CN105579052A - 药物组合物 - Google Patents

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吉滕德拉·喀什纳什·亚姆布格
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Abstract

本发明公开了包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体的组合物。

Description

药物组合物
发明领域
本发明提供了药物组合物，其包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。本发明还提供了用于制备所述双相制剂的方法以及所述双向制剂在治疗糖尿病病症中的用途。
发明背景
葡萄糖为身体的所有细胞产生能量和维系生命的单糖。人类在其血液中始终需要最低水平的葡萄糖以保持存活。身体产生血糖的主要方式通过食物消化。当人不能从食物消化中获得充足的葡萄糖时，葡萄糖由组织中的储备物产生且由肝脏释放。身体的葡萄糖水平主要由胰岛素调控。胰岛素为胰腺天然分泌的肽激素。胰岛素有助于葡萄糖进入身体细胞以提供重要的能量来源。
糖尿病是以异常高水平的血糖和不足水平的胰岛素为特征的疾病。糖尿病为在糖尿病和尿崩症中具有过量的尿排泄物的人类病症的通用术语。糖尿病(DM)为存在于人类中具有许多影响的主要慢性疾病。由长期糖尿病引起的一些并发症为失明、肾衰竭和截肢。胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)占所有情况的糖尿病的10至15％。
胰岛素注射剂是开处方用于患有糖尿病的患者。胰岛素为控制血液中葡萄糖水平的天然激素。在健康人群中，随着血糖浓度升高，胰腺释放胰岛素至血液中。升高的血糖水平在进餐之后出现，并且通过胰岛素分泌的相应增加而被迅速地补偿。胰岛素在将过量的血糖转化成糖原并且将其储存在肝脏中起重要作用。
由于在19世纪20年代引入了胰岛素，在改善糖尿病的治疗中已作出持续进步。为有助于避免极端的糖血症水平，糖尿病患者经常实践多种注射疗法，从而将胰岛素与每次膳食一起施用。
胰岛素为51个氨基酸的多肽，其被分成2条氨基酸链：具有21个氨基酸的A链以及具有30个氨基酸的B链。所述链通过两个二硫键桥彼此连接。胰岛素制备剂已被用于糖尿病治疗多年。
传统上，短效的常规胰岛素制剂或它的中效鱼精蛋白胰岛素制剂被用于治疗患有糖尿病的患者。随时间的推移，研发了新的胰岛素类似物和衍生物。胰岛素类似物和衍生物在一个或多于一个氨基酸位置和/或氨基酸链长度上不同于人胰岛素。
许多胰岛素、胰岛素类似物和衍生物是市场中可购得的。常用的胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物类型被分类为：
速效胰岛素类似物(餐前)：例如门冬胰岛素()、赖脯胰岛素()、赖谷胰岛素()、速效人胰岛素()。这些类似物在施用5至15分钟内开始起作用并且在3至4小时为有效的。
短效胰岛素(餐前):例如常规胰岛素(或)。常规胰岛素在施用之后30分钟内开始起作用并且作用时间持续约5至8小时。
中效胰岛素：例如低精蛋白锌胰岛素(Isophaneinsulin)、门冬精胰岛素、赖脯鱼精蛋白胰岛素。它在施用之后1至3小时起作用。它的作用持续时间在16至24小时变化。
长效胰岛素(基础)：例如甘精胰岛素和地特胰岛素(Insulindetemir)。这两种类似物在1至2小时内开始起作用并且它们的作用持续时间在约12至约24小时变化。
混合的胰岛素：例如NPH和常规胰岛素的混合物。存在具有不同比例的混合的胰岛素的几个变化。这些混合的制备剂的起效时间为约30分钟。混合的胰岛素包括相同类型的胰岛素。两种不同类型的胰岛素不能被混合，即赖脯胰岛素不能与地特胰岛素、门冬胰岛素或甘精胰岛素混合。混合的赖脯胰岛素制剂仅可以包括常规赖脯胰岛素和赖脯鱼精蛋白胰岛素-两种形式的赖脯胰岛素。
具有加速的起效时间的胰岛素类似物描述于EP0214826、EP0375437和EP0678522中。EP0124826尤其涉及B27和B28的取代。EP0678522描述了胰岛素类似物，其在位置B29具有多种氨基酸，优选为脯氨酸，但不能为谷氨酸。
EP0375437包括在B28具有赖氨酸或精氨酸的胰岛素类似物，其可以在B3和/或A21任选地另外地被修饰。在EP0419504中，公开了防止化学修饰的胰岛素类似物，其中B3的天冬酰胺以及位置A5、A15、A18或A21中的至少一个另外的氨基酸被修饰。在WO92/00321中，描述了位置B1-B6的至少一个氨基酸被赖氨酸或精氨酸替换的胰岛素类似物。根据WO92/00321，该类型的胰岛素具有持久的作用。
