CN105578878B - 用于保护待局部施用以防微生物侵染的组合物的液体浓缩物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种液体浓缩物,其包含:a)20‑70重量%3‑苯基丙‑1‑醇,b)10‑50重量%1,2‑辛二醇,c)15‑60重量%1,3‑丙二醇,和d)需要的话,至多2000ppm的一种或多种抗氧化剂;和包含所述液体浓缩物的用于局部施用的组合物。

Description

用于保护待局部施用以防微生物侵染的组合物的液体浓缩物
本发明涉及一种用于保护局部施用的组合物以防微生物侵染的液体浓缩物。此外,本发明涉及相应以微生物形式准备的产品。
用于局部施用的产品如化妆品试剂的保护剂是已知的,但它们通常具有缺点。批判性地论述了一些所包含的活性物质如甲醛释放剂、对羟基苯甲酸酯或异噻唑啉酮。因此不希望其在局部施用的产品中使用。有机酸仅能在具有低pH值的产品中有效使用,因此其使用的可能性受到限制。这些活性物质也部分为过敏原,例如作为原料或以浓缩物具有差储存稳定性的苯甲醇,此外其作为浓缩物(且也部分地在具有它们的产品中)导致可感知的气味。
此外,芳族醇(如苯乙醇或苯甲醇和与苯氧乙醇的组合以及与苯丙醇的组合)和多价醇的抗菌作用是已知的。EP 0 524 548 A1公开了例如抗菌有效的芳族醇与抗菌有效的1,2-或1,3-二醇的组合。
此外,具有1,2-辛二醇(辛二醇)的局部施用产品可以抗菌方式准备(保护)。由于其提供,特别是对抗霉菌的效力,1,2-辛二醇是通常在保护化妆品产品中使用的活性物质。由于所述二醇的熔点约为37℃,而原料在室温下是固体,这使其难以并入和计量加入产物。因此希望具有高1,2-辛二醇含量并可具有一定的冷稳定性的液体浓缩物。
WO2008/061187 A1公开了含有1,3-丙二醇(需要时,以与乙二醇的混合物)的保护剂组合物。进一步在实施例中描述1,3-丙二醇与1,2-辛二醇和苯氧乙醇的混合物。然而,由于该芳族醇据说可通过皮肤吸收,存在关于使用苯氧乙醇的关注。因此在化妆品产品,特别是用于儿童和婴儿的化妆品产品中,苯氧乙醇是不希望的。
此外,产品(Sinerga,米兰,意大利)是已知的,其包含3-苯基丙-1-醇(氢化肉桂醇)和1,2-辛二醇。该浓缩物(具有35-45重量%1,2-辛二醇和65-55重量%3-苯基丙-1-醇)包含有利的大量1,2-辛二醇,但在它的冷稳定性方面是不令人满意的。这意味着1,2-辛二醇可在储存期间结晶。因此,如果需要,该浓缩物在低温运输后必须首先加热以使得其可随后以计量方式加入化妆品产品。
此外,产品OMP(Dr.Straetmans GmbH,汉堡,德意志联邦共和国)是已知的,其包含2-甲基-1,3-丙二醇、1,2-辛二醇和3-苯基丙-1-醇。由于低含量的1,2-辛二醇(15%)和3-苯基丙-1-醇(3%),建议施用量为2-4重量%,而在化妆品产品的情况下抗菌试剂的施用浓度通常为1±0.5重量%。此外,至多4重量%的建议施用浓度将不希望的大量溶剂2-甲基-1,3-丙二醇引入具有OMP的产品中。
此外,Schülke&Mayr GmbH的产品SC 10(诺德施泰特,德意志联邦共和国)是已知的,其包含70重量%1,2-辛二醇和30重量%1-(2-乙基己基)甘油。该浓缩物因此包含希望的高含量的1,2-辛二醇,并进一步包含皮肤营养和脱臭的1-(2-乙基己基)甘油。然而,需要浓缩物用于不必须包含1-(2-乙基己基)甘油醚的以抗菌性方式准备的化妆品产品。此外,该液体浓缩物的临界结晶温度约为15℃,这导致其在运输后通常必须由消费者加热至25-30℃以使其可并入化妆品产品。
