CN105617391A - 一种黄芩苷结肠靶向药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种黄芩苷结肠靶向药物制剂，包括特定比例的黄芩苷环糊精包合物、天然多糖类结肠靶向材料以及肠溶包衣材料。同时，还公开了其制备方法：将黄芩苷、环糊精按比例制成黄芩苷环糊精包合物；将黄芩苷环糊精包合物与天然多糖类结肠靶向材料按比例交联固化，过滤，洗涤，干燥，得黄芩苷结肠靶向微胶粒，将所述黄芩苷结肠靶向微胶粒用肠溶包衣材料溶液包衣，即得黄芩苷结肠靶向药物制剂。本发明通过特定的方法研制了黄芩苷结肠靶向药物制剂，克服了黄芩苷水溶性低的缺点，能够使药物在结肠部位定位释放，达到结肠靶向目的，工艺简单，易于推广应用。

Description

一种黄芩苷结肠靶向药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药药物制剂或其制备方法，具体地说是一种黄芩苷结肠靶向药物制剂及其制备方法。
背景技术
结肠癌是人类主要的恶性肿瘤之一，20世纪70年代至今，随着我国社会的进步、生活条件的改善和人们生活方式的日渐西化，结肠癌在我国的发生率迅速上升，已成为我国最常见的5大恶性肿瘤之一，严重地危害着人类的健康。溃疡性结肠炎、克隆氏病等炎症性肠疾病，与结肠癌的发生也有关系，两者被认为是结肠癌的癌前病变。
口服结肠定位给药系统是经口服途径将药物传递到结肠定位释放的一类药物制剂。给药后药物在胃及小肠内不释放，当转运至结肠时才崩解或溶蚀，使释放的药物在结肠病灶部位浓集，且结肠因其稳定的环境和高密度的酶活性及接近中性的pH，适于药物吸收。药物在结肠的驻留时间较长，也有利于长效药物系统发挥作用，可用于治疗结肠炎、结肠癌等局部性肠道疾病，还可通过延迟释药方法，用于治疗生理节律性疾病。
目前结肠靶向给药系统主要有3种类型：pH控释系统、时间控释系统和酶触发型控释系统(菌群触发型控释系统)。
pH控释系统是利用胃肠道从胃到结肠的pH逐渐升高的特点，用各种在特定pH下溶解的肠溶材料进行包衣，使药物定位释放到给药部位。由于小肠和结肠pH非常接近，而且可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，所以pH控释系统的有效性较低，缺乏定位专一性。
时间控释系统是根据药物从胃中进入结肠一般需要3～4h，可通过用难溶性材料包衣，使药物在到达结肠部位才缓慢释放。对于时间控释系统，初始药物释放部位主要取决于给药系统在胃肠道内的通过时间。尽管该给药系统的小肠通过时间有相对一致性，但胃滞留时间差异很大，这就使得通过上消化道的时间具有不确定性。
酶触发型控释系统的原理是：结肠内有许多独特的细菌，产生独特的酶系，许多高分子材料作为药物载体在结肠可被这些酶降解，而在胃和小肠内由于缺乏相应的酶，不能被降解，从而使药物在结肠定位释放。酶触发型控释系统依赖于结肠中菌群和相关酶活性的急剧增加，而非胃肠道通过时间及肠腔pH值，因此与其他结肠靶向释药系统相比，受饮食、疾病、个体差异等影响较小，具有释药位点特异性好、定位准确的优点，是一种较为理想的靶向释药系统。目前，酶触发型控释系统应用较为广泛的降解材料有偶氮化合物和天然多糖类化合物。其中偶氮化合物是主链、交联链或侧链含有偶氮键的聚合物，可被结肠存在的偶氮还原酶降解，但偶氮聚合物生物降解速率比较慢，可能导致药物无法完全释放，而且偶氮聚合物的降解产物是否具有毒性有待进一步评估。而天然多糖类化合物不但具有结肠酶降解性，而且还具有来源丰富、价廉、安全、稳定及无毒的优点，但是通常将其作为药物的结肠靶向给药的载体时会出现药物溶解度低，不能完全释药等缺陷。
黄芩苷是从传统中药黄芩中提取的一种黄酮类葡萄糖醛酸苷，是黄芩的主要有效成分之一，具有清热燥湿、泻火解毒等功效，其药理作用有抗菌消炎、抗变态反应及超氧化物歧化酶样效应等。临床应用证明黄芩苷的抗菌消炎作用确切，在胃肠道疾病的治疗中具有抗炎、抑菌、解痉等方面的功效，可有效减轻结肠炎症性反应，治疗溃疡性结肠炎效果明显。但是，由于黄芩苷水溶性低，市面上流通的大部分普通黄芩苷制剂口服后，由于黄芩苷在胃肠液的溶解度低，透过生物膜进入血循环的量少，所以其口服生物利用度很低，临床中只能通过增大给药剂量才能起到一定治疗效果；但给药剂量的增加势必会给患者的服药和制剂工艺带来诸多不便。因此，我们非常有必要研制一种释药完全、靶向性强的黄芩苷口服剂型，以为临床结肠癌的治疗和预防提供更多用药选择。
发明内容
