CN105601639A - 一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物<b>1</b>和1-溴-3-氯-丙烷发生一个烷基化反应得到化合物<b>2</b>，然后是分子内关环反应生成化合物<b>3</b>，氢化还原化合物<b>3</b>的双键后得到化合物<b>4</b>，化合物<b>4</b>水解得到化合物<b>5</b>。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及的化合物6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法。
背景技术
化合物6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸（CAS：1314378-07-8）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，本发明分四步，首先由化合物1和1-溴-3-氯-丙烷发生一个烷基化反应得到化合物2，然后是分子内关环反应生成化合物3，氢化还原化合物3的双键后得到化合物4，化合物4水解得到化合物5。
本发明缩写的中文释义：溶剂：四氢呋喃，二氯甲烷，乙醇，乙腈，甲苯乙酸乙酯、甲醇、二氧六环、二氯甲烷、三乙胺、水等，第一、二步反应四氢呋喃作溶剂；第三步反应乙醇作溶剂；第四步反应甲醇作溶剂。催化剂为钯碳等,碱为叔丁醇钾，钠氢，氢氧化钠，氢氧化钾等。第一步反应叔丁醇钾作碱；第二步反应钠氢作碱；第四步反应氢氧化钠作碱。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的方法，该方法路线短，收率可高达26.9%，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
。
实施例1：将化合物1(8.0g,0.0295mol)溶于四氢呋喃(60mL)，冷却到-20摄氏度加入叔丁醇钾(8.8g,0.0738mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷(7.0g,0.0443mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5：1,Rf=0.5)显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比=20：1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物2(10.3g)，收率100%。
将化合物2(10.3g,0.0295mol)溶于四氢呋喃(80mL)，在氮气保护和0摄氏度下加入钠氢(1.77g,0.0441mol)，加完后加热回流过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0.2)显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比=20：1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物3(6.0g)，收率65%。
将化合物3(6.0g,0.0193mol)溶于乙醇(150mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%,1g),加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0.4)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物4(2.8g)，收率47%。
将化合物4(2.8g,0.009mol)溶于甲醇(50mL)中，加入氢氧化钠(1.08g,0.027mol)和水(10mL)，然后室温搅拌过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0)显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水(50mL)稀释,让后用固体柠檬酸酸化，直到pH<5。然后用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色固体的化合物5(2.3g,)收率88%。
1 MeOD，δ1.292-1.444(m,2H)1.457(s,9H)1.692-1.829(m,4H)2.518–2.556(m,1H)2.928–3.264(m,2H)3.502-3.604(m,1H)3.957-3.998(m,1H)4.043-4.110(m,3H)。
实施例2：将化合物1(80g,0.295mol)溶于四氢呋喃(600mL)，冷却到-20摄氏度加入叔丁醇钾(88g,0.738mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷(70g,0.443mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5：1,Rf=0.5)显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯(200mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比=20：1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物2(103g)，收率100%。
将化合物2(103g,0.295mol)溶于四氢呋喃(800mL)，在氮气保护和0摄氏度下加入钠氢(17.7g,0.441mol)，加完后加热回流过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5：1,Rf=0.2)显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯(200mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比=20：1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物3(60g)，收率65%。
将化合物3(60g,0.193mol)溶于乙醇(1500mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%,10g),加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0.4)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物4(28g)，收率47%。
将化合物4(28g,0.09mol)溶于甲醇(500mL)中，加入氢氧化钠(10.8g,0.27mol)和水(100mL)，然后室温搅拌过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0)显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水(500mL)稀释,让后用固体柠檬酸酸化，直到pH<5。然后用乙酸乙酯(200mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色固体的化合物5(23g,)收率88%。
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实施例3：将化合物1(400g,1.475mol)溶于四氢呋喃(4.0L)，冷却到-20摄氏度加入叔丁醇钾(440g,3.69mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷(350g,2.215mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5：1,Rf=0.5)显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液(1.0L)淬灭，乙酸乙酯(1.0Lx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比=20：1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物2(515g)，收率100%。
将化合物2(515g,1.475mol)溶于四氢呋喃(4.0L)，在氮气保护和0摄氏度下加入钠氢(70g,1.77mol)，加完后加热回流过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5：1,Rf=0.2)显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液(500mL)淬灭，乙酸乙酯(300mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比=20：1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物3(300g)，收率65%。
将化合物3(300g,0.965mol)溶于乙醇(6L)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%,40g),加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0.4)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物4(140g)，收率47%。
将化合物4(140g,0.73mol)溶于甲醇(2.0L)中，加入氢氧化钠(51.5g,1.35mol)和水(700mL)，然后室温搅拌过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0)显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水(2.0L)稀释,让后用固体柠檬酸酸化，知道直到<5。然后用乙酸乙酯(500mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色固体的化合物5(115g,)收率88%。
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Claims (5)
1.一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：首先由化合物1和1-溴-3-氯-丙烷发生一个烷基化反应得到化合物2，化合物2分子内关环反应生成化合物3，氢化还原化合物3的双键后得到化合物4，化合物4水解得到化合物5；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，其特征是：第一步反应四氢呋喃作溶剂，将化合物1用叔丁醇钾处理后，氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷，维持15℃反应过夜。
3.根据权利要求1所述的一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，其特征是：第二步反应将化合物2溶于溶剂四氢呋喃中，氮气保护下0摄氏度加入钠氢做碱，并反应过夜。
4.根据权利要求1所述的一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，其特征是：第三步反应乙醇作溶剂，将化合物3与钯碳在50摄氏度下，加压50Psi的氢气处理。
5.根据权利要求1所述的一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，其特征是：第四步水解反应，将化合物4溶于溶剂甲醇中，氢氧化钠做碱，在室温下反应过夜，处理后得到化合物5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |