CN105597111A - 一种具有双淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明将公开一种具有双淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，将壳聚糖加入到酸性溶液中搅拌，待完全溶解后，将三聚磷酸钠溶液缓慢滴加到反应液中继续搅拌一段时间，用去离子水离心洗涤后在冻干机中冻干得到壳聚糖纳米粒子。将壳聚糖纳米粒子分散在去离子水中，加入交联剂、透明质酸钠和LyP-1，室温下搅拌一段时间后，用去离子水离心洗涤，在冻干机中冻干得到具有双靶向功能的壳聚糖纳米粒子。将纳米粒子在去离子水中分散，加入含钆离子的化合物，孵育一段时间后离心洗涤，冻干即可得双淋巴靶向的磁共振造影剂。本发明制备的造影剂具有双级淋巴靶向特性，且对肿瘤的显影效果良好。

Description

一种具有双淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法
技术领域
本发明涉及纳米材料的制备领域，具体的涉及一种具有双淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法。
背景技术
淋巴转移是实体瘤的主要转移形式，也是导致肿瘤患者死亡的主要原因。淋巴转移一般发生在肿瘤早期或中期，如果不能及时控制就可能会导致肿瘤细胞随淋巴回流至血液扩散，引发更广泛的肿瘤转移。此外，随着医学工程和计算机技术的发展，分子影像学为肿瘤临床诊断提供了更为快捷、直观的判断依据。这其中，磁共振成像由于其具有软组织分辨率高、成像参数多、图像信息量大和无电离损害等优点，已经在临床上广泛应用。而目前，常规的纳米药物载体在进行静脉注射后容易聚集在肝、脾等脏器，难以到达淋巴转移灶。因此，能制备出一种针对淋巴转移灶的磁共振造影剂对肿瘤的诊断有很大的意义。
透明质酸（hyaluronan,HA）与淋巴管系统有密切关系——组织中的HA需要进入淋巴管内并随淋巴液的循环到达淋巴结内进行降解，而在淋巴管内皮细胞的表面存在HA的特异性受体LYVE-1（lymphaticendothelialhyaluronanreceptor-1）。而LyP-1短肽是一种通过噬菌体展示技术得到的九环肽，其不仅对肿瘤具有靶向性，而且对淋巴转移瘤也具有靶向能力。将二者结合，能够达到对淋巴转移瘤进行准确定位的效果。
Gd3+外层具有7个不成对电子，磁距约为质子的657倍，从而产生局部巨大磁场波动,使相邻的质子弛豫时间缩短，导致她豫增强，且易于与水配位，配位水分子数目可达八九个，弛豫率高（AimeS,BottaM,TerrenoE.Gd(Ш)-basedcontrastagentsforMRI[M].AdvancesinInorganicChemistry:Relaxometryofwater-metalioninteractions,2005:173）。因此被广泛用于磁共振成像的研究。
发明内容
本发明针对现在技术中的不足，以临床中使用最广泛的造影剂为基础，公开一种具有双淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法。
一种具有双淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤，以下步骤中份数是指质量分数：
a、将8~10份壳聚糖加入到4~5份的酸性溶液中，搅拌至少1个小时，待壳聚糖完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸；
b、将4~5份三聚磷酸钠加入到4~5份的去离子水中，搅拌至少30分钟，待三聚磷酸钠完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸；
c、将1~2份三聚磷酸钠溶液缓慢滴加到4~5份的壳聚糖溶液中，搅拌至少30分钟形成壳聚糖纳米粒子，随后在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到壳聚糖纳米粒子粉末；
d、将8~10份壳聚糖纳米粒子分散在4~5份去离子水中，加入1~2份交联剂、0.5~1份透明质酸钠和0.5~1份LyP-1，搅拌至少12小时后，在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的壳聚糖纳米粒子粉末；
e、将8~10份上述纳米粒子粉末分散在10份去离子水中，加入1~2份含钆离子化合物，搅拌至少10小时后，在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的磁共振造影剂纳米粒子粉末。
所述的酸性溶液为稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸、氯酸、草酸、亚硫酸、丙酮酸、磷酸、亚硝酸、氢氟酸、甲酸、苯甲酸、丙烯酸、乙酸、丙酸中的至少一种。
所述的交联剂为四异氰酸酯、丙二胺、聚乙二醇、聚丙二醇、三羟甲基丙烷、聚丙二醇缩水甘油醚、a-甲基苯乙烯、丙烯腈、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙二醛、正硅酸乙酯、正硅酸甲酯、三甲氧基硅烷、对甲苯磺酸、对甲苯磺酰氯、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸丁酯、过氧化二异丙苯、过氧化双2，4一二氯苯甲酰、丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、二乙烯基苯、N-羟甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺中的至少一种。
所述的含钆离子的化合物为钆弗塞胺、钆双胺、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆塞酸二钠盐、钆磷维塞三钠、钆特醇（钆替醇）、钆布醇、钆特酸葡甲胺中的至少一种。
上述步骤a中将8~10份壳聚糖加入到4~5份的酸性溶液中，搅拌至少1个小时，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
上述步骤b中将4~5份三聚磷酸钠加入到4~5份的去离子水中，搅拌至少30分钟，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
上述步骤c中将1~2份三聚磷酸钠溶液缓慢滴加到4~5份的壳聚糖溶液中，搅拌至少30分钟形成壳聚糖纳米粒子，随后在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到壳聚糖纳米粒子粉末。