本发明的目的就是提供一种黄芩苷结肠靶向药物制剂及其制备方法，解决现有的黄芩苷剂型载药量小、靶向性差以及释药不完全等问题，以为临床结肠癌的治疗和预防提供更多用药选择。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种黄芩苷结肠靶向药物制剂，包括黄芩苷环糊精包合物、天然多糖类结肠靶向材料以及肠溶包衣材料；所述黄芩苷环糊精包合物和天然多糖类结肠靶向材料的质量比为1:1-10，所述肠溶包衣材料的质量为所述黄芩苷环糊精包合物和天然多糖类结肠靶向材料总质量之和的3-5％；
所述黄芩苷环糊精包合物主要由以下重量份比的物质组成：黄芩苷1份、环糊精2.5-5份；
所述天然多糖类结肠靶向材料为壳聚糖、海藻酸及其钠盐、果胶及其衍生物、瓜尔树胶、菊粉、直链淀粉、环糊精及其衍生物、硫酸软骨素、魔芋胶、魔芋葡甘聚糖和角豆胶中的任意一种或两种以上任意比例的混合物；
所述肠溶包衣材料包括以下重量份比的物质：肠溶材料5-20份、增塑剂3-5份、抗黏剂6-10份。
所述环糊精为α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物以及γ-环糊精及其衍生物中的任意一种或两种以上任意比例的混合物；所述β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、二羟基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精、2,3,6-三甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精等中的一种或两种以上任意比例的组合物。
所述肠溶材料为丙烯酸树脂类、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、琥珀酸乙基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、欧巴代、苏特丽、苏丽丝和虫胶中任意一种或两种以上任意比例的混合物。
所述增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯(THC)、甘油、丙二醇、聚乙二醇类(PEG)、甘油单醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、玉米油、精馏椰子油和液状石蜡中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
所述抗黏剂为滑石粉、单硬脂酸甘油脂(GMS)、硬脂酸、硬脂酸镁、硅酮、二氧化钛和二氧化硅中任意一种或两种以上任意比例的混合物。
本发明还公开了一种黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将1份的黄芩苷配以2.5-5份的环糊精制成黄芩苷环糊精包合物；
(b)将黄芩苷环糊精包合物与天然多糖类结肠靶向材料按质量比为1:1-10交联固化，过滤，洗涤，干燥，得黄芩苷结肠靶向微胶粒；
(c)按以下重量份比称取原料：肠溶材料5-20份、增塑剂3-5份、抗黏剂6-10份以及溶剂65-86份，混匀，制成肠溶包衣材料溶液；将黄芩苷结肠靶向微胶粒用肠溶包衣材料溶液包衣，包衣增重达3-5％停止包衣，即得黄芩苷结肠靶向药物制剂。
本发明制备方法中步骤(a)所述环糊精为α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物以及γ-环糊精及其衍生物中的任意一种或两种以上任意比例的混合物；所述β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、二羟基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精、2,3,6-三甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精等中的一种或两种以上任意比例的组合物。
本发明制备方法(a)步中所述黄芩苷环糊精包合物的通过以下5种方法制备，在制备过程中用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿和冰醋酸中的任意一种或者任意一种与水按比例混合后的混合物。具体制备方法如下：
(1)饱和水溶液法：将环糊精及其衍生物制成饱和水溶液，置于恒温磁力搅拌器中，加入含黄芩苷的有机溶液，边加入边搅拌，包合1.5-2.5h，置冰箱中冷藏后抽滤，固形物用无水乙醇洗涤，减压干燥，得粉末状黄芩苷环糊精包合物。其中所述黄芩苷、环糊精和有机溶剂的质量比优选为1:2.5:10。
