CN105617460B - 一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法 - Google Patents

一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法 Download PDF

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Abstract

一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法，涉及医用植入材料。提供可显著降低植入体材料表面银复合膜层的细胞毒性，并保持优异抗菌性，主要应用于骨、齿替换及组织再生医学的植入物表面抗菌改性的一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法。将待处理的医用植入材料预处理；配制含AgNO3、短肽和电解质或还原性物质的溶液，在医用植入材料表面构筑纳米银/短肽复合膜层。可显著降低植入体材料表面纳米银膜层的细胞毒性，且保持优异的抗菌特性。可应用于多种植入物表面的无毒抗菌改性。工艺简单、投资少、可广泛应用于医用植入体表面改性，可规模化生产。

Description

一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法
技术领域
本发明涉及医用植入材料，尤其是涉及一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法。
背景技术
近年来，医用植入材料，包括钛及其合金、不锈钢、陶瓷及聚合物等医用植入体，已被广泛地应用于外科植入材料，如人工关节、牙种植体、血管支架、骨板骨钉以及其他植入物和医疗器械。生物无机非金属复合材料和高分子材料等广泛应用于人体软、硬组织修复体、人工器官等方面。医用植入材料的抗菌性在植入初期非常重要，纳米银作为一种广谱抗菌剂引入医用植入材料的表面，可有效提高材料表面抗菌性，大幅度降低植入体因植入初期致病菌在植入体表面的黏附和生长，进而降低术后感染。然而Ag纳米粒子的引入在一定程度存在细胞毒性增加的风险，如何保持植入体表面抗菌特性，又能大幅度降低或消除毒性，是当今医用生物材料表面功能化的一大挑战，亟需研究解决。
短肽是两个或以上的氨基酸脱水缩合形成若干个肽键组成一个肽，多个肽进行多级折叠组成一个蛋白质分子，短肽具有极强的活性和能量，是细胞极佳的营养剂。短肽如丙谷二肽(N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)，已作为肠外营养药品广泛应用于严重感染、复合性折、创伤、大手术、面积烧伤，化学毒物伤害、辐射伤害、有害物伤害病人的治疗和恢复。在市场上有多家企业生产的丙谷二肽注射液产品销售。短肽对于处于恶劣环境和状态的细胞有明显的调节作用，可有效恢复细胞状态。
发明内容
本发明目的是提供可显著降低植入体材料表面银复合膜层的细胞毒性，并保持优异抗菌性，主要应用于骨、齿替换及组织再生医学的植入物表面抗菌改性的一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法。
本发明包括以下步骤：
1)将待处理的医用植入材料预处理；
在步骤1)中，所述医用植入材料包括医用植入金属、医用陶瓷、医用高分子材料、医用植入体等；所述医用植入金属包括钛、钛合金、不锈钢等；所述预处理可采用砂纸对待处理的医用植入材料表面逐级打磨去除氧化膜，再依次浸泡于丙酮、乙醇、去离子水中超声除油清洗后，干燥；
2)配制含AgNO3、短肽和电解质或还原性物质的溶液，在医用植入材料表面构筑纳米银/短肽复合膜层。