上述步骤d中将8~10份壳聚糖纳米粒子分散在4~5份去离子水中，加入1~2份交联剂、0.5~1份透明质酸钠和0.5~1份LyP-1，搅拌至少12小时后，在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的壳聚糖纳米粒子粉末。
上述步骤e中将8~10份上述纳米粒子粉末分散在10份去离子水中，加入1~2份含钆离子化合物，搅拌至少10小时后，在在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的磁共振造影剂纳米粒子粉末。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
本产品制备方法简单，能大批量制备。制备出的纳米粒子的钆的吸附率高，能够长时间保持其物理化学性能稳定，不发生团聚现象。在磁共振下能够长时间的停留在肿瘤部位，对肿瘤内的淋巴管和血管的成像效果良好。
附图说明
图1是实施例1的SEM图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
a、将8份壳聚糖加入到5份的酸性溶液中，搅拌1个小时，待壳聚糖完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
b、将5份三聚磷酸钠加入到4份的去离子水中，搅拌45分钟，待三聚磷酸钠完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
c、将2份三聚磷酸钠溶液缓慢滴加到4份的壳聚糖溶液中，搅拌30分钟形成壳聚糖纳米粒子。随后在12000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到壳聚糖纳米粒子粉末。
d、将10份壳聚糖纳米粒子分散在4份去离子水中，加入2份交联剂、0.5份透明质酸钠和0.5份LyP-1，搅拌18小时后，在12000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的壳聚糖纳米粒子粉末。
e、将10份上述纳米粒子粉末分散在10份去离子水中，加入2份含钆离子化合物，搅拌12小时后，在12000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的磁共振造影剂纳米粒子粉末。
用该方法制备得到的纳米粒子的粒径为282nm，磁共振下显影效果良好。
实施例2
a、将9份壳聚糖加入到5份的酸性溶液中，搅拌1.5个小时，待壳聚糖完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
b、将5份三聚磷酸钠加入到5份的去离子水中，搅拌30分钟，待三聚磷酸钠完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
c、将2份三聚磷酸钠溶液缓慢滴加到5份的壳聚糖溶液中，搅拌30分钟形成壳聚糖纳米粒子。随后在12000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到壳聚糖纳米粒子粉末。
d、将10份壳聚糖纳米粒子分散在5份去离子水中，加入2份交联剂、0.7份透明质酸钠和0.5份LyP-1，搅拌15小时后，在12000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的壳聚糖纳米粒子粉末。
e、将8份上述纳米粒子粉末分散在10份去离子水中，加入2份含钆离子化合物，搅拌12小时后，在12000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的磁共振造影剂纳米粒子粉末。
用该方法制备得到的纳米粒子的粒径为295nm，磁共振下显影效果良好。
实施例3
a、将10份壳聚糖加入到4份的酸性溶液中，搅拌2个小时，待壳聚糖完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
b、将5份三聚磷酸钠加入到4份的去离子水中，搅拌30分钟，待三聚磷酸钠完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
c、将1.5份三聚磷酸钠溶液缓慢滴加到5份的壳聚糖溶液中，搅拌至少30分钟形成壳聚糖纳米粒子。随后在11000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到壳聚糖纳米粒子粉末。
d、将10份壳聚糖纳米粒子分散在5份去离子水中，加入2份交联剂、1份透明质酸钠和1份LyP-1，搅拌12小时后，在12000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的壳聚糖纳米粒子粉末。
e、将9份上述纳米粒子粉末分散在10份去离子水中，加入1份含钆离子化合物，搅拌10小时后，在11000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的磁共振造影剂纳米粒子粉末。
用该方法制备得到的纳米粒子的粒径为308nm，磁共振下显影效果良好。
实施例4
a、将8份壳聚糖加入到5份的酸性溶液中，搅拌1个小时，待壳聚糖完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
b、将4份三聚磷酸钠加入到5份的去离子水中，搅拌30分钟，待三聚磷酸钠完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
c、将2份三聚磷酸钠溶液缓慢滴加到4份的壳聚糖溶液中，搅拌45分钟形成壳聚糖纳米粒子。随后在10000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到壳聚糖纳米粒子粉末。
d、将9份壳聚糖纳米粒子分散在5份去离子水中，加入1份交联剂、0.5份透明质酸钠和0.7份LyP-1，搅拌12小时后，在10000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的壳聚糖纳米粒子粉末。
e、将10份上述纳米粒子粉末分散在10份去离子水中，加入2份含钆离子化合物，搅拌10小时后，在10000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的磁共振造影剂纳米粒子粉末。
用该方法制备得到的纳米粒子的粒径为299nm，磁共振下显影效果良好。
实施例5
a、将10份壳聚糖加入到4份的酸性溶液中，搅拌2.5个小时，待壳聚糖完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