(2)研磨法：将环糊精及其衍生物加适量水混合均匀后，加入含黄芩苷的有机溶液，充分研磨成糊状物，40-50℃干燥，洗涤，再干燥，得粉末状黄芩苷环糊精包合物。其中所述黄芩苷、环糊精和有机溶剂的质量比优选为1:2.5:10。
(3)超声波法：将环糊精及其衍生物加适量水混合均匀后，加入含黄芩苷的有机溶液，混合后立即用超声波发生仪超声，将析出的沉淀过滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得黄芩苷环糊精包合物。
(4)冷冻干燥法：将黄芩苷和环糊精及其衍生物在适当溶液中包合，用冷冻干燥法去除溶剂，得黄芩苷环糊精包合物。
(5)喷雾干燥法：将黄芩苷和环糊精及其衍生物在适当溶液中包合，用喷雾干燥法去除溶剂，得黄芩苷环糊精包合物。
本发明制备方法中步骤(b)所述天然多糖类结肠靶向材料为壳聚糖、海藻酸及其钠盐、果胶及其衍生物、瓜尔树胶、菊粉、直链淀粉、环糊精及其衍生物、硫酸软骨素、魔芋胶、魔芋葡甘聚糖和角豆胶中的任意一种或两种以上任意比例的混合物；所述果胶及其衍生物为甲基果胶、羟甲基化果胶或酰胺化果胶。
本发明制备方法中步骤(b)的交联固化是指将黄芩苷环糊精包合物和天然多糖类结肠靶向材料在在质量百分比浓度为1-5％交联液环境中，交联固化0.5-2h，所述的交联液的溶质为氯化钙、草酸钙、醋酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、硫酸钙、磷酸氢钙、醋酸锌、硫酸锌、硫酸铜、二价金属的卤化物中的一种或两种以上任意比例的混合物。
本发明制备方法中步骤(c)所述肠溶材料为是丙烯酸树脂类(如EudragitL30D-55、EudragitL100、EudragitL100-55、EudragitS100、EudragitFS30D等)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(HPMCAM)、羟丙甲纤维素琥珀酸酯NF(HPMCAS)、琥珀酸乙基纤维素(CAS)、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCr)、欧巴代(Opadry)、苏特丽(Sureteric)、苏丽丝(Sureleasse)、虫胶等中任意一种或两种以上任意比例的混合物。
本发明制备方法中步骤(c)所述增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯(THC)、甘油、丙二醇、聚乙二醇类(PEG)、甘油单醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、玉米油、精馏椰子油和液状石蜡中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
本发明制备方法中步骤(c)所述抗黏剂为滑石粉、单硬脂酸甘油脂(GMS)、硬脂酸、硬脂酸镁、硅酮、二氧化钛或二氧化硅中任意一种或两种以上任意比例的混合物。
本发明制备方法中步骤(c)所述溶剂为丙酮、异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、氨水和水等任意一种或两种以上任意比例的混合物。
本发明制备方法中步骤(c)中所述的包衣可以通过以下两种方法进行包衣：
(1)锅包衣法：将黄芩苷结肠靶向微胶粒放入包衣锅内，通过本领域常规技术手段调整包衣锅转速、包衣温度、包衣材料溶液的喷雾压力、喷液速度各项参数，用肠溶包衣材料溶液进行包衣，达到预定包衣增重后，干燥即得。
(2)流化床包衣：将黄芩苷结肠靶向微胶粒放入流化床内，通过本领域常规技术手段调整流化床的进风温度、风量、雾化压力及喷液速度各项参数，用肠溶包衣材料溶液进行包衣，达到预定包衣增重后，干燥即得。
本发明首次将黄芩苷与环糊精及其衍生物制成包合物，克服黄芩苷水溶性低的缺点，然后将黄芩苷包合物与壳聚糖、果胶、海藻酸钠等天然多糖类酶降解材料制成结肠靶向微胶粒，再用肠溶材料包衣，制备成黄芩苷结肠靶向包衣微胶粒，使药物在结肠部位定位释放，达到结肠靶向目的。具体来讲本发明的创新点在于：
(1)制备黄芩苷环糊精包合物，提高黄芩苷的溶解度，有利于药物的溶解和吸收；同时环糊精本身就是酶触型结肠靶向材料，在胃和小肠内不能被水解和吸收，在结肠中能被微生物降解而释放药物；
(2)单独使用环糊精包合物，易受体内物质如类脂、胆固醇等的影响，在胃肠道中不稳定，达不到理想的结肠靶向释药效果，因此将黄芩苷环糊精包合物和酶触型结肠靶向材料如壳聚糖、果胶、海藻酸钠等进一步制成结肠靶向微胶粒，而且由于联合应用多种材料，在结肠中被不同的酶降解，可以达到降解充分，释药完全的目的；