因此,本发明的目的是可得到具有高含量的1,2-辛二醇的浓缩物。该浓缩物也不应在0℃以下(如-5℃以下)的长期储存的情况下具有变成固体的趋势。其应在化妆品产品中在1.0±0.5%的局部施用浓度下具有抗菌作用,且其应保护化妆品产品以防霉菌、酵母菌和细菌的侵染。此外,该浓缩物不应包含大量化妆品产品中的不希望的其他组分。例如,该浓缩物不应必须包含苯氧乙醇。此外,该浓缩物不应必须包含甘油醚如1-(2-乙基己基)甘油醚。
目前令人惊奇地发现该目的通过包含以下组分的液体浓缩物实现:
a)20-70重量%3-苯基丙-1-醇,
b)10-50重量%1,2-辛二醇,
c)15-60重量%1,3-丙二醇,和
d)需要的话,至多2000ppm的一种或多种抗氧化剂。
本发明液体浓缩物实现了上述目的,且其特征特别在于在低温如0℃或甚至-5℃下在储存过程中甚至是在延长的时间内,它在延长的时间内不具有使包含的1,2-辛二醇(完全)结晶的趋势。此外,在组分a)至c)中,浓缩物主要包含天然的或等同于天然的物质,并且如果希望可例如利用维生素E作为抗氧化剂保护以防形成不希望的降解产物。以这种方式,通过本发明浓缩物,没有将不希望的组分引入用于局部施用的以抗菌方式准备的产品(例如药膏和化妆品产品)中。
在一个优选实施方案中,浓缩物包含组分a)-c)和需要的话,d),即在该优选实施方案中,除组分a)-c)和需要的话,d)之外,在本发明浓缩物中不含其他组分。
在另一优选实施方案中,本发明浓缩物包含a)30-60重量%,优选40-50重量%,例如45重量%3-苯基丙-1-醇。
进一步优选浓缩物包含b)15-40重量%,优选20-30重量%,例如25重量%1,2-辛二醇。
此外,优选本发明浓缩物包含c)20-45重量%,优选25-35重量%,例如30重量%1,3-丙二醇。
需要的话,本发明液体浓缩物包含d)至多2000ppm的一种或多种抗氧化剂。优选抗氧化剂选自酚化合物如3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2,6-二叔丁基对甲酚、棓酸十二烷基酯、焦棓酸酯、生育酚(例如维生素E)及其衍生物(例如维生素E乙酸酯),以及这些抗氧化剂的混合物,优选维生素E及其衍生物,特别优选维生素E。
此外,优选组分d)的量,即一种或多种抗氧化剂的总量相对于浓缩物的重量为20-400ppm,优选50-300ppm,特别是80-200ppm,例如100ppm。
优选本发明液体浓缩物不包含甘油醚,特别是不包含1-(2-乙基己基)甘油醚。此外,优选本发明浓缩物不包含苯氧乙醇。
在第一个特别优选的实施方案中,浓缩物包含:
a)40-50重量%(如45重量%)3-苯基丙-1-醇,
b)20-30重量%(如25重量%)1,2-辛二醇,
c)25-35重量%(如30重量%)1,3-丙二醇,和
d)需要的话,50-300ppm(特别是80-200ppm,如100ppm)一种或多种抗氧化剂。
在第二个特别优选的实施方案中,浓缩物由如下组分构成:
a)40-50重量%(如45重量%)3-苯基丙-1-醇,
b)20-30重量%(如25重量%)1,2-辛二醇,
c)25-35重量%(如30重量%)1,3-丙二醇,和
d)需要的话,50-300ppm(特别是80-200ppm,如100ppm)一种或多种抗氧化剂。
利用本发明浓缩物,可保护(即以抗菌形式准备)用于药物目的或用于化妆品目的的免洗型和冲洗型配制剂。可替换包含苯氧乙醇的保护剂。由于本发明浓缩物中指定的必要组分在局部施用中显现出了其他有利的性能,即它们是多功能性的,因此也可推荐根据本发明以抗菌方式准备的产品作为不含保护剂的产品。
本发明进一步涉及一种用于局部施用的组合物,其包含0.2-3.0重量%,优选0.3-2.0重量%,特别是0.5-1.5重量%浓缩物。优选产品为霜。
本发明浓缩物具有如下优点:
-高浓度活性物质下的良好冷稳定性
-1,2-辛二醇的液体变形
