CN107937880B - 一种金属材料表面改性的方法及其产品和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金属材料表面改性的方法。使用两步气体等离子体浸没离子注入技术和化学共价接枝，在金属材料的表面共价接枝抗菌肽。该方法不影响金属材料主体性能，更加容易实现临床研究及应用。抗菌肽具有抗菌谱广，不易产生抗药性的特点，且可以针对特定细菌进行抗菌肽设计。另一方面，本发明技术操作简便，工艺简单，反应条件温和，可在常温下进行，效率高，成本低，可重复性好，后续清洗程序简单。根据本发明的产品在生物医用领域具有很高的应用前景。

Description

一种金属材料表面改性的方法及其产品和用途
技术领域
本发明属于医用金属材料领域，尤其涉及一种金属材料表面改性的方法及其产品和用途。
背景技术
随着医疗水平的提高以及人类对自身健康的日益重视，越来越多的创伤、脊柱和骨关节病患者接受了金属内固定、矫形和人工关节置换等手术。传统金属植入材料( 如不锈钢、钛及其合金) 具有良好的生物相容性、综合力学性能和生物环境下的抗腐蚀性，已被广泛大量应用于临床。然而，术后感染具有复杂性和不可预见性的特点，即使在严格执行手术无菌操作以及全身预防性抗炎治疗前提下，术后感染仍时有发生。一些生物材料植入体内后, 往往引起材料界面的细菌感染，造成植入体的过早松动，甚至脱落, 并引发邻近组织和器官的感染甚至坏死，导致手术的失败。同时也给患者带来二次手术的痛苦和经济上的重大负担。为了消除或减少这种术后细菌感染，可通过表面涂层、改性或者改变表面结构等方法努力集中构建新的材料表面或者提高现有的抗菌表面[Kozlovsky A, Artzi Z,Moses O, et al. Interaction of chlorohexidine with smooth and rough types oftitanium surfaces. Journal of Periodontology Online, 2006, 77 (7):1194-1200]。
抗菌金属植入材料是一种新一代结构/功能一体化的医用金属植入材料，具有极其重要的临床应用价值。抗菌金属植入材料主要有两大类：表面改性型抗菌和整体型抗菌。其中，表面改性抗菌金属植入材料主要通过有机和无机抗菌剂进行表面修饰，赋予传统金属植入材料不同程度的抗菌性能；整体型抗菌金属植入材料往往在制备过程中通过掺入无机抗菌剂银、铜、锌等金属（或其离子）。
然而，整体型抗菌金属植入材料[Chai H, Guo L, Wang X, et al.Antibacterial effect of 317L stainless steel contained copper in preventionof implant-related infection in vitro and in vivo. J Mater Sci Mater Med,2011, 22: 2525-2535.]涉及整个材料的完全改变，与临产应用距离较远。
有机抗菌剂表面改性材料大多是以不锈钢、钛及其合金等为基体，以羟基磷灰石、聚乳酸等为涂层载体，以相对广谱的抗生素、肽链等为抗菌剂制备而成[Kazemzadeh-Narbat M, Kindrachuk J, Duan K, et al. Antimicrobial peptides on calciumphosphate-coated titanium for the prevention of implant-associatedinfections. Biomaterials, 2010, 31: 9519-9526.]。基体、载体、抗菌剂三者往往在临床已广泛应用，因而可能有希望最早广泛应用于临床。与抗生素不同，以抗菌金属Ag、Cu 等为代表的无机抗菌剂不仅具有优良的安全性、耐热性、耐久性以及理想的加工性能，而且具有抗菌谱广、杀菌效率高、不易产生耐药性等优点，因而更具临床应用价值[Cao H, Liu X,Meng F, et al. Biological actions of silver nanoparticles embedded intitanium controlled by micro-galvanic effects. Biomaterials, 2011, 32: 693-705]。无机抗菌剂的表面改性材料通常通过离子注入（如Ag+、Cu2+）、喷涂、阳极氧化等工艺将抗菌元素涂覆在金属材料表面，使其具备抗菌性能。