(3)由于多糖类结肠靶向材料具有一定的水溶性，在上消化道易溶胀或溶解，影响药物在结肠的定位释放，将其制成不溶性的微胶粒，使结肠靶向材料在上消化道不能溶解，减少药物在未到达结肠部位的释放；
(4)由于制备的不溶性微胶粒属于骨架型结构，微胶粒内部的药物可以通过骨架间隙释放，微胶粒表面吸附的药物也容易释放，因此在未到达结肠部位时会有一些药物释放到消化道内。使用肠溶包衣材料将制备的结肠靶向微胶粒包衣，可以保护微胶粒顺利通过胃和小肠，到达结肠部位后，包衣材料溶解，暴露出结肠靶向材料，被结肠酶降解，确保药物只在结肠释放；
(5)本发明制备的微胶粒剂除了外层少量包衣材料外，其余辅料均为天然的酶触型结肠靶向材料，可以减小制剂体积，增加酶降解效率；
(6)微胶粒属于多剂量型制剂，能够避免因药物局部浓度过大而对结肠造成刺激；个别含药单元的破坏不会造成整体释药行为的改变，克服单剂量型制剂(如片剂)一旦制备工艺出现问题，导致整个制剂失败的缺点。
综上所述，经过长期研究和反复试验，本发明将黄芩苷与环糊精按照特定的配比制成包合物，联合使用多种天然多糖类材料制成不溶性结肠靶向微胶粒，用肠溶包衣材料溶液包衣，制成结肠靶向制剂。通过试验验证表明，只有当以上三个步骤相互结合，缺一不可时，才可以显著增加黄芩苷的水溶性，确保药物只在结肠部位释放，有效地解决了结肠靶向制剂定位性差、释药不完全、药物溶解度低而导致吸收不好等常见问题，从而完成了本发明。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1黄芩苷-β-环糊精包合物制备
取250gβ-环糊精溶于的1000g的乙醇水溶液(质量百分比浓度为50％)；置于恒温磁力搅拌器中，保持温度40℃，加入600g含有黄芩苷的无水乙醇溶液(黄芩苷100g，无水乙醇500g)，边加边搅拌，包合2h后，将含包合物的混悬液置冰箱中冷藏24h，然后抽滤，固形物用无水乙醇洗涤，所得包合物在40℃减压干燥，得黄芩苷-β-环糊精包合物。
实施例2黄芩苷-羟丙基β-环糊精包合物的制备
将250g羟丙基β-环糊精用1000mL水溶解，置于恒温磁力搅拌器中，40℃边搅拌边加入1100g含有黄芩苷的丙酮溶液(黄芩苷100g，丙酮为1000g)，搅拌2h，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液喷雾干燥，即得黄芩苷-羟丙基β-环糊精包合物。
实施例3黄芩苷-α-环糊精包合物的制备
将300g的α-环糊精用2000mL水溶解,置于恒温磁力搅拌器中,40℃边搅拌边加入900g含有黄芩苷的丙二醇溶液(黄芩苷100g，丙二醇为800g),搅拌2h，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥24h，即得黄芩苷-α-环糊精包合物。
实施例4黄芩苷-γ-环糊精包合物的制备
将500g的γ-环糊精用2000mL水溶解,置于恒温磁力搅拌器中,40℃边搅拌边加入1300g含有黄芩苷的丙二醇溶液(黄芩苷100g，丙二醇为1200g),搅拌2h，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥24h，即得黄芩苷-γ-环糊精包合物。
实施例5黄芩苷结肠靶向微胶粒的制备
取实施例1制备的黄芩苷-β-环糊精包合物100g，加入质量百分比浓度为1.5％的海藻酸钠水溶液4000g，混合均匀，得溶液A；将2000g质量百分比浓度为2％的壳聚糖水溶液和2000g的质量百分比浓度为2％的氯化钙水溶液混合，用氢氧化钠溶液调节pH值至5.5，得溶液B；用恒流泵将溶液A通过内径0.9mm针头滴入搅拌下的溶液B中，交联固化2h，过滤，纯化水洗3遍，烘箱40℃干燥24h，即得黄芩苷结肠靶向微胶粒，粒径为800～850μm。
实施例6黄芩苷结肠靶向微胶粒的制备
取实施例2制备的黄芩苷-羟丙基β-环糊精包合物100g，加入10000g海藻酸钠和果胶的混合溶液(混合溶液中海藻酸钠的质量百分比浓度为5％、果胶的质量百分比浓度为5％)，混合均匀，用恒流泵通过内径1.0mm针头滴入10000g质量百分比浓度为4％的醋酸钙水溶液中，边滴加边搅拌，交联固化1h，过滤，纯化水洗3遍，烘箱40℃干燥24h，即得黄芩苷结肠靶向微胶粒，粒径为900～950μm。
实施例7黄芩苷结肠靶向微胶粒的制备
将100g实施例2制备的黄芩苷-羟丙基β-环糊精包合物加入到500g的硫酸钙饱和溶液中，混合均匀，用恒流泵通过内径0.8mm针头滴入10000g质量百分比浓度为3％的海藻酸钠溶液中，搅拌30min，过滤，固体进行洗涤，再浸渍于4000g质量百分比浓度为5％壳聚糖溶液(溶剂为质量百分比浓度为5％的醋酸)中10min，过滤，纯化水洗3遍，烘箱40℃干燥24h，即得黄芩苷结肠靶向微胶粒，粒径为700～750μm。