在步骤2)中，所述短肽可选自二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽等中的一种；所述电解质可选自NaNO3等，作为电沉积过程的支持电解质；所述还原性物质可选自葡萄糖、多巴胺等中的一种；所述在医用植入材料表面构筑纳米银/短肽复合膜层可采用脉冲电沉积法、银镜反应、紫外光还原法或多巴胺还原法等在医用植入材料表面构筑纳米银/短肽复合膜层；
所述脉冲电沉积法的具体步骤可为：电解液含AgNO30.001～0.1mol/L和NaNO30.001～0.1mol/L/L，短肽的摩尔浓度为0.001～1mol/L，以待处理基底(可导电)为工作电极，铂片为对电极，脉冲电流密度为1～50mA/cm2，电流通断比为0.1/0.3，脉冲圈数为10～1000圈；
所述银镜反应的具体步骤可为：现配银氨溶液，在银氨溶液中添加摩尔浓度为0.1～10mol/L葡萄糖溶液，得混合溶液，银氨溶液与葡萄糖溶液的体积比为5∶3，短肽的摩尔浓度为0.001～1mol/L，将待处理基底浸入混合溶液中，反应后用去离子水冲洗、晾干，反应时间为1～60min；
所述紫外光还原法的具体步骤可为：配制含AgNO3和短肽的混合溶液，所述AgNO3溶液的摩尔浓度为0.001～1mol/L，短肽的摩尔浓度为0.001～1mol/L，将待处理基底浸入混合溶液中，用去离子水冲洗、晾干，浸泡1～30min，取出后放在汞灯(200W，100mW/cm2)下照射，光照时间为10～60min；
所述多巴胺还原法的具体步骤可为：以Tris-HCl缓冲液配制质量浓度为0.01～2.0mg/ml的多巴胺溶液，pH为8～10；配制AgNO3/短肽溶液，AgNO3的摩尔浓度为0.01～1mol/L，短肽的摩尔浓度为0.001～1mol/L，将阳极氧化后的钛或钛合金浸入多巴胺溶液进行多巴胺聚合反应，震荡或搅拌1～48h，用去离子水冲洗、晾干，再浸入AgNO3/短肽溶液进行银还原反应，震荡或搅拌，还原反应时间为1～48h，用去离子水冲洗、晾干。
本发明将短肽引入纳米银膜层的构筑过程，可在显著优化膜层表面结构，并且使植入体周围丙谷二肽浓度局部增加，有效发挥细胞环境调节作用，有利于降低Ag纳米粒子造成的细胞毒性，同时又不影响纳米银本身的抗菌性能。对于不同的医用植入材料，均可直接在其表面构筑纳米银/短肽复合膜层，从而有效增强植入体材料表面的生物医学功能。
本发明以医用植入材料表面为基底，采用电化学共沉积法、脉冲电沉积法、化学还原法、紫外光还原法等方法在待处理基底上构筑短肽和纳米银的复合膜层。该膜层与不添加短肽构筑的膜层相比，显著降低植入体材料表面银复合膜层的细胞毒性，且不影响膜层抗菌性。该方法可应用多种医用植入物表面生物活性优化改性。
本发明以金属、高分子、陶瓷等医用植入物表面为基底，构筑了纳米银/短肽的复合膜层，通过选择相应的构筑方法、溶液配方和反应参数可获得不同表面形貌，可优选概括为以下四种，其分别具有如下特征：
(1)形貌一,纳米银/短肽复合膜层，在可导电的医用植入物表面通过脉冲电沉积法制备得到，Ag纳米颗粒粒径10～100nm，单次制备颗粒粒径在20nm区间内变化，均匀分布，Ag纳米颗粒粒径和负载量通过沉积条件可控；
(2)形貌二,纳米银/短肽复合膜层，在医用植入物表面通过银镜反应制备得到，Ag纳米颗粒粒径1～200nm，单次制备颗粒粒径在30nm区间内变化，均匀分布，Ag纳米颗粒粒径和负载量通过反应时间可控；
(3)形貌三,纳米银/短肽复合膜层，在医用植入物表面通过紫外光还原制备得到，Ag纳米颗粒粒径1～30nm，单次制备颗粒粒径在10nm区间内变化，均匀分布，Ag纳米颗粒粒径和负载量通过反应时间可控；
(4)形貌四,纳米银/短肽复合膜层，在医用植入物表面通过多巴胺还原制备得到，膜层表面由聚多巴胺膜层和Ag纳米颗粒共同构成，Ag纳米颗粒粒径5～50nm，单次制备颗粒粒径在20nm区间内变化，均匀分布，Ag纳米颗粒粒径和负载量通过反应时间可控。
经过大量的实验研究表明，通过调控溶质物种、溶质浓度、反应时间、反应温度、电化学反应过程条件等参数，实现可控制备不同形貌和组成纳米银/短肽复合膜层。