理想地，外源性胰岛素以将产生下述血浆分布的时间和剂量施用，所述血浆分布模拟正常个体中内源性胰岛素的血浆分布。上市的用于胰岛素替代的天然存在的胰岛素的胰岛素制备剂在胰岛素的来源(例如牛胰岛素、猪胰岛素、人胰岛素或者另外的哺乳动物或动物胰岛素)上是不同的，以及组成也不同，由此作用概况(起效时间和作用持续时间)可受到影响。内源性胰岛素的血浆分布可以通过不同胰岛素制备剂的组合获得。天然存在的胰岛素制备剂以及显示出改进的动力学的胰岛素衍生物或胰岛素类似物的制备剂已上市一段时间。通常，与餐前胰岛素一起给予基础胰岛素以便模拟胰岛素的正常内源性血浆分布以及提供更好地控制膳食后的糖水平。
在市场中可购得两种基础胰岛素-甘精胰岛素和地特胰岛素。甘精胰岛素Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人胰岛素(基础胰岛素)具有持久的作用持续时间。将其每天注射一次并且与其它长效胰岛素相比，区别在其平缓的血清分布以及与其相关的夜间低血糖症危险的降低(Schubert-Zsilavecz等,2:125-130(2001))。
其由SanofiAventis以商品名Lantus出售。Lantus以酸性、澄清溶液注射并且由于其在皮下组织的生理pH范围内的溶液性质沉淀为稳定的六聚体缔合物。两种Lantus制剂为市售可获得的。
·3ml筒组合物
·10ml小瓶组合物
3ml筒组合物包含100IU的(3.6378mg)甘精胰岛素、锌、间甲酚、甘油和注射用水。所述组合物的pH被调节至pH4.0。10ml小瓶组合物包含100IU的甘精胰岛素、锌、间甲酚、甘油和注射用水。通过添加盐酸和氢氧化钠水溶液，所述组合物的pH被调节至pH4.0。
速效胰岛素包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。速效胰岛素非常迅速地开始起作用，即施用30分钟。因此，它们被用于有效地控制膳食后糖水平的增加。这些类似物被用于治疗1型(胰岛素依赖型)糖尿病和2型(非胰岛素依赖型)糖尿病。门冬胰岛素通常与另一长效胰岛素一起给予。
的上市组合物包含100IU的门冬胰岛素、甘油、苯酚、间甲酚、锌、磷酸氢二钠二水合物、氯化钠和注射用水。所述组合物的pH被调节至pH7.2至7.6。
的上市组合物包含100IU的赖脯胰岛素、甘油、磷酸氢二钠、间甲酚、氧化锌、苯酚和注射用水。所述组合物的pH被调节至pH7.0-8.0。
的上市组合物包含100IU的赖谷胰岛素、间甲酚、氨三丁醇、氯化钠、聚山梨醇酯20和注射用水。所述组合物的pH被调节至pH7.3。
NovoNordisk已配制了长效基础胰岛素、德谷胰岛素(insulindegludec)和速效胰岛素类似物、门冬胰岛素(B28Asp人胰岛素)的可溶的共制剂。Ryzodeg为用于皮下(s.c.)注射的首个完全可溶的即用型胰岛素产品。
以多次每日注射或通过胰岛素泵给予的基础-餐前胰岛素疗法为用于实现1型糖尿病的最佳血糖控制的糖尿病治疗的支柱。已做出将不同类型的胰岛素混合于一个注射剂中的尝试以便减少每天施用于患者的注射次数。发明家已针对将长效与速效胰岛素混合在一起的速效胰岛素和基础胰岛素(甘精胰岛素，Lantus；sanofi-aventis；sanofi-aventis，获得自http://www.lantus.com/hcp/closing.aspx；地特胰岛素rDNA来源，商标名称Levemir药物插入物；NovoNordisk,Bagsvaerd,Denmark)发布了一些警告。
尽管存在制造商对胰岛素制剂的警告，但一些患者和儿科执业医师还会在注射前将基础胰岛素和餐前胰岛素在一个注射器中混合。此类警告的原因在于当不同等电点(pI)的胰岛素在注射器中混合时，会产生不可控的沉淀并且难以预测沉淀混合物的精确剂量和作用时间。
已知的速效胰岛素类似物和纯胰岛素的pI为5-5.5，因此呈溶液形式包含它们的制剂在碱性范围中，即7.0至8.0，然而甘精胰岛素的pI高于6.5，因此Lantus的制剂在酸性范围中，即pH3.8-4.2。甘精胰岛素不能与任何其它种类的胰岛素，如短效或速效胰岛素混合，因为甘精胰岛素的pI不同于其它胰岛素类似物或衍生物。无现有技术公开包含具有含有限定粒度的可容易分离的分子聚集体的不同等电点的胰岛素组合的稳定制剂。
存在公开了基础胰岛素与速效胰岛素类似物的组合/混合以及包含组合的药物组合物的许多现有技术。
KaplanW等(2004)公开了混合的甘精胰岛素和短效胰岛素类似物对葡萄糖控制的作用。作者推断将甘精胰岛素与赖脯胰岛素或门冬胰岛素在相同注射器中混合以及分开甘精胰岛素的剂量或每天两次给药不会影响短期血糖分布。(DiabetesCare.2004年11月；27(ll):2739-40)
Fiallo-ScharerR等(2006)公开了与接受分开注射的儿童相比，将甘精胰岛素与速效胰岛素类似物在相同注射器中混合的儿童在血糖控制中不存在显著差异。(JPediatr.2006年4月；148(4):481-4.)