授权专利CN 201410139015.6 公开了一种采用“惰性材料+ 活性材料”设计理念所制得的类金刚石复合羟基磷灰石纳米多层涂层。其具有在体液环境下高硬度、耐磨、抗菌与生物活性一体化等特性。其特点在于高硬度高致密的类金刚石膜层提供了良好的承载力、抗磨能力和屏蔽粒子释放能力，而沉积的银和二氧化钛掺杂羟基磷灰石涂层则能促进新生骨在人体骨组织与羟基磷灰石界面的迅速形成且能达到杀菌、抗感染的目的。
抗菌金属植入材料在使用过程中特别容易出现以下问题：
①整体性抗菌金属植入材料临床应用难以很快实现；
②有机抗菌剂表面改性材料尽管在药物有效缓释、涂层与基体材料结合等方面取得了许多进步，但其自身存在抗菌谱有限、耐高温性能差、面临耐药风险、涂层牢固性难以保证、涂层有效时间难以持久等缺陷；
③无机抗菌剂表面改性材料制备工艺相对简单，但作为表面改性材料同样存在涂层易脱落牢固性难以保证、涂层有效时间难以持久等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经过共价修饰的抗菌金属植入材料，通过等离子体浸没注入（PIII）和化学共价接枝方法，在金属表面形成具有抗菌效果的薄膜，避免植入物感染，达到更佳的治疗效果。
具体而言，本发明通过等离子浸没注入法在金属表面形成一层带有氨基的无机涂层，然后利用氨基共价修饰相应抗菌肽，获得理想的抗菌医用功效。
根据本发明的金属没有特别限制，优选不锈钢、钴合金、钛合金、镍合金、镁合金等医用金属，最优选金属钛及其合金。
金属钛密度接近人骨、弹性模量低、耐腐烛性强、生物相容性优于不锈钢和合金，成为首选的金属医用材料。钛及其合金虽然被广泛用于植入材料，但是仍然存在着硬度较低、耐磨性能较差、在人体内不具生物活性，与周围组织结合不佳等缺陷。而且钛植入体表面没有抗菌能力，易引起细菌的粘附从而导致植入失效。
本发明制备了一种符合人体生理环境的植入体，其表面同时保留钛及其合金原有优良性能，如低模量、耐腐性能好、好的成型性和加工性等。
本发明所采取的技术方案是：
提供一种基于等离子体浸没离子注入法（PIII）和共价修饰来改性金属植入材料表面的方法，达到生物相容性更好，植入材料抗菌性更佳，避免植入术中术后的细菌感染的效果。
在此，所述方法包括：使用两步气体等离子体浸没离子注入技术和化学共价接枝，分别在金属的表面得到一层类金刚石薄膜和具有抗菌效果的表面。
根据本发明，首先涉及一种利用两步气体等离子体浸没离子注入法对金属植入材料表面进行处理的方法，在改变材料表面形貌同时也引入不同元素离子和官能团，提高了金属作为医用植入材料的生物活性，又延长了植入体的使用寿命。
本发明中，上述方法第一步气体等离子体浸没离子注入法是通过乙炔PIII在金属表面涂覆类金刚石(DLC)薄膜，其工艺参数包括：本底真空度为0.01～0.6 Pa，占空比为0.2%～0.5%，含乙炔的气体中乙炔的引入流量为10～100 SCCM (standard cubiccentimeter per minute，标准状态毫升/分)，注入电压（负偏压）为5～30 kV，注入脉宽为20～100微秒，注入脉冲频率为50～200 Hz，射频功率为100～300 W，注入时间为30～180分钟。