本发明通过多种载银方式、优选条件制备的纳米银/短肽复合膜层，Ag纳米颗粒在待处理医用植入物基底表面实现了均匀分布，且颗粒粒径较一致。通过抑菌圈实验和细胞增殖实验可知，与未添加短肽制备得到纳米银膜层相比，纳米银/短肽复合膜层在一定程度上有优化或不影响纳米银膜层本身的抗菌性能，且明显降低了纳米银膜层的细胞毒性，细胞增殖程度显著提高。
本发明可用于所有钛及其合金、不锈钢等金属医疗器械或植入物的表面改性，如骨钉骨板、牙种植体、人工关节及其它硬组织植入器械等，也可应用于医用高分子和医用陶瓷等其他医用植入体的表面处理和功能化。
本发明以金属、陶瓷及聚合物等医用植入物为基底，在表面构筑一层短肽和纳米银的复合膜层。该膜层与无修饰短肽膜层相比，可显著降低植入体材料表面纳米银膜层的细胞毒性，且保持优异的抗菌特性。可应用于多种植入物表面的无毒抗菌改性。除脉冲电沉积法、银镜反应、紫外光还原法和多巴胺还原法外，还可以为其他复合添加短肽的载银方法如等离子喷涂法、微弧氧化法、溶胶凝胶法、磁控溅射法等。
本发明的显著优势在于：
1、本发明所构筑的纳米银/短肽复合膜层与不添加丙谷二肽构筑的膜层相比，可显著改善银纳米颗粒粒径的细化和均匀分布。
2、本发明所构筑的纳米银/短肽复合膜层，可使植入体周围短肽浓度局部增加，更加有效的发挥细胞微环境的调控作用，在不影响植入体材料表面银复合膜层抗菌性的同时的显著降低细胞毒性。
3、本发明工艺简单、投资少、可广泛应用于医用植入体表面改性，可规模化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中的脉冲电沉积法制备纳米银/丙谷二肽复合膜层扫描电镜图。
图2为本发明实施例2中的银镜反应制备纳米银/丙谷二肽复合膜层扫描电镜图。
图3为本发明实施例3中的紫外光还原法制备纳米银/丙谷二肽复合膜层扫描电镜图。
图4为本发明实施例4中的多巴胺还原法制备纳米银/丙谷二肽复合膜层扫描电镜图。
图5为本发明实施例5中的以实施例1、2、3中的纳米银/丙谷二肽复合膜层与相同条件下制备的不含丙谷二肽的纳米银膜层为对比样，用WST-1试剂盒得到的细胞增殖测试结果。图中E：脉冲电沉积法制备的纳米银膜层；E-A：脉冲电沉积法制备的纳米银/丙谷二肽复合膜层；M：银镜反应制备的纳米银膜层；M-A：银镜反应制备的纳米银/丙谷二肽复合膜层；L：紫外光还原法制备的纳米银膜层；L-A：紫外光还原法制备的纳米银/丙谷二肽复合膜层；Blank：空白TiO2纳米管膜层，*：p<0.05。
图6为本发明实施例6中的以实施例1、2、3、4中的纳米银/丙谷二肽复合膜层与相同条件下制备的不含丙谷二肽的纳米银膜层为对比样进行抑菌圈实验的实验结果。
具体实施方式
本发明所述实施例为优选实施例，用于进一步说明本发明以及各因素的影响规律，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都属于本发明的保护范围内。
实施例1：
脉冲电沉积法制备纳米银/丙谷二肽复合膜层。将10mm×10mm×2mm纯钛板用砂纸逐级打磨至1500号，再用去离子水、丙酮、乙醇和去离子水分别超声清洗10min后凉干。配制0.5％HF溶液为电解液，将打磨好的钛板为阳极，大面积铂电极为阴极，形成两电极电解池。对体系施予200r/min的机械搅拌，水浴恒温，控制体系温度为室温，约为25℃。采用稳压电源对电解池提供电源在20V恒压条件下进行电化学阳极氧化，时间20min。
电解液含AgNO30.01mol/L，NaNO30.1mol/L，丙谷二肽浓度为0.05mol/L，以阳极氧化后的钛板为工作电极，铂片为对电极，脉冲电流密度为20mA/cm2，电流通断比为0.1s/0.3s，脉冲圈数为200圈，可得到均匀分布在TiO2纳米管管口和管内的Ag纳米颗粒，Ag纳米颗粒粒径30～50nm(本发明概括描述这种形貌为形貌一，如图1所示)。调控脉冲电流密度、电流通断比和脉冲圈数可控制Ag纳米颗粒的粒径在10～100nm内变化，Ag负载量随电流密度和脉冲圈数增加而增加。
实施例2：