实施例8黄芩苷结肠靶向微胶粒的制备
取实施例3制备的黄芩苷-α-环糊精包合物100g，加入4000g质量百分比浓度为1.5％的海藻酸钠水溶液，混合均匀，得溶液A；将2000g质量百分比浓度为2％的壳聚糖水溶液和2000g质量百分比浓度为2％的氯化钙水溶液混合，用氢氧化钠溶液调节pH值至5.5，得溶液B；用恒流泵将溶液A通过内径0.9mm针头滴入搅拌下的溶液B中，交联固化2h，过滤，纯化水洗3遍，烘箱40℃干燥24h，即得黄芩苷结肠靶向微胶粒，粒径为800～850μm。
实施例9黄芩苷结肠靶向微胶粒的制备
取实施例4制备的黄芩苷-γ-环糊精包合物100g，加入10000g海藻酸钠和果胶的混合溶液(混合溶液中海藻酸钠的质量百分比浓度为5％、果胶的质量百分比浓度为5％)，混合均匀，用恒流泵通过内径1.0mm针头滴入10000g质量百分比浓度为4％的醋酸钙水溶液中，边滴加边搅拌，交联固化1h，过滤，纯化水洗3遍，烘箱40℃干燥24h，即得黄芩苷结肠靶向微胶粒，粒径为900～950μm。
实施例10黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备
按以下质量百分比称取原料：肠溶材料EudragitS100为50g增塑剂柠檬酸三乙酯用量为30g、抗黏剂二氧化钛用量为60g，溶剂为860g乙醇，混匀，制成肠溶包衣材料溶液；将实施例5制备的黄芩苷结肠靶向微胶粒放入流化床内，采用底喷包衣工艺包肠溶层，喷嘴直径为1.0mm，工艺条件为：进风温度40℃，出风温度35℃，风量130m3/h，雾化压力0.4bar，喷液速度1.0ml/min；包衣增重达到4％后，停止包衣，即得产品。
实施例11黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备
按以下质量百分比称取原料：肠溶材料EudragitL100100g、增塑剂聚乙二醇6000用量为40g、抗黏剂滑石粉用量为80g，溶剂为异丙醇780g，混匀，制成肠溶包衣材料溶液；将实施例6黄芩苷结肠靶向微胶粒放入流化床内，采用底喷包衣工艺包肠溶层，喷嘴直径为1.0mm，工艺条件为：进风温度40℃，出风温度30℃，风量130m3/h，雾化压力0.4bar，喷液速度1.0ml/min；包衣增重达到4％后，停止包衣，即得产品。
实施例12黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备
按以下质量百分比称取原料：肠溶材料醋酸纤维素酞酸酯50g、增塑剂邻苯二甲酸二甲酯用量为50g、抗黏剂二氧化硅用量为60g，溶剂为丙酮840g，混匀，制成肠溶包衣材料溶液；将实施例7黄芩苷结肠靶向微胶粒放入离心转动包衣机内，包衣温度为室温，喷雾压力为0.1MPa，喷液速度为1.0ml/min，包衣增重达到3％后，停止包衣，即得产品。
实施例13黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备
按以下质量百分比称取原料：肠溶材料虫胶200g、增塑剂柠檬酸三乙酯用量为50g、抗黏剂硬脂酸用量为100g，溶剂为乙醇650g，混匀，制成肠溶包衣材料溶液；将实施例8黄芩苷结肠靶向微胶粒放入离心转动包衣机内，包衣温度为室温，喷雾压力为0.1MPa，喷液速度为1.0ml/min；包衣增重达到5％后，停止包衣，即得产品。
实施例14
按以下质量百分比称取原料：肠溶材料EudragitFS30D用量为200g，增塑剂柠檬酸三乙酯用量为50g，抗黏剂滑石粉用量为100g，溶剂为水650g，混匀，制成肠溶包衣材料溶液；将实施例9黄芩苷结肠靶向微胶粒放入流化床内，采用底喷包衣工艺包肠溶层，喷嘴直径为1.0mm，工艺条件为：进风温度40℃，出风温度35℃，风量130m3/h，雾化压力0.4bar，喷液速度1.0ml/min；包衣增重达到4％后，停止包衣，即得产品。
对比例1制备黄芩苷结肠靶向包衣微胶粒
将28.5g的黄芩苷原料加入4000g的质量百分比浓度为1.5％海藻酸钠溶液中，混合均匀，得溶液A；将2000g质量百分比浓度为2％的壳聚糖水溶液和2000g的质量百分比浓度为2％的氯化钙水溶液混合，用氢氧化钠溶液调节pH值至5.5，得溶液B；用恒流泵将溶液A通过内径0.9mm针头滴入搅拌下的溶液B中，交联固化2h，过滤，纯化水洗3遍，烘箱40℃干燥24h，即得黄芩苷结肠靶向微胶粒，粒径为800～850μm；用实施例11的包衣材料溶液配方及工艺进行包衣，包衣增重达到4％后，停止包衣，即得产品。
对比例2制备黄芩苷结肠靶向包衣微胶粒