本发明中，上述方法第二步气体等离子体浸没离子注入法是通过氨基PIII在金属表面引入活性自由基，其工艺参数包括：本底真空度为0.01～0.6 Pa，占空比为0.1%～0.25%，氨气的引入流量为10～100 sccm，注入电压（负偏压）为5～30 kV，注入脉宽为20～100微秒，注入脉冲频率为10～100 Hz，射频功率为100～300 W，注入时间为30～180分钟。优选氨气与载气氩气一同使用，氨气/氩气=4:1；也即氩气的气流量范围控制在2.5~25sccm，总气体流量不超过130 sccm。
在上述方法中，更优选地，通过等离子体浸没离子注入技术注入乙炔的工艺参数中的注入频率为80～120 Hz，通过等离子体浸没离子注入技术注入氨气的工艺参数中的注入频率为20～80 Hz。
在一个优先实例中，等离子体浸没离子注入实验参数如下，
通过等离子体浸没离子注入技术注入乙炔的工艺参数包括：本底真空度为0.3Pa，注入电压（负偏压）为12 kV，注入脉宽为50微秒，注入脉冲频率为100 Hz，射频功率为200 W，注入时间为120分钟
通过等离子体浸没离子注入技术注入氨气的工艺参数包括：本底真空度为0.3Pa，占空比为0.25%，氨气的引入流量为 40 sccm，注入电压（负偏压）为12 kV，注入脉宽为50微秒，注入脉冲频率为50 Hz，射频功率为200 W，注入时间为120分钟。
根据本发明中，进一步包括通过化学共价接枝在材料表面接枝抗菌肽。抗菌肽优选通过氨基温和的交联反应共价接枝在金属表面。
所述抗菌肽无特别限制，可以使用常用的各种抗菌肽，如SK66抗菌肽、细菌抗菌肽类、真菌抗菌肽类等，甚至多种生物活性分子混合接枝，不同浓度多元接枝。优选人类天然免疫系统中唯一的cathelicidin家族成员抗菌肽LL-37。
在上述方法中，优选地使用交联剂来促进和加速接枝反应，所述交联剂优选采用戊二醛（GA）、对硝基苯氯甲酸(NPC)、马来酰亚胺(MA)、二异硫氰酸酯等。最优选成分简单、条件温和的戊二醛溶液。
根据本发明的方法，对于金属植入材料中的金属没有特别限制，优选不锈钢、钴合金、钛合金、镍合金、镁合金等医用金属，最优选金属钛及其合金。
金属植入材料可以是实际需要的任意形状，例如可以是片状等。
当选择钛片时，根据本发明的方法可以得到均匀平整的类金刚石薄膜，两步等离子体浸没离子注入处理后表面为一层暗色的棕黄色涂层，厚度为10-800微米，优选50-500微米。
当选择钛片时，根据本发明的方法在钛片表面接枝成功的抗菌肽密度为1-100ug/cm2，优选3-30ug/cm2。
针对金属植入材料的抗菌功能引入，上述所述抗菌表面为一种混合无机薄膜和有机活性分子的多元功能表面。
本发明为了给现有医用金属植入材料提供一种更佳的选择，解决了植入材料感染问题。公开了一种金属骨科植入材料表面共价接枝抗菌肽的等离子体处理方法，创新性地提出在金属植入材料表面涂覆类金刚石薄膜和接枝抗菌活性分子，类金刚石薄膜极大改善了纯钛表面的生物相容性和使用寿命，同时抗菌肽又起到了高效抗菌功能，大大提高植入手术的成功率。
作为优选方案，采用等离子体浸没离子注入法对纯钛表面进行改性，以提高纯钛的表面性能。
优选地，采用共价接枝在纯钛表面修饰抗菌肽，进行功能优化，赋予材料一定的生物活性。
作为一种优选方案，本发明使用的材料也可以为其他金属及合金材料，所述的抗菌肽也不仅限于LL-37。
本发明还提供一种医用抗菌金属植入材料，其是采用上述本发明的方法制备得到的。
本发明进一步涉及上述表面改性的金属材料在医用再生材料、功能性材料、生物活性材料中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供一种基于气体等离子体浸没离子注入（PIII）的处理方法，在医用金属植入材料表面涂覆类金刚石(DLC)涂层并进一步引入活性自由基，进而实现生物活性分子的共价接枝改性。本发明首先通过PIII进行DLC沉积，获得厚度为微米级（10-800微米）的DLC涂层，再通过气体PIII改性DLC涂层表面，然后将生物分子共价接枝负载在材料表面，从而实现金属材料表面的生物分子修饰，并达到抗菌效果。因此，这是一种新一代结构/功能一体化的医用金属植入材料，具有极其重要的临床应用价值。