HassanK等(2008)公开了用每天给定两次的与速效胰岛素类似物混合的甘精胰岛素进行的血糖控制在最近诊断的1型糖尿病中似乎比标准疗法更显著有效。此外，其通过允许患者将甘精胰岛素与速效胰岛素类似物混合而减少患有糖尿病的儿童的注射疼痛和负担。(Pediatrics2008；121:e466-e472.)
Evans等(2011)公开了甘精胰岛素或地特胰岛素不适于与其它胰岛素类似物混合，因为该混合基本上改变了它们的药代动力学性质。
Nicolucci,(2011)Antonio等公开了分开给定的基础甘精胰岛素与一次快速浓注的赖谷胰岛素的最佳化(DiabetesCare(2011),34(12),2524-2526)
AlShamsiA.M等(2008)公开了用每天给定两次的与速效胰岛素类似物混合的甘精胰岛素(IG)进行的血糖控制在最近诊断的1型糖尿病中似乎比标准疗法更显著有效。(Pediatrics.2008年9月；122(3):675-6；作者答复676)
CengizE等(2010)公开了将赖脯胰岛素与甘精胰岛素混合使赖脯胰岛素的早期药效峰显著变平并引起葡萄糖输注率(GIR)曲线变化向右移动，这可能导致难于控制膳食相关的葡萄糖漂移。(DiabetesCare2010；33:1009-1012.)
LucchesiMb等(2012)公开了在皮下注射之前将赖脯胰岛素与甘精胰岛素立即混合在12周之后降低患有1型糖尿病的组中的赖脯胰岛素血清峰浓度而不会影响的血糖分布。(DibSA.2012年11月；13(7):519-24.doi:10.1111/j.1399-5448.2012.00867)
ThanhM.N.等(2010)公开了当将地特胰岛素和门冬胰岛素以分开的注射剂每天两次给予患有1型糖尿病的儿童相比，每天给定两次的与门冬胰岛素混合的地特胰岛素对血糖具有等同效果。在任一治疗中不存在低血糖症的增加。(DiabetesCare.2010年8月；33(8):1750-1752.)
CengizE等(2012)公开了与分开注射这些类似物相比，将门冬胰岛素与地特胰岛素混合显著降低了门冬胰岛素的早期药效作用并延长其时效分布。(DiabetesCare.2012年4月；35(4):690-2)
美国专利号7,713,929和7,718,609公开了与长效胰岛素组合的速效或中效胰岛素，其中所述组合物的pH被调节至pH3.8至4.2以使长效胰岛素增溶。
美国专利号8,084,420公开了呈适于皮下施用形式的包含含有螯合剂和溶解剂的快速起效、速效或非常速效的胰岛素与中效胰岛素组合的可注射制剂。专利公开了将LantusTM(甘精胰岛素)与ViajectTM(速效胰岛素)混合以及这些制剂的相容性由于Lantus与Viaject组合物pH的相似性。'420专利公开了当连同ViajectTM一起以单次注射给予时，当将此类组合物施用于患者时，LantusTM具有较短的作用持续时间。
美国专利申请号20130065826公开了呈可注射水溶液形式的组合物，其pH为6.0至8.0，所述组合物至少包含：a)基础胰岛素，其等电点pI为5.8至8.5；以及b)改性的葡聚糖聚合物。组合物可以另外地包含膳食胰岛素。
PCT公开号2009021956A1和2009021955A1公开了药物组合物，其包含与长效胰岛素类似物混合的新的速效胰岛素类似物。与长效胰岛素类似物的可混合性通过用IIe、Val、Ala或Phe取代人胰岛素的位置B-10中的Zn-结合His来实现。
PCT公开号2007041481公开了在等价于对象的通常日剂量的与VIAJECTTM混合的基础胰岛素的剂量下的甘精胰岛素的注射剂。
PCT公开号2011094632在多个实施方案中公开了一种或多种胰岛素类似物包含长效胰岛素类似物与速效胰岛素类似物组合的组合。
无现有技术公开前提的即用型双相药物组合物，其包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素类似物或衍生物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素类似物或衍生物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述颗粒聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。制剂不涉及使两种胰岛素相容的任何胰岛素链的化学修饰。甘精胰岛素在pH6.8下具有等电点(pI)。
因此，甘精胰岛素在酸性pH下为可溶的并且在中性pH下沉淀。在另一方面，所有其它速效、短效或中效胰岛素具有pH5.5-5.8的等电点并且在中性pH下保持溶解的。因此，配制药物组合物(其中活性剂具有不同的pI)对于配制人员是一种挑战。此外，已知胰岛素是高度敏感的分子，其中制剂中很小的变化都会引起表面形态和分子构象的深层变化，这可能改变其活性。因此，需要这样的药物组合物，其中具有不同等电点的胰岛素可以混合以便具有稳定的、生物可利用的制剂，其中释放可以得到控制和限定。
发明概述
如本文所用，术语“可容易分离的分子聚集体”意指松散结合的分子聚集体，其在震动时或体内施用制剂时，立即分离成单个颗粒
如本文所用，术语“速效或短效胰岛素”意指这样的胰岛素的类型，所述胰岛素在注射之后<30分钟内被迅速吸收并且当与常规人胰岛素相比时，其具有1小时达到胰岛素浓度峰值的短的时间以及3-4小时的短的作用持续时间。
如本文所用，术语“中效胰岛素”意指这样的胰岛素类型，所述胰岛素在注射之后1至2小时内开始降低血糖并且在6-12小时具有最强的效果。
如本文所用，术语“药物组合物”意指含有待施用于哺乳动物，例如人的治疗性化合物以便预防、治疗或控制影响哺乳动物的特定疾病或病况的混合物。
本文使用的术语“缓冲液”意指抵抗pH变化的含有弱酸及其盐或弱碱及其盐的溶液。
本文使用的“防腐剂”是指可用于防止真菌或其它微生物生长的化合物。
本文使用的“等渗剂”是指生理上可耐受的并且赋予制剂合适的张度以防止水静流穿过与制剂接触的细胞膜的化合物。
本文使用的“pH调节剂”是指酸和碱的组合。
本文使用的“增溶剂”是指能够使治疗性化合物和/或聚合物增溶或部分增溶的物质。
本文使用的“螯合剂”是指可与金属原子形成螯合物的配体。
本文使用的“酸化剂”是指提供质子或氢离子和/或接受电子的化学物质。本文使用的“不含螯合剂”意指所述螯合剂以低于最终制剂的0.01％w/v的浓度存在。