将28.5g黄芩苷加入至4000g质量百分比浓度为1.5％海藻酸钠溶液中，混悬均匀，再将71.5g的β-环糊精加入上述溶液中混匀得溶液A；将2000g质量百分比浓度为2％的壳聚糖水溶液和2000g的质量百分比浓度为2％的氯化钙水溶液混合，用NaOH溶液调节pH值至5.5，为溶液B；用恒流泵使溶液A通过内径0.9mm针头滴入搅拌下的溶液B中，交联固化2h，过滤，纯化水洗3遍，烘箱40℃干燥24h，即得黄芩苷结肠靶向微胶粒，粒径为800～850μm，用实施例11的包衣材料溶液配方及工艺进行包衣，包衣增重达到4％后，停止包衣，即得成品。
对比例3黄芩苷环糊精包合物结肠靶向包衣片的制备
按照实施例1的方法制备黄芩苷-β环糊精包合物，按下列方法制备片剂；取黄芩苷-β环糊精包合物100g，加入果胶100g，乳糖70g，微晶纤维素30g，混合均匀，用质量百分比浓度为5％的HPMCK4M做黏合剂制软材，20目筛制粒，60℃干燥2h，16目筛整粒，加入1％的硬脂酸镁混合均匀，选用10mm浅凹冲压片，片重0.35g。将片置于包衣锅内，用实施例11的包衣材料溶液配方进行包衣，包衣温度为室温，喷雾压力为0.1MPa，喷液速度为1.0ml/min；包衣增重达到4％后，停止包衣，即得成品。
实施例15将本发明的实施例和对比例制备的制剂进行性能检测。
一、黄芩苷原料药和黄芩苷包合物的溶解度试验
将过量的黄芩苷原料药、实施例1制备的黄芩苷-β-环糊精包合物和实施例2制备的黄芩苷-羟丙基β-环糊精包合物分别加入100ml蒸馏水中，置于25℃恒温摇床内，震荡48h，取样，0.45μm微孔滤膜过滤，测定滤液中黄芩苷的含量，结果见表1。
表1黄芩苷原料药和黄芩苷环糊精包合物25℃溶解度试验结果(μg/ml)
黄芩苷原料药 黄芩苷-β-环湖精包合物 黄芩苷-羟丙基β-环湖精包合物
109.2 2642.5 9076.8
由表1结果可见，黄芩苷制成环糊精包合物后，可以显著提高其溶解度，使得黄芩苷在结肠部位释药后，能够迅速溶解吸收，发挥疗效。
二、黄芩苷结肠靶向微胶粒和黄芩苷结肠靶向包衣微胶粒的体外释放度试验
以实施例5、6、7和实施例10、11为例，将实施例5、6、7制备的黄芩苷结肠靶向微胶粒和实施例10、11最终制备的黄芩苷结肠靶向药物制剂进行体外释放度研究。将微胶粒置于溶出仪转篮中，转速100r/min，先在pH＝1.2的盐酸溶液中，于2h取样测定；然后转移至pH＝4.5醋酸盐缓冲溶液中，于4h取样测定；然后转移至pH＝5.5磷酸盐缓冲溶液中，于6h取样测定；最后转移至pH＝6.5磷酸盐缓冲液中，于8h取样测定。计算累积释放百分率，结果见表2。
表2黄芩苷结肠靶向微胶粒和黄芩苷结肠靶向药物制剂的体外累积释药率(％)
释放液pH值 pH1.2 pH4.5 pH5.5 pH6.5
累积释药时间 2h 4h 6h 8h
实施例5 7.2 12.5 19.6 24.8
实施例6 5.5 10.9 15.2 20.8
实施例7 10.3 16.2 20.7 26.1
实施例10 0 0 0 0
实施例11 0 0 0 0
由表2结果可见，未包肠溶衣的结肠靶向微胶粒(实施例5、6、7)在人工胃液及人工肠液中均有一定的药物释放，而包了肠溶包衣材料的黄芩苷结肠靶向药物制剂(实施例10、11)没有药物释放。
三、黄芩苷结肠靶向药物制剂的体外释放度试验
以实施例10、11为例，将实施例10、11制备的黄芩苷结肠靶向包衣微胶粒进行体外释放度研究。微胶粒置于溶出仪转篮中，转速100r/min，释放介质分别是含4％大鼠盲肠内容物的pH7.0磷酸盐缓冲液(A液)和不含大鼠盲肠内容物的pH7.0磷酸盐缓冲液(B液)，于1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h取样测定，计算累积释放百分率，结果见表3。
表3黄芩苷结肠靶向药物制剂的体外累积释药率(％)
累积释放时间 1h 2h 3h 4h 6h 8h 10h 12h
实施例10(A液) 52.3 73.3 86.4 94.1 95.4 96.7 97.2 98.5
实施例11(A液) 49.5 80.6 90.2 91.6 92.0 93.1 94.2 97.4
实施例10(B液) 10.1 15.8 20.6 22.3 24.6 28.5 33.7 35.4
实施例11(B液) 7.9 14.2 17.1 18.5 21.7 25.0 28.4 30.9
由表3结果可见，在pH＝7.0的释放介质中，肠溶包衣材料溶解，暴露出微胶粒。黄芩苷结肠靶向包衣微胶粒在不含大鼠盲肠内容物的释放介质中不能完全释药，而在含有大鼠盲肠内容物的介质中释药迅速且完全，这是由于大鼠盲肠内容物中含有多种酶，可以降解微胶粒的组成材料，破坏微胶粒的骨架结构，使药物释放出来。