进一步地，根据本发明的方法，等离子体浸没离子注入法工艺简单，可重复性好，可批量生产；共价接枝反应条件温和，对材料和活性分子污染少，效率高，成本低，后续清洗程序简单。
并且本领域技术人员可以理解，可以通过在相应生物分子的共混合溶液中孵育一段时间来实现同时负载两种及以上的生物分子；也可以通过本发明的方法在金属材料的不同部位接枝不同的生物分子以实现材料的多功能化。
与现有技术相比，经过本发明处理得到的钛植入材料，性能优异，抑菌效果十分突出。细菌实验结果证实，经过本发明得到的钛片表面对大肠杆菌（E.Coli.）和金黄色葡萄球菌（S.Aureus）抑制明显高于没有元素掺杂的试样和未处理试样，极大提高和扩展了医用材料的生物性能。
经本发明明处理方法得到的抗菌表面及其材料具备以下优点：
①现有技术中金属材料表面一般只能采用硅烷偶联剂实现接枝，而硅烷偶联剂在使用过程中会向材料表面引入可能过量引入如氯、硅等元素和基团，以及化学试剂残留，对人体造成伤害。本发明以DLC涂层代替传统使用的硅烷偶联剂。DLC成分为人体大量含有的碳元素，可避免伤害。
②在DLC的基础上再通过气体PIII处理方式，引入活性官能基团，本处理方法不使用化学试剂，不存在试剂残留风险。
③本发明的涂层是均匀致密的，不易脱落，不易变形，机械性能优异。
④与传统抗生素相比，抗菌肽具有抗菌谱广，不易产生抗药性的特点，且可以针对特定细菌进行抗菌肽设计。
⑤人源性抗菌肽的引入，在体内引起的拮抗反应相对较小，使生物体的组织和植入材料长期和平相处。
⑥主体材料钛及其合金作为植入材料已经进入临床研究，表面改性不影响主体性能，更加容易实现临床研究及应用。
⑦本发明技术操作简便，工艺简单，反应条件温和，可在常温下进行，效率高，成本低，可重复性好，后续清洗程序简单，更利于其在生物医用领域的应用。
附图说明
图1（a）Ti-Blank(未做处理对照组)、Ti-Plasma(等离子体处理的钛片)和 Ti-LL-37( LL-37共价接枝的钛片)的表面元素XPS全谱图（0-1000eV）；
图1（b） Ti-Blank和Ti-Plasma表面的N 1s高分辨率XPS图谱；
图2（a）Ti-Blank的扫描电镜图；
图2（b）Ti-Plasma的扫描电镜图；
图2（c）Ti-LL-37的扫描电镜图；
图3（a）样品表面的表面大肠杆菌菌落数结果图；
图3（b）样品表面的表面金黄色葡萄球菌菌落数结果图；
具体实施方式
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
将长宽高为 50 mm × 50 mm × 2 mm的纯钛（99.95%）经打磨抛光处理后，用氢氟酸混合液清洗去除表面污垢，然后用去离子水超声清洗干净，干燥备用。
采用等离子体浸没离子注入技术，钛片表面注入类金刚石薄膜，其具体的工艺参数：本底真空度0.3Pa，注入电压-12kV，射频200W，脉冲频率100Hz，脉冲持续时间50μs，乙炔/氩气气流比4:1 sccm，处理时间120min。
在上述处理的钛片表面注入氨基，其具体的工艺参数：本底真空度0.3Pa，注入电压-12kV，射频200W，脉冲频率50Hz，脉冲持续时间50μs，氨气/氩气气流比4:1，总气体流量80sccm，处理时间120min。
将上述等离子处理的样品浸泡在2.5wt%戊二醛水溶液中，pH值7.0，缓慢震荡，室温反应4h；用去离子水彻底冲洗干净表面后继续浸泡在抗菌肽1mg/mL 的LL-37磷酸盐缓冲液中（含有活化剂：0.4mg/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1.1mg/mL的琥珀酰亚胺(Sulfo-NHS)），pH值7.0，缓慢震荡，室温过夜。
实施例2
将长宽高为 10mm×10mm×2mm的纯钛（99.95%）经打磨抛光处理后，用氢氟酸混合液清洗去除表面污垢，然后用去离子水超声清洗干净，干燥备用。