-低施用浓度下的非常好的效力
-与单个组分相比改进的效力
-相对于同样高浓度的3-苯基丙-1-醇改进的气味
-相对于对同样好效力所需要的1,2-辛二醇的浓度改进的皮肤相容性
-通过加入抗氧化剂可改进储存稳定性,因此防止甚至在局部施用的产品中可能的不希望的降解产物
-高比例的天然的(1,3-丙二醇)或等同于天然的(3-苯基丙-1-醇)组分
-不含作为缺点论述过的活性物质,例如溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸酯、异噻唑啉酮和甲醛释放剂
-甚至在相对高的pH值(pH值>7)下的良好效力
-所含1,3-丙二醇也具有皮肤相容性能与效力部分。
3-苯基丙-1-醇的优点:
-储存稳定且比例如苯乙醇更小的强烈性气味
-pH中性
-pH稳定
-高的热和冷的稳定性(在热中,例如当在40℃下储存时,由于熔点为约-18℃,比苯甲醇或苯乙醇具有明显更低的氧化分解趋势,往往比约+14℃的苯氧乙醇更缓慢地结晶)
-良好的抗菌效力,特别是还在防霉领域
-等同于天然的。
1,2-辛二醇的优点:
-良好的效力,特别是作为助剂,特别是还在防霉领域
-pH中性
-pH稳定。
1,3-丙二醇的优点:
-等同于天然的
-皮肤相容和润湿性能
-增溶剂
-抗菌助剂
-结晶抑制剂。
本发明优点特别是由实施例是明显的。除非另外说明,百分数是指重量。
实施例1:低温下的储存稳定性
配制以下浓缩物C1、C2、C2*、CA(表1):
表1:浓缩物
浓缩物C2*基于浓缩物C2且额外包含100ppm维生素E作为唯一的其他组分。
根据本发明的浓缩物C1、C2和C2*和根据现有技术的CA的冷稳定性在30ml螺旋盖玻璃杯中测试(见表2-4):
表2:未经接种的短期冷稳定性测试
C1 C2*
储存 24小时 24小时
+5℃ 透明 透明
-5℃ 透明 透明
表3:在-5℃下的未经接种的长期冷稳定性测试
C1 C2 C2*
零值 透明无色液体 透明无色液体 透明无色液体
3个月 透明无色液体 透明无色液体 透明无色液体
由于延迟结晶在1,2-辛二醇的情况下部分地存在,浓缩物在冷中接种(表4)。
表4:利用种晶接种的短期冷稳定性测试
表4:利用种晶接种的短期冷稳定性测试
冷稳定性测试显示根据本发明的浓缩物C1、C2、C2*在冷中具有比根据现有技术的浓缩物CA更好的储存稳定性。
因此,1,3-丙二醇在保护组合物中的存在低温下产生稳定效果。
实施例2:保护作用的测定(KoKo测试)
进行下述测试以测定在化妆品配制剂中的保护作用。
原理
关于化妆品配制剂的罐内保存,化学保护剂的效力借助所述方法检测。为此,在各测试加料中将待测试的保护剂以各种浓度加入未保护的样品中。目前微生物负载通过测试加料的周期性接种而实现。平行于接种,在每种情况下事先立即进行原料的涂抹(smear)。参考涂片的微生物生长,进行评估。直到第一次出现微生物生长的时间越长,保护剂越有效。
性能
在每种情况下,将25g待测试的化妆品产品称入具有螺旋密封(LDPE)的广口瓶中。将待测试的保护剂在每种情况下以它们的施用浓度以分开的加料加入。未经保护的样品在每种情况下用作生长对照。加入保护剂两天后,使用0.1ml包含以下列出的测试有机体的接种溶液使样品感染。接种溶液具有约108-109微生物/ml的滴定度(表5)。
表5
测试加料每周一次按顺序散布在琼脂板(用于细菌的酪胨-大豆粉胨琼脂(CSA)和用于酵母菌和霉菌的沙氏葡萄糖琼脂(SA))上且随后接种。第一涂片(无菌实验)在不受限制的(TLSH)或抑制的繁殖区上进行,以尽可能覆盖所有初始污染。在25℃下在三天温育后进行涂片的微生物生长的评价。阴性涂片再观察两天以进行预防并再次评价。在对单个涂片的生长的半定量方法中进行单个产物浓度的保护作用的评价。
- =无生长 ++ =中度生长