四、对比例1、2、3制备的黄芩苷结肠靶向制剂在大鼠结肠内容物释放介质中的体外释放度试验。
将对比例1、2、3制备的黄芩苷结肠靶向制剂进行体外释放度研究。使用转篮法，转速100r/min，释放介质为含4％大鼠盲肠内容物的pH7.0磷酸盐缓冲液，于1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h取样测定，计算累积释放百分率，结果见表4。
表4对比例制备的黄芩苷结肠靶向制剂的体外累积释药率(％)
累积释放时间 1h 2h 3h 4h 6h 8h 10h 12h
对比例1 10.2 13.5 15.9 18.4 19.3 20.1 20.7 21.8
对比例2 14.0 17.3 19.8 22.4 25.6 27.1 28.1 28.4
对比例3 11.3 16.8 24.7 31.9 44.6 61.5 72.4 80.2
由表4可以看出，对比例1和2中，因黄芩苷没有形成环糊精包合物，溶解度较低，不能释药完全；对比例3制备的片剂中含有大量非结肠降解材料，不能被结肠酶降解，因此释药较慢。
五、黄芩苷结肠靶向药物制剂在不同酶溶液中的释放度试验
将实施例10制备的黄芩苷结肠靶向包衣微胶粒进行体外释放度研究。使用转篮法，转速100r/min，释放介质分别是C液(含1％糖苷酶的pH7.0磷酸盐缓冲液)、D液(含2％壳聚糖酶的pH7.0磷酸盐缓冲液)、E液(含1％糖苷酶和2％壳聚糖酶的pH7.0磷酸盐缓冲液)，于1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h取样测定，计算累积释放百分率，结果见表5。
表5实施例10制备的黄芩苷结肠靶向药物制剂在不同酶溶液中的体外累积释药率(％)
累积释放时间 1h 2h 3h 4h 6h 8h 10h 12h
C液 20.3 32.8 38.9 55.0 64.7 84.2 90.8 95.9
D液 22.4 34.0 41.2 57.1 68.3 83.6 92.4 95.8
E液 42.1 69.5 80.2 88.3 90.8 91.7 93.5 97.6
由表5结果可见，黄芩苷结肠靶向包衣微胶粒在单一酶溶液中释药较慢，在复合酶溶液中释药较快。说明联合使用多种酶降解材料制备结肠靶向制剂，在结肠中不同酶的作用下可以迅速被降解，从而释放药物。

Claims (9)

1.一种黄芩苷结肠靶向药物制剂，其特征在于，包括黄芩苷环糊精包合物、天然多糖类结肠靶向材料以及肠溶包衣材料；所述黄芩苷环糊精包合物和天然多糖类结肠靶向材料的质量比为1:1-10，所述肠溶包衣材料的质量为所述黄芩苷环糊精包合物和天然多糖类结肠靶向材料总质量的3-5%；
所述黄芩苷环糊精包合物主要由以下重量份比的物质组成：黄芩苷1份、环糊精2.5-5份；
所述天然多糖类结肠靶向材料为壳聚糖、海藻酸及其钠盐、果胶及其衍生物、瓜尔树胶、菊粉、直链淀粉、环糊精及其衍生物、硫酸软骨素、魔芋胶、魔芋葡甘聚糖和角豆胶中的任意一种或两种以上任意比例的混合物；
所述肠溶包衣材料包括以下重量份比的物质：肠溶材料5-20份、增塑剂3-5份、抗黏剂6-10份。
2.根据权利要求1所述的黄芩苷结肠靶向药物制剂，其特征在于，所述环糊精为α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物以及γ-环糊精及其衍生物中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备方法，其特征在于，所述肠溶材料为丙烯酸树脂类、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、琥珀酸乙基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、欧巴代、苏特丽、苏丽丝和虫胶中任意一种或两种以上任意比例的混合物。
4.一种黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）将1份的黄芩苷配以2.5-5份的环糊精制成黄芩苷环糊精包合物；
（b）将黄芩苷环糊精包合物与天然多糖类结肠靶向材料按质量比为1:1-10交联固化，过滤，洗涤，干燥，得黄芩苷结肠靶向微胶粒；
（c）按以下重量份比称取原料：肠溶材料5-20份、增塑剂3-5份、抗黏剂6-10份以及溶剂65-86份，混匀，制成肠溶包衣材料溶液；将黄芩苷结肠靶向微胶粒用肠溶包衣材料溶液包衣，包衣增重达3-5%停止包衣，即得黄芩苷结肠靶向药物制剂。