本文使用的“不含酸化剂”意指所述酸化剂以低于最终制剂的0.01％w/v的浓度存在。
本文使用的“不含葡聚糖”意指所述葡聚糖聚合物不存在于制剂中。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面提供了治疗患者中I型和II型糖尿病的方法，其包括向所述患者施用药物，所述药物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面提供了延长长效胰岛素在治疗患者的I型和II型糖尿病中的暴露持续时间的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面提供了减少夜间低血糖的方法，其中夜间低血糖患者患有I型或II型糖尿病，其中所述方法包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面提供了用于获得患者中平坦的胰岛素血浆浓度-时间曲线的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面提供了用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中所述方法包括
a)制备包含100IU-1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物的药物组合物，其中组合物的pH为3.0-4.5。
b)制备包含100IU-1000IU的一种或多种速效、短效或中效胰岛素的药物组合物，其中组合物的pH为6.0-8.0。
c)将步骤a)的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物的组合物与步骤b)的速效、短效或中效胰岛素的组合物混合使得组合物的最终pH为pH6.5-8.0。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体、一种或多种稳定剂以及任选地一种或多种赋形剂或者它们的组合，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
发明详述
当研发包含甘精胰岛素与其它胰岛素类似物的组合的制剂时，本申请的发明人惊人地发现当用一种或多种速效、短效或中效胰岛素配制甘精胰岛素时，其中将组合物的pH调节至pH6.0-8.0；所得的制剂为稳定的。本制剂易于制备并且为即用型型的。此外，制剂的含量均匀度可以通过在填充时同时混合两种不同的制剂来实现。本制剂产生持久时段，即超过24h的抗糖尿病作用。本发明具有延长的作用持续时间。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包括通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂或者它们的组合，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径以及所述组合物的pH被调节至pH3.0至8.0。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包括通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径以及所述组合物的pH被调节至pH6.0至8.0。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将100IU至1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与100IU至1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物以40IU/ml至1000IU/ml的浓度范围存在。
根据本发明的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素类似物或衍生物包括重组人胰岛素、胰岛素NPH、赖脯胰岛素、赖脯鱼精蛋白胰岛素、赖谷胰岛素和门冬胰岛素、门冬精胰岛素、A21Gly胰岛素、A21GlyB28Lys胰岛素、A21GlyB28LysB29Pro、A21GlyB28Asp或Viaject(速效胰岛素)。
等电点为4.0至5.7的胰岛素类似物或衍生物为门冬胰岛素。
等电点为4.0至5.7的胰岛素类似物或衍生物为A21Gly胰岛素。
等电点为5.8至8.5的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物包括甘精胰岛素或A21GlyB31Arg胰岛素。
等电点为5.8至8.5的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物为甘精胰岛素。
本发明的组合物为双相组合物。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将100IU至1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与100IU至1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中所述组合物的pH为6.0至8.0。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将100IU至1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与100IU至1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径,其中所述组合物的pH为6.5至7.5。