3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(2)(5g，8.34mmol)，溶于无水四氢呋喃150ml，加入1滴DMF助溶，加入4-二甲氨基吡啶(0.03g，0.24mmol)，随后一次性加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.92g，10.01mmol)以及甲醇(0.8g，24.96mmol)，搅拌至反应完全，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯20ml析晶得到化合物(3)(4.4g，7.17mmol)，收率85％。HPLC：纯度96.3％；保留时间(RT)14.870min

M+H⁺＝614.7

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ0.88(t，J＝7.22Hz，3H)，1.28～1.43(m，6H)，1.71(m，2H)，2.81(t，J＝7.41Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.65(S，3H)，4.12(t，J＝7.00Hz，2H)，4.39～4.43(m，4H)，5.33(t，J＝4.94,1H)，6.60(d，J＝8.53,2H)，6.68(d，J＝8.09，1H)，7.23～7.26(m，1H)，7.30～7.34(m，1H)，7.66(d，J＝1.22Hz，1H)，7.71(d，J＝8.37Hz，2H)，8.39(d，J＝4.57,1H)

对比例1

取3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(1)(0.87g，1.45mmol)，溶于二氯甲烷50ml，滴加1滴DMF助溶，缓慢滴加氯化亚砜(1g，7.65mmol)加热回流，反应一小时后蒸除溶剂，将所得中间体用甲醇溶解，加热至50℃，用TLC监控反应至反应完全，所得产物用二氯甲烷：甲醇＝10:1过柱洗脱得到化合物(3)(0.22g，0.35mmol),收率24.7％。

对比例2

取3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(2)(2g，3.33mmol)，溶于30％盐酸-甲醇溶液，反应48h，蒸除溶剂，所得产物用二氯甲烷：甲醇＝10:1过柱洗脱得到化合物(3)(1.2g，1.95mmol)，收率59.4％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.一种结构如式2所示化合物的酯化方法，其特征在于，所述方法是将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应得到结构如式3所示的化合物；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃；优选四氢呋喃。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

4.一种结构如式3所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)将结构如式1所示的化合物水解得到结构如式2所示的化合物；

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述水解是与碱反应进行；所述碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钾；优选氢氧化锂。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述水解反应后调溶液酸碱度至pH2-7；优选pH4-5。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃；优选四氢呋喃。

8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

9.一种结构如式3所示的化合物的用途，用于结构如式1所示化合物的质量控制；和/或在结构如式1所示化合物原料和/或制剂有关物质检查时作为对照品。

10.一种用于结构如式1所示化合物的质量控制；和/或用于结构如式1所示化合物原料和/或制剂的有关物质检查的试剂盒，其中含有结构如式3所示的化合物；所述结构如式3所示化合物的纯度大于等于98.0％；优选大于等于99.0％。