5.根据权利要求4所述的黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤（a）所述环糊精为α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物以及γ-环糊精及其衍生物中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
6.根据权利要求5所述的黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤（b）所述天然多糖类结肠靶向材料为壳聚糖、海藻酸或其钠盐、果胶及其衍生物、瓜尔树胶、菊粉、直链淀粉、环糊精及其衍生物、硫酸软骨素、魔芋胶、魔芋葡甘聚糖和角豆胶中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
7.根据权利要求6所述的黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤（c）所述肠溶材料为丙烯酸树脂类、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、琥珀酸乙基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、欧巴代、苏特丽、苏丽丝和虫胶中任意一种或两种以上任意比例的混合物。
8.根据权利要求7所述的黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤（c）所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇类、甘油单醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、玉米油、精馏椰子油和液状石蜡中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
9.根据权利要求8所述的黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤（c）所述抗黏剂为滑石粉、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、硬脂酸镁、硅酮、二氧化钛和二氧化硅中任意一种或两种以上任意比例的混合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107308131A (zh) * 2017-06-30 2017-11-03 承德医学院 一种黄芩苷肠溶给药组合物及其制备方法
CN108743601A (zh) * 2018-07-06 2018-11-06 江苏大学 一种抗溃疡性结肠炎的黄芩苷-黄芩素组合物及其制剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1552449A (zh) * 2003-06-06 2004-12-08 毛友昌 黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法
JP2008528640A (ja) * 2005-02-01 2008-07-31 シャンハイ グルアォリ バイオファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド バイカレインとバイカリンとの抗腫瘍相乗医薬組成物
CN101524404B (zh) * 2009-04-09 2012-05-16 淄博开发区亚大制药有限责任公司 一种肠道缓释控释胶囊
CN101708169A (zh) * 2009-12-18 2010-05-19 苏州大学 一种含丹皮酚活性物质的结肠靶向给药制剂及其制备方法
CN102716492B (zh) * 2012-07-12 2014-04-23 国大亮 黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法与应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107308131A (zh) * 2017-06-30 2017-11-03 承德医学院 一种黄芩苷肠溶给药组合物及其制备方法
CN108743601A (zh) * 2018-07-06 2018-11-06 江苏大学 一种抗溃疡性结肠炎的黄芩苷-黄芩素组合物及其制剂

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