银镜反应制备纳米银/丙谷二肽复合膜层。10mm×10mm×2mm纯钛板的预处理方法和电化学阳极氧化处理过程与实施例1相同，现配银氨溶液10ml添加2mol/L葡萄糖溶液3ml，丙谷二肽浓度为0.05mol/L，将阳极氧化后的钛或钛合金浸入溶液，反应后用去离子水冲洗、晾干将阳极氧化后的钛或钛合金浸入溶液，反应后用去离子水冲洗、晾干，控制温度25℃，反应时间20min，得到均匀分布在TiO2纳米管管口和管内的Ag纳米颗粒，Ag纳米颗粒粒径30～60nm(本发明概括描述这种形貌为形貌二，如图2所示)。随反应时间可控制Ag纳米颗粒的粒径在1～100nm内增加，Ag负载量也随反应时间增加而增加。
实施例3：
紫外光还原法制备纳米银/丙谷二肽复合膜层。10mm×10mm×2mm纯钛板的预处理方法和电化学阳极氧化处理过程与实施例1相同，配制溶液：含AgNO31mol/L，丙谷二肽浓度为0.05mol/L，阳极氧化后的钛或钛合金浸入溶液，用去离子水冲洗、晾干，浸泡时间10min，取出后放在汞灯(200W，100mW/cm2)下照射，光照时间10min，可得到均匀分布在TiO2纳米管管口和管内的Ag纳米颗粒，Ag纳米颗粒粒径1～10nm(本发明概括描述这种形貌为形貌三，如图3所示)。调控浸泡时间和浸泡次数可控制Ag纳米颗粒的粒径在1～30nm内变化，Ag纳米颗粒粒径和负载量随浸泡时间和浸泡次数增加而增加。
实施例4：
多巴胺还原法制备纳米银/丙谷二肽复合膜层。10mm×10mm×2mm纯钛板的预处理方法和电化学阳极氧化处理过程与实施例1相同，配制溶液：以Tris-HCl缓冲液配制2mg/ml多巴胺溶液，pH为8.5；AgNO3-丙谷二肽溶液，AgNO3浓度0.2mol/L，丙谷二肽浓度为0.01mol/L，将阳极氧化后的钛或钛合金浸入多巴胺溶液，搅拌6h，用去离子水冲洗、晾干，再浸入AgNO3-丙谷二肽溶液，搅拌，还原反应时间2h，用去离子水冲洗、晾干。获得均匀分布在TiO2纳米管管口和管内聚多巴胺膜层上的Ag纳米颗粒，Ag纳米颗粒粒径5～25nm((本发明概括描述这种形貌为形貌四，如图4所示)。调控多巴胺聚合时间和还原反应时间可控制Ag纳米颗粒的粒径在1～50nm内变化，Ag纳米颗粒粒径和负载量随多巴胺聚合时间和还原反应时间增加而增加。
实施例5：
以厚度0.2mm的纯钛铂制备实施例1、2、3中的纳米银/丙谷二肽复合膜层，以相同条件下制备的不含丙谷二肽的纳米银膜层为对比样用WST-1试剂盒进行细胞增殖测试，采用mc-3t3细胞，细胞密度细胞密度2×104/cm2,孵育时间1天、4天、7天。结果如图5所示，图中E：脉冲电沉积法制备的纳米银膜层；E-A：脉冲电沉积法制备的纳米银/丙谷二肽复合膜层；M：银镜反应制备的纳米银膜层；M-A：银镜反应制备的纳米银/丙谷二肽复合膜层；L：紫外光还原法制备的纳米银膜层；L-A：紫外光还原法制备的纳米银/丙谷二肽复合膜层；Blank：空白TiO2纳米管膜层。从细胞增殖结果可知，Ag纳米粒子在样品表面的存在一定的细胞毒性，细胞增值速率明显小于空白样，而丙谷二肽在纳米银/丙谷二肽复合膜层中的存在则明显减弱了Ag纳米颗粒造成的细胞毒性，使细胞增殖速率在一定程度上有所增加。
实施例6：
以厚度0.2mm的纯钛铂制备实施例1、2、3、4中的纳米银/丙谷二肽复合膜层，以相同条件下制备的不含丙谷二肽的纳米银膜层为对比样进行抑菌圈实验，采用大肠杆菌(E.coli)，孵育时间24h，所得抑菌圈结果如图6所示，通过对比可知，在四种载银过程中添加一定量的丙谷二肽后，样品表面的抑菌效果没有受到影响，并在一定程度上抑菌效果有所提高。
实施例7：
以钛及其合金材质的牙种植体、人工关节或骨折固定器械为阳极，环状对电极为阴极，将丙谷二肽更换为其他短肽(二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽)，采用本发明及实施例1中所述的纳米银/短肽复合膜层构筑方法，可在牙种植体、人工关节或骨折固定器械表面构筑含有纳米银/短肽的复合膜层，降低植入体材料表面银复合膜层的细胞毒性且不影响抗菌性，纳米银/短肽复合膜层沉积效果、抗菌性，毒性见表1。