采用等离子体浸没离子注入技术，钛片表面注入类金刚石薄膜，其具体的工艺参数：本底真空度0.3Pa，注入电压-12kV，射频200W，脉冲频率100Hz，脉冲持续时间50μs，乙炔/氩气气流比4:1 sccm，处理时间120min。
在上述处理的钛片表面注入氨基，其具体的工艺参数：真空低0.3Pa，注入电压-12kV，射频200W，脉冲频率50Hz，脉冲持续时间50μs，氨气/氩气气流比4:1，总气体流量100sccm，处理时间120min。
将上述中的等离子体处理的样品浸泡在5.0wt%戊二醛水溶液中，pH值7.0，缓慢震荡，室温反应4h；用去离子水彻底冲洗干净表面后继续浸泡在抗菌肽1mg/mL 的LL-37水溶液中（用碳酸氢钠溶液调节pH值7.0），缓慢震荡，室温过夜。
实施例3
将直径为2.5mm,高度为3mm的纯钛（99.95%）小圆柱经打磨抛光处理后，用氢氟酸混合液清洗去除表面污垢，然后用去离子水超声清洗干净，干燥备用。
采用等离子体浸没离子注入技术，钛片表面注入类金刚石薄膜，其具体的工艺参数：本底真空度0.3Pa，注入电压-12kV，射频200W，脉冲频率100Hz，脉冲持续时间50μs，乙炔/氩气气流比4:1 sccm，处理时间120min。
在上述处理的钛柱每一个表面注入氨基，其具体的工艺参数：本底真空度0.3Pa，注入电压-12kV，射频200W，脉冲频率50Hz，脉冲持续时间50μs，氨气/氩气气流比4:1，总气体流量50 sccm，处理时间120min。
将上述等离子体处理的样品浸泡在2.5wt%戊二醛水溶液中，pH值7.0，缓慢震荡，室温过夜；用去离子水彻底冲洗干净表面后继续浸泡在抗菌肽1mg/mL 的LL-37水溶液中（用碳酸氢钠溶液调节pH值7.0），缓慢震荡，室温过夜。
实施例4
应用考马斯亮蓝法测定上述实例1、2、3中最后样品的多肽接枝量：以抗菌肽LL-37的1mg/mL的水溶液为标准液，配制不同浓度的样品，测定595nm的吸光度，制作标准曲线。然后分别测量实例1,2,3反应后的多肽溶液中LL-37的含量。
测量的相对结果如表1：
表1
实施例1 实施例2 实施例3
LL-37接枝量（μg/cm<sup>2</sup>） 9.75 8.31 6.77
实施例5
在实施实例2中随机取Ti-Blank( 未做处理对照组)、Ti-Plasma( 等离子体处理的钛片)、Ti-LL-37( LL-37共价接枝的钛片)进行表面X 光电子能谱检测，确定抗菌肽LL-37是否成功接枝到等离子体处理的钛片上。图1 及表2为各组钛片表面元素 XPS 分析结果，可见，钛片表面固定多肽LL-37后N1s峰（~399eV）增强，表面多肽（氮元素）含量明显增多，证明抗菌肽LL-37已成功固定在等离子体处理的钛片表面。
表2 Ti-Blank、Ti-Plasma和 Ti-LL-37 表面XPS化学成分分析图；
Figure 764507DEST_PATH_IMAGE002
实施例6
随机取Ti-Blank( 未做处理对照组)、Ti-Plasma( 等离子体处理的钛片)、Ti-LL-37( LL-37共价接枝的钛片)进行表面电镜扫描，观察样品的表面结构，如图2所示：样品表面均为光滑平整，在等离子体处理后，薄膜与基材紧密结合。
实施例7
选用实施实例1中样品抗菌实验：实验分为三组，Ti-Blank( 未做处理对照组)、Ti-Plasma( 等离子体处理的钛片)、Ti-LL-37( LL-37共价接枝的钛片)，选用金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.Aureus，ATCC25923) 和大肠杆菌 (Escherichia coli，E.Coli，ATCC25922)。