b、将4份三聚磷酸钠加入到5份的去离子水中，搅拌30分钟，待三聚磷酸钠完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
c、将1.5份三聚磷酸钠溶液缓慢滴加到5份的壳聚糖溶液中，搅拌60分钟形成壳聚糖纳米粒子。随后在10000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到壳聚糖纳米粒子粉末。
d、将8份壳聚糖纳米粒子分散在5份去离子水中，加入2份交联剂、1份透明质酸钠和1份LyP-1，搅拌18小时后，在10000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的壳聚糖纳米粒子粉末。
e、将8份上述纳米粒子粉末分散在10份去离子水中，加入1份含钆离子化合物，搅拌12小时后，在10000转转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的磁共振造影剂纳米粒子粉末。
用该方法制备得到的纳米粒子的粒径为316nm，磁共振下显影效果良好。

Claims (9)

1.一种具有双淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤，以下步骤中份数是指质量分数：
a、将8～10份壳聚糖加入到4～5份的酸性溶液中，搅拌至少1个小时，待壳聚糖完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸；
b、将4～5份三聚磷酸钠加入到4～5份的去离子水中，搅拌至少30分钟，待三聚磷酸钠完全溶解后，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸；
c、将1～2份三聚磷酸钠溶液缓慢滴加到4～5份的壳聚糖溶液中，搅拌至少30分钟形成壳聚糖纳米粒子，随后在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到壳聚糖纳米粒子粉末；
d、将8～10份壳聚糖纳米粒子分散在4～5份去离子水中，加入1～2份交联剂、0.5～1份透明质酸钠和0.5～1份LyP-1，搅拌至少12小时后，在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的壳聚糖纳米粒子粉末；
e、将8～10份上述纳米粒子粉末分散在10份去离子水中，加入1～2份含钆离子化合物，搅拌至少10小时后，在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的磁共振造影剂纳米粒子粉末。
2.根据权利要求1所述的一种具有双淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于所述的酸性溶液为稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸、氯酸、草酸、亚硫酸、丙酮酸、磷酸、亚硝酸、氢氟酸、甲酸、苯甲酸、丙烯酸、乙酸、丙酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种具有双淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于所述的交联剂为四异氰酸酯、丙二胺、聚乙二醇、聚丙二醇、三羟甲基丙烷、聚丙二醇缩水甘油醚、a-甲基苯乙烯、丙烯腈、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙二醛、正硅酸乙酯、正硅酸甲酯、三甲氧基硅烷、对甲苯磺酸、对甲苯磺酰氯、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸丁酯、过氧化二异丙苯、过氧化双2，4一二氯苯甲酰、丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、二乙烯基苯、N-羟甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种具有双淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于所述的含钆离子的化合物为钆弗塞胺、钆双胺、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆塞酸二钠盐、钆磷维塞三钠、钆特醇（钆替醇）、钆布醇、钆特酸葡甲胺中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种具有淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于上述步骤a中将8～10份壳聚糖加入到4～5份的酸性溶液中，搅拌至少1个小时，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
6.根据权利要求1-4任一项所述的一种具有淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于上述步骤b中将4～5份三聚磷酸钠加入到4～5份的去离子水中，搅拌至少30分钟，将溶液依次通过0.45μm和0.22μm的滤纸。
7.根据权利要求1-4任一项所述的一种具有淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于上述步骤c中将1～2份三聚磷酸钠溶液缓慢滴加到4～5份的壳聚糖溶液中，搅拌至少30分钟形成壳聚糖纳米粒子，随后在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到壳聚糖纳米粒子粉末。
8.根据权利要求1-4任一项所述的一种具有淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于上述步骤d中将8～10份壳聚糖纳米粒子分散在4～5份去离子水中，加入1～2份交联剂、0.5～1份透明质酸钠和0.5～1份LyP-1，搅拌至少12小时后，在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的壳聚糖纳米粒子粉末。
9.根据权利要求1-4任一项所述的一种具有淋巴靶向的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于上述步骤e中将8～10份上述纳米粒子粉末分散在10份去离子水中，加入1～2份含钆离子化合物，搅拌至少10小时后，在在10000转以上转速离心，离出物再在冻干机中冻干得到具有双淋巴靶向的磁共振造影剂纳米粒子粉末。
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