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将甘精胰岛素与选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素、赖谷胰岛素或A21Gly胰岛素的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的包含可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其包含通过将甘精胰岛素与选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素、赖谷胰岛素或A21Gly胰岛素的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其包含通过将甘精胰岛素与门冬胰岛素组合形成的可容易分离的分子聚集体，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其包含通过将甘精胰岛素与A21Gly胰岛素组合形成的可容易分离的分子聚集体，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含通过将100IU-1000IU的甘精胰岛素与100IU-1000IU的门冬胰岛素组合形成的可容易分离的分子聚集体，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含通过将100IU-1000IU的甘精胰岛素与100IU-1000IU的赖脯胰岛素组合形成的可容易分离的分子聚集体，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含通过将100IU-1000IU的甘精胰岛素与100IU-1000IU的赖谷胰岛素组合形成的可容易分离的分子聚集体，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含通过将100IU-1000IU的甘精胰岛素与100IU-1000IU的A21Gly胰岛素组合形成的可容易分离的分子聚集体，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将100IU至1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与100IU至1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中所述组合物的pH被调节至pH6.0至8.0。
为减少注射体积，已研发了1ml中含有100IU-1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物和100IU-1000IU的等电点为4.0至5.7的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物的制剂。因此，制剂中存在的胰岛素(即等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物和等电点为4.0至5.7的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物)的总量为200至1000IU/ml。因为制剂涉及等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物在一个具有减少注射体积的小瓶中组合，所以该制剂每天需要较少的注射。这导致增加的患者顺从性。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将100IU至1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与100IU至1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中所述组合物的pH被调节至pH6.8至7.2。
等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物和等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物以1:99至99:1的比率存在于药物组合物中。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将100IU至1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与100IU至1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中所述组合物不含螯合剂。
本文使用的合适的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、二巯基丙醇(BAL)、青霉胺、海藻酸、小球藻、香菜、α硫辛酸、二巯基丁二酸(DMSA)、二巯基丙磺酸盐(DMPS)和草酸。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将100IU至1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与100IU至1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中所述组合物不含酸化剂。
合适的酸化剂包括甲酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、酒石酸、泛影酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸或无水柠檬酸，包括呈微粒固体形式的此类试剂。
本发明的方面之一提供了药物组合物，其包含通过将100IU至1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与100IU至1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中所述不含葡聚糖聚合物。
葡聚糖聚合物意指本文包括美国专利申请20130065826中要求保护的葡聚糖聚合物。
本发明的方面之一提供了用于获得患者中平坦的胰岛素血浆浓度-时间曲线的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用药物组合物，其包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中通过皮下、肌内或静脉内途径施用所述组合物。