实施例8：
以钛及钛合金为主的医用植入金属材料，或者无机非金属材料、高分子材料或其他医用植入材料为待处理基底，采用本发明及实施例2、3、4中所述的纳米银/短肽复合膜层构筑方法，将丙谷二肽更换为其他短肽(二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽)，可在多种医用植入物表面构筑含有纳米银/短肽的复合膜层，降低植入体材料表面银复合膜层的细胞毒性且不影响抗菌性，纳米银/短肽复合膜层沉积效果、抗菌性，毒性见表1。
表1
本发明以金属、陶瓷、聚合物等医用植入物为基底，在其表面修饰一层短肽和纳米银的复合膜层。该膜层与不添加短肽的膜层相比，可显著降低植入体表面银复合膜层的细胞毒性，并保持优异广谱抗菌性特性。

Claims (4)

1.一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将待处理的医用植入材料预处理；
2)配制含AgNO3、丙谷二肽和电解质或还原性物质的溶液，在医用植入材料表面构筑纳米银/丙谷二肽复合膜层；
所述在医用植入材料表面构筑纳米银/丙谷二肽复合膜层采用脉冲电沉积法、银镜反应、紫外光还原法或多巴胺还原法在医用植入材料表面构筑纳米银/丙谷二肽复合膜层；
所述脉冲电沉积法的具体步骤为：电解液含AgNO3 0.001～0.1mol/L和NaNO3 0.001～0.1mol/L/L，丙谷二肽的摩尔浓度为0.001～1mol/L，以待处理基底为工作电极，铂片为对电极，脉冲电流密度为1～50mA/cm2，电流通断比为0.1/0.3，脉冲圈数为10～1000圈；
所述银镜反应的具体步骤为：现配银氨溶液，在银氨溶液中添加摩尔浓度为0.1～10mol/L葡萄糖溶液，得混合溶液，银氨溶液与葡萄糖溶液的体积比为5∶3，丙谷二肽的摩尔浓度为0.001～1mol/L，将待处理基底浸入混合溶液中，反应后用去离子水冲洗、晾干，反应时间为1～60min；
所述紫外光还原法的具体步骤为：配制含AgNO3和丙谷二肽的混合溶液，所述AgNO3溶液的摩尔浓度为0.001～1mol/L，丙谷二肽的摩尔浓度为0.001～1mol/L，将待处理基底浸入混合溶液中，用去离子水冲洗、晾干，浸泡1～30min，取出后放在汞灯下照射，条件为：功率200W，100mW/cm2，光照时间为10～60min；
所述多巴胺还原法的具体步骤为：以Tris-HCl缓冲液配制质量浓度为0.01～2.0mg/ml的多巴胺溶液，pH为8～10；配制AgNO3/丙谷二肽溶液，AgNO3的摩尔浓度为0.01～1mol/L，丙谷二肽的摩尔浓度为0.001～1mol/L，将阳极氧化后的钛或钛合金浸入多巴胺溶液进行多巴胺聚合反应，震荡或搅拌1～48h，用去离子水冲洗、晾干，再浸入AgNO3/丙谷二肽溶液进行银还原反应，震荡或搅拌，还原反应时间为1～48h，用去离子水冲洗、晾干。
2.如权利要求1所述一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法，其特征在于在步骤1)中，所述医用植入材料包括医用植入金属、医用陶瓷、医用高分子材料；所述医用植入金属包括钛、钛合金、不锈钢。
3.如权利要求1所述一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法，其特征在于在步骤1)中，所述预处理是采用砂纸对待处理的医用植入材料表面逐级打磨去除氧化膜，再依次浸泡于丙酮、乙醇、去离子水中超声除油清洗后，干燥。
4.如权利要求1所述一种在医用植入材料表面制备无毒法抗菌涂层的方法，其特征在于在步骤2)中，所述电解质选自NaNO3；所述还原性物质选自葡萄糖、多巴胺中的一种。
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