具体步骤如下：1) 将使用75% 乙醇灭菌的样品置于培养板中，吸取400μL的5×105 cfu.mL-1 E.Coli和S.Aureus菌液分别滴于测试样品表面，并在测试接种液上覆盖一张40mm × 40mm的薄膜后轻轻压下使接种液散开但不泄露到膜边缘以外；2)保持湿度大于90%，置于36.5℃厌氧恒温箱中培养24h ；3) 以400μL无菌PBS将材料表面菌液吹打均匀，并稀释10-5；4)取稀释后的菌液100μL接种于营养琼脂培养皿（TSB 琼脂板用于培养S.Aureus， LB琼脂板用于培养E.Coli）；5) 涂板后再置于36.5℃厌氧恒温箱培养24h，拍照并记录存活菌落数，按照以下公式计算抗菌率：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式中：A 为对照组Ti-Blank菌落数,B 为实验组（Ti-Plasma和Ti-LL-37）表面的菌落数。每组重复实验样品8个。
图3分别是上述样品表面的抗菌实验菌落照片，实验结果肉眼可见的效果：对两种细菌而言，Ti-Plasma组和Ti-LL-37组的抗菌效果均优于对照组，且Ti-LL-37组的抗菌效果又都高于Ti-Plasma，尤其是Ti-LL-37组对金黄色葡萄球菌抑菌效果相当明显。
上述样品表面的抗菌实验菌落数统计学结果与图3相一致，其中Ti-LL-37的表面对E.Coli和S. Aureus的抑菌效果都很明显，对E.Coli的抑菌率为 58.3±3.36%，对 S. Aureus的抑菌率为 93.63 ± 2.21%。
产业应用性 ：经过本发明得到的新型钛植入材料工艺简单，表面改性效果优异，抑菌效果显著，既能发挥现有植入材料的优势, 又克服了医用植入材料所引起感染，具有潜在的临床应用价值。

Claims (8)

1.一种金属材料表面改性的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)采用气体等离子体浸没离子注入法通过含乙炔的气体在金属材料表面涂覆类金刚石薄膜；所述金属材料表面涂覆类金刚石薄膜的具体方法参数包括：本底真空度为0.01～0.6Pa，占空比为0.2％～0.5％，含乙炔的气体中乙炔的引入流量为10～100sccm，注入负偏压为5～30kV，注入脉宽为20～100微秒，注入脉冲频率为50～200Hz，射频功率为100～300W，注入时间为30～180分钟；
2)采用气体等离子体浸没离子注入法通过氨气在金属材料表面引入活性自由基；具体方法参数包括：本底真空度为0.01～0.6Pa，占空比为0.1％～0.25％，氨气的引入流量为10～100sccm，注入负偏压为5～30kV，注入脉宽为20～100微秒，注入脉冲频率为10～100Hz，射频功率为100～300W，注入时间为30～180分钟；
3)通过氨基的交联反应在材料表面共价接枝抗菌肽。
2.根据权利要求1所述的一种金属材料表面改性的方法，其特征在于，步骤3)中所述抗菌肽选自SK66抗菌肽、细菌抗菌肽类、真菌抗菌肽类。
3.根据权利要求1所述的一种金属材料表面改性的方法，其特征在于，步骤3)中所述抗菌肽选自人源抗菌肽LL-37。
4.根据权利要求1所述的一种金属材料表面改性的方法，其特征在于，使用交联剂来促进和加速接枝反应，所述交联剂选自戊二醛、对硝基苯氯甲酸、马来酰亚胺、二异硫氰酸酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种金属材料表面改性的方法，其特征在于，所述金属材料选自不锈钢、钴及其合金、钛及其合金、镍及其合金、镁及其合金。
6.根据权利要求4所述的一种金属材料表面改性的方法，其特征在于，所述金属材料选自不锈钢、钴及其合金、钛及其合金、镍及其合金、镁及其合金。
7.一种表面改性的金属材料，其特征在于，其是根据权利要求1-6任一项制备得到的。
8.权利要求7所述一种表面改性的金属材料在医用再生材料、功能性材料、生物活性材料中的用途。
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