本发明的另一方面提供了用于获得患者中平坦的胰岛素血浆浓度-时间曲线的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用药物组合物，其包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中皮下施用所述组合物。
本发明的药物组合物为液体或冻干制剂。
本发明的药物组合物用于口服施用、粘膜施用、鼻腔施用或肠胃外施用。本发明的药物组合物用于肠胃外施用。
本发明的药物组合物以皮下或静脉内注射或静脉内输注施用。
在本发明的一个方面，提供了药物组合物，其包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中所述赋形剂选自等渗剂、表面活性剂、缓冲液、锌或其盐、防腐剂、pH调节剂、稳定剂、增溶剂以及上述赋形剂的组合。
在本发明的一个方面，提供了药物组合物，其包含通过将100IU-1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与100IU-1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中所述赋形剂选自等渗剂、表面活性剂、缓冲液、锌或其盐、防腐剂、pH调节剂、稳定剂和增溶剂。
赋形剂包括但不限于等渗剂、表面活性剂、缓冲液、锌或其盐、防腐剂、pH调节剂、增溶剂、稳定剂以及它们的组合。
“等渗剂”为在已知浓度下常用于此类目的的诸如甘油的化合物。其它可能的等渗剂包括盐，例如氯化钠、右旋糖或乳糖。
本文使用的“表面活性剂”包括但不限于诸如甘油、山梨醇等的多羟基醇的偏酯和脂肪酸酯及醚(具体地和或泊洛沙姆(poloxamers)、和)，聚山梨醇酯(TweenTM)，十二烷基硫酸钠(sodiumdodecylsulfate)(十二烷基硫酸钠(sodiumlaurylsulfate))，月桂基二甲基氧化胺，十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，聚乙氧基化醇聚氧化乙烯脱水山梨醇(polyethoxylatedalcoholspolyoxyethylenesorbitan)，辛苯昔醇(TritonXI00TM)，N，N-二甲基十二胺-N-氧化物，十六烷基三甲基铵溴化物(HTAB)，聚乙二醇10十二烷基醚(polyoxyl10laurylether)，Brij721TM，胆汁盐(脱氧胆酸钠、胆酸钠)，聚乙二醇蓖麻油(CremophorTM)，壬基酚聚氧乙烯醚(TergitolTM)，环糊精，卵磷脂和甲苄索氯铵(HyamineTM)。
本文使用的“缓冲液”包括但不限于磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、精氨酸、甘氨酰甘氨酸或TRIS(即2-氨基-2-羟甲基-l,3-丙二醇)缓冲液以及相应的盐。
本文使用的“防腐剂”包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷吡啶(cetypyridiniumchloride)、氯丁醇、苯酚、苯乙基醇、2-Penoxyethanol、硝酸苯汞、硫柳汞、间甲酚或它们的组合。
本文使用的“pH调节剂”可以选自o-磷酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、酒石酸、1,2,3,4-丁烷四羧酸、富马酸或苹果酸。碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、氧化镁、氢氧化钙、碳酸钙、碳酸镁、硅酸镁铝、二乙醇胺、单乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙醇胺。
本文使用的“抗氧化剂”可以选自抗坏血酸盐(钠/酸)、亚硫酸氢钠、丁基羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、半胱氨酸/半胱氨酸盐酸盐(cystein/cysteinatehcl)、连二亚硫酸钠(次硫酸钠(nahydrosulfite/nasulfoxylate)、龙胆酸、龙胆酸乙醇胺、谷氨酸单钠、谷胱甘肽、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、甲硫氨酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、α生育酚、α生育酚琥珀酸酯、巯基乙酸钠或者它们的组合。
本文使用的“增溶剂”包括但不限于润湿剂(如聚山梨醇酯和泊洛沙姆)、非离子和离子表面活性剂、食品酸碱剂(例如碳酸氢钠)、多羟基醇和醇类。
本文使用的“稳定剂”包括但不限于表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、增溶剂、酯酶抑制剂以及它们的组合。稳定剂选自诸如甘油、山梨醇等的多羟基醇的偏酯和脂肪酸酯及醚(具体地和或泊洛沙姆、和)、聚山梨醇酯(TweenTM)、十二烷基硫酸钠(sodiumlaurylsulfate)、月桂基二甲基氧化胺、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙氧基化醇聚氧化乙烯脱水山梨醇、辛苯昔醇(TritonXI00TM)、N,N-二甲基十二胺-N-氧化物、十六烷基三甲基铵溴化物(HTAB)、聚乙二醇10十二烷基醚、Brij721TM、胆汁盐(脱氧胆酸钠、胆酸钠)、聚乙二醇蓖麻油(CremophorTM)、壬基酚聚氧乙烯醚(TergitolTM)、环糊精、卵磷脂,甲苄索氯铵(HyamineTM)、苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙基醇、2-Penoxyethanol、硝酸苯汞、硫柳汞、间甲酚、抗坏血酸盐(钠/酸)、亚硫酸氢钠、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、半胱氨酸/半胱氨酸盐酸盐(cystein/cysteinateHC1)、连二亚硫酸钠(次硫酸钠)、龙胆酸、龙胆酸乙醇胺、谷氨酸单钠、谷胱甘肽、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、甲硫氨酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、α生育酚、α生育酚琥珀酸酯、巯基乙酸钠、酯酶抑制剂(如胰腺分泌抑制剂、蛋白酶抑制剂和丝氨酸酯酶抑制剂，如抑肽酶)。