+ =弱生长 +++ =强生长
生长根据细菌、酵母菌和霉菌来区分。测试最多进行六周,即在六次接种循环内,且在多次强生长(+++)以后停止。
结果评价
如果其在上述实验室条件下存活六周时间,而样品加料的不受细菌侵染,即甚至在第六次接种以后仍不能出现微生物生长,则根据标准A样品受良好保护。基于对该测试方法的多年经验,对于化妆品产品建议的超过30个月的微生物稳定性可由此推断。
如果样品在六次接种循环中显示了弱的微生物生长(+),则样品满足标准B。
当微生物风险分析具有与配制剂无关的控制因素时,A、B标准可为适当的保存程度。这可以是使用例如用泵而不是罐的包装和/或良好生产规范(GMP)做出的高要求。
KoKo测试结果
在O/W霜中测试浓缩物2和2*,其组分和量列于表6中:
表6:测试霜O/W的组分
重量%
相A(水相)
75.0
甘油(85%) 2.3
NaOH(45%) 0.2
相B(脂肪相)
凡士林油 6.0
二聚甲硅氧烷 5.0
硬脂酸 4.0
鲸蜡醇 3.0
甘油硬脂酸酯/PEG 30-硬脂酸酯 3.0
棕榈酸辛酯 1.5
将相A的组分加热至80℃。将相B的组分在分开的容器中加热至80℃。然后将相B在轻微混合(约400分钟-1)下引入相A中,随后进行均化。在搅拌(约300分钟-1)下冷却至室温,以得到O/W霜。
将不同量的根据本发明的浓缩物2和2*加入该O/W霜(pH值5.5)。结果在下文中的表7中列出。
表7.w=周
结果显示利用甚至1.0重量%施用量的根据本发明的浓缩物保护了典型的霜。
实施例3:微生物计数减少的测试
在上文的O/W霜样品(25cm3)中分别加入以下浓缩物:
1重量%的浓缩物C2(样品1)
0.75重量%浓缩物CB(40重量%1,3-丙二醇+60重量%3-苯基-1-丙醇)(样品2)
0.75重量%浓缩物CC(40重量%1,3-丙二醇+60重量%1,2-辛二醇)(样品3)
0.3重量%的浓缩物CD(100重量%1,3-丙二醇)(样品4)
0.45重量%的浓缩物CE(100重量%3-苯基-1-丙醇)(样品5)
0.25重量%的浓缩物CF(100重量%1,2-辛二醇)(样品6)
利用0.1cm3的微生物悬浮液接种各微生物以后,对于每一样品随时间评价微生物减少并与未保护的所述O/W霜的样品(样品T)比较。
如下表8中显示的结果支持了根据本发明的三元组合物的效力。
表8
-:未生长(<100微生物/ml)
+:轻度生长(约100微生物/ml)
++:中度生长(约1,000微生物/ml)
+++:重度生长(约10,000微生物/ml)
++++:大量生长(约100,000微生物/ml)
C:表面覆盖(约1,000,000微生物/ml)

Claims (6)

1.液体浓缩物,其由如下组分构成
a)40-50重量%3-苯基丙-1-醇,
b)20-30重量%1,2-辛二醇,
c)25-35重量%1,3-丙二醇,和
d)需要的话,50-300ppm的一种或多种抗氧化剂。
2.根据权利要求1的浓缩物,其特征在于所述抗氧化剂选自3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2,6-二叔丁基对甲酚、棓酸十二烷基酯、焦棓酸酯和生育酚。
3.根据权利要求2的浓缩物,其特征在于抗氧化剂为维生素E。
4.根据权利要求1-3中任一项的浓缩物,其特征在于氧化剂的量为80-200ppm。
5.液体浓缩物,其由如下组分构成
a)45重量%3-苯基丙-1-醇,
b)25重量%1,2-辛二醇,
c)30重量%1,3-丙二醇,和
d)100ppm的维生素E。
6.用于局部施用的组合物,其包含0.2-3.0重量%根据权利要求1-5中任一项的浓缩物。
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