本发明的另一方面提供了用于治疗患者中I型和II型糖尿病的方法，其包括向所述患者施用药物，所述药物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中将组合物预混合成即用型双相制剂。
本发明的另一方面提供了用于治疗患者中I型和II型糖尿病的方法，其包括向所述患者施用药物，所述药物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径,其中组合物的pH被调节至pH6.5至8.0。
本发明的另一方面提供了用于治疗患者中I型和II型糖尿病的方法，其包括向所述患者施用药物，所述药物包含通过将100IU-1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与100IU-1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中组合物的pH被调节至pH6.5至8.0。
本发明的另一方面提供了延长长效胰岛素在治疗患者的I型和II型糖尿病中的暴露持续时间的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含通过将100IU-1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与l00IU-1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
本发明的另一方面提供了延长长效胰岛素在治疗患者的I型和II型糖尿病中的暴露持续时间的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含通过将100IU-1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与l00IU-1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm平均粒径并且具有的pH为6.0至8.0。
在本发明的一个方面，提供了用于制备药物组合物的方法，其包括通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm平均粒径，其中所述方法包括
a)制备包含100IU-1000IU的甘精胰岛素的药物组合物，其中所述组合物的pH为3.0-4.5。
b)制备包含100IU-1000IU的一种或多种速效、短效或中效胰岛素的药物组合物，其中所述组合物的pH为6.0-8.0。
c)将步骤a)的甘精胰岛素组合物与步骤b)的速效、短效或中效胰岛素组合物混合使得组合物的最终pH为pH6.5-8.0。
在本发明的一个方面，提供了用于制备药物组合物的方法，其包括通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm平均粒径，其中所述方法包括
a)制备包含100IU-1000IU的甘精胰岛素的药物组合物，其中所述组合物的pH为3.0-4.5。
b)制备包含100IU-1000IU的一种或多种速效、短效或中效胰岛素的药物组合物，其中所述组合物的pH为6.0-8.0。
c)将步骤a)的甘精胰岛素组合物与步骤b)的速效、短效或中效胰岛素组合物在装入小瓶或筒时同时混合使得组合物的最终pH为pH6.5-8.0。
在本发明的一个方面，提供了用于制备药物组合物的方法，其包括通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm平均粒径，其中所述方法包括
a)制备包含100IU-1000IU的甘精胰岛素的药物组合物，其中所述组合物的pH为3.0-4.5。
b)制备包含100IU-1000IU的一种或多种速效、短效或中效胰岛素的药物组合物，其中所述组合物的pH为6.0-8.0。
c)将步骤a)的甘精胰岛素组合物添加至小瓶中
d)将步骤b)的速效、短效或中效胰岛素组合物添加至含有步骤a)的甘精胰岛素组合物的步骤c)的小瓶中使得组合物的最终pH为pH6.5-8.0。
在本发明的一个方面，提供了用于制备药物组合物的方法，其包括通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm平均粒径，其中所述方法包括
a)制备包含100IU-1000IU的甘精胰岛素的药物组合物，其中所述组合物的pH为3.0-4.5。
b)制备包含100IU-1000IU的一种或多种速效、短效或中效胰岛素的药物组合物，其中所述组合物的pH为6.0-8.0。
c)将步骤a)的甘精胰岛素组合物与步骤b)的速效、短效或中效胰岛素组合物混合使得组合物的最终pH为pH6.5-8.0并且组合物的总体积为1ml。
下文给出的实施例用于说明本发明的实施方案。然而，其并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：药物组合物
A.甘精胰岛素溶液的制备
表1：胰岛素甘精胰岛素溶液的组分
Sr.编号 成分 量/mL
1 甘精胰岛素(r-DNA) 100IU
2 间甲酚 1.5-4.5
3 甘油，85％ 10-30
4 呈氯化锌的锌* 0.01-0.06
5 氢氧化钠 适量至pH
6 盐酸 适量至pH
7 注射用水 补足至1.0mL
添加至制剂的氯化锌的量*依赖于使用的甘精胰岛素中锌的量。制剂中锌的目标量为30.0μg/100IU甘精胰岛素。
程序：根据下文详述的程序制备表1中所述的药物组合物：
步骤1：API溶液的制备
将含有锌晶体的甘精胰岛素借助于几μL1MHC1溶解在注射用水中。通过添加适当体积的氯化锌溶液(1％w/v)补充内源性锌水平。
步骤2：防腐剂/稳定剂溶液的制备
通过将间甲酚、甘油溶解在注射用水中来制备防腐剂/稳定剂溶液以得到终浓度为25mM间苯酚、217mM85％的甘油。
步骤3：终溶液的制备
步骤1的API溶液和步骤2的防腐剂/稳定剂溶液在混合之后被稀释至终浓度以及用1MHC1或1MNaOH将pH调节至4.0±0.1。然后在无菌容器中用0.2微米过滤器过滤溶液。
B.门冬胰岛素溶液的制备
表2：门冬胰岛素溶液的组分
程序：根据下文详述的程序制备表2中所述的药物组合物：
步骤1：API溶液的制备
通过借助于几μL1MHC1将门冬胰岛素溶解在注射用水中来制备门冬胰岛素溶液。
步骤2：缓冲溶液的制备
通过将间甲酚、苯酚、磷酸氢二钠和甘油溶解在注射用水中来制备缓冲溶液以得到终浓度为14mM间甲酚、18mM苯酚、7mM磷酸氢二钠和174mM甘油。
步骤3：终溶液的制备
步骤1的API溶液和步骤2的缓冲溶液在混合之后被稀释至终浓度以及用1MHC1或1MNaOH将pH调节至7.2±0.2。然后在无菌容器中用0.2微米过滤器过滤溶液。
C.甘精胰岛素和门冬胰岛素的混合物
将门冬胰岛素的溶液缓慢添加至甘精胰岛素溶液以便获得20:80的比率(门冬胰岛素：甘精胰岛素)。将悬浮液充分混合。悬浮液的pH为7.2。将该制备剂引入小瓶并进行稳定性测试。
实施例2：甘精胰岛素晶体成像
在光学显微镜(OlympusBX40)下观察实施例1的制剂(ComboNTE1001)和300IU/mL的甘精胰岛素组合物。通过下述方式制备样品：
1.通过添加pH9.5的磷酸盐缓冲液将300IU/mL的甘精胰岛素样品的pH升高至7.2。将样品置于载玻片上并在100X油浸显微镜(OlympusBX40)下观察。图1显示300IU/ml的甘精胰岛素的显微照片。
2.也拍摄了具有pH为7.2的实施例1制剂(ComboNTE1001)的显微照片并且该显微照片表示在图2中。

Claims (19)

1.药物组合物，其包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物的pH被调节至pH6.0至8.5。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物以l00IU-l000IU/ml的浓度范围存在。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物为甘精胰岛素。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素类似物或衍生物选自重组人胰岛素、胰岛素NPH、赖脯胰岛素、赖脯鱼精蛋白胰岛素、赖谷胰岛素和门冬胰岛素、门冬鱼精蛋白胰岛素、A21Gly胰岛素、A21GlyB28Lys胰岛素、A21GlyB28LysB29Pro、A21GlyB28Asp和Viaject(速效胰岛素)。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物为门冬胰岛素或A21Gly胰岛素。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物不含葡聚糖聚合物。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物还包含选自以下的赋形剂：等渗剂、表面活性剂、缓冲液、锌或其盐、防腐剂、pH调节剂、稳定剂和增溶剂。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物为甘精胰岛素以及等电点为4.0至5.7的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物为门冬胰岛素或A21Gly胰岛素。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物包含100IU-300IU/ml的甘精胰岛素以及100IU-300IU/ml的门冬胰岛素或A21Gly胰岛素。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物包含100IU/ml的甘精胰岛素以及100IU/ml的门冬胰岛素或A21Gly胰岛素。
12.用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径，其中所述方法包括
a.制备包含100IU-1000IU的等电点为5.8至8.5的胰岛素类似物或衍生物的药物组合物，其中所述组合物的pH为3.0-4.5。
b.制备包含100IU-1000IU的等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素类似物或衍生物的药物组合物，其中所述组合物的pH为6.0-8.0。
c.将步骤b的速效、短效或中效胰岛素的组合物添加至步骤a的等电点为5.8至8.5的胰岛素类似物或衍生物的组合物中使得所述组合物的最终pH为pH6.0-8.0。
13.如权利要求12所述的方法，其中等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素类似物或衍生物选自重组人胰岛素、胰岛素NPH、赖脯胰岛素、赖脯鱼精蛋白胰岛素、赖谷胰岛素和门冬胰岛素、门冬鱼精蛋白胰岛素、A21Gly胰岛素、A21GlyB28Lys胰岛素、A21GlyB28LysB29Pro、A21GlyB28Asp和Viaject(速效胰岛素)。
14.如权利要求13所述的方法，其中等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物为门冬胰岛素或A21Gly胰岛素。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物为甘精胰岛素。
16.如权利要求12所述的方法，其中一种或多种赋形剂选自等渗剂、表面活性剂、缓冲液、锌或其盐、防腐剂、pH调节剂、稳定剂和增溶剂。
17.治疗患者中I型和II型糖尿病的方法，其包括向所述患者施用药物，所述药物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
18.延长长效胰岛素在治疗患者的I型和II型糖尿病中的暴露持续时间的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
19.减少夜间低血糖的方法，其中夜间低血糖患者患有I型或II型糖尿病，其中所述方法包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。
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