CN105560272A - 减少血管刺激性的补钾注射液 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种减少血管刺激性的补钾注射液以及其制备方法。该补钾注射液中，药物活性成分为钾盐，辅料为乙二胺四乙酸盐和注射用水。乙二胺四乙酸盐的用量范围为0.01%～0.1%(W/V)。通过家兔耳缘静脉血管刺激性试验证明，本发明制备的补钾注射液可以有效的减少钾离子对血管的刺激性，益于临床应用，为不适合口服给药的患者提供了一种顺应性较高的、快速的补钾制剂。

Description

减少血管刺激性的补钾注射液

技术领域

本发明涉及一种减少血管刺激性的补钾注射液，具体的说，是一种由活性成分钾盐和辅料组成的供注入体内的低刺激性注射液及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

钾（K）是细胞内液的主要阳离子，体内98%的钾存在于细胞内，K是维持细胞内渗透压的重要成分。心肌和神经肌肉都需要有相对恒定的K浓度来维持正常的应激性。血清K浓度的正常值为3.5～5.0mEq/L，K缺乏时临床上有各种各样的症状，但只有血清K的浓度降至3.0mEq/L以下时才出现症状。通常主述疲劳感、肌肉痛、下肢无力等。但是，严重的低K血症可直接出现心肌病变等严重症状。因此，治疗上大多非常紧急，但是，给予高浓度K制剂时可提高患心律不齐，横纹肌溶解症的风险，可出现猝死，所以给予K制剂，尤其是治疗上需要十分注意。

临床上应用的钾盐分为无机钾盐和有机钾盐。无机钾盐为氯化钾、磷酸钾等；有机钾盐为醋酸钾、门冬氨酸钾、谷氨酸钾、枸橼酸钾等。补钾药物可依据病因和发病机制不同而加以选择。

静脉途径是最常用的补钾方式，适用于重症低钾血症的患者，可及时、快速纠正低钾血症，降低并发症的发生，临床已普遍采用高浓度补钾。一般选用外周静脉和中心静脉，其优点是能迅速提升血钾水平，防止低钾对心肌应激性及血管张力的影响。

补钾剂量、浓度和速度应根据临床病情和血钾浓度及心电图缺钾图形改善等而定。补钾以缓慢，持续补入为原则。静脉补钾浓度一般不超过40mEq/L，最高不超过80mEq/L，在高浓度补钾时，应加强心电图监护。钾浓度不超过0.34%，补钾速度不超过0.75g·h^-1，每日补钾量为3～4.5g。在体内因缺钾引起威胁生命的严重心律失常时，钾盐浓度要高（0.5%，甚至1%），滴速要快，1.5g·h^-1，日补钾量可≥10g。如病情危急，补钾浓度和速度可超过上述规定，但需严密动态观察血钾及心电图等，防止高钾血症发生。

静脉给药可能引起注射部位疼痛，严重者引起血栓性静脉炎。引起疼痛的主要原因为钾离子是致痛因子，输入血管后除自身的物理刺激外，钾离子进入组织后作用于神经末梢感受器，使其去极化，引起疼痛。钾离子也可以直接刺激血管上壁，并通过血管上壁的交感神经引起皮下和表皮组织肌电爆发波，单波释放能力加剧触动游离神经末梢而引起刺激痛和放射痛。此外，尚可引起体内神经介质，如肾上腺素、5-羟色胺等物质不同程度的升高，从而致使穿刺部位出现疼痛。静脉补钾疼痛程度和钾浓度呈正相关，和滴注的速度呈正比。通过临床观察，静脉输注钾盐，大多数患者主述进针处有不同程度疼痛，有的因疼痛难忍而终止注射。因此，本发明研究制备出一种减少血管刺激性的补钾注射液在临床应用中有重大的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种减少血管刺激性的补钾注射液，其特征在于：药物活性成分为钾盐，辅料为乙二胺四乙酸盐及注射用水，且不含防腐剂和辅助物质。所述的钾盐为无机钾盐或有机钾盐。所述的乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、乙二胺四乙酸钠盐等。

本发明所述的减少血管刺激性的补钾注射液，其特征在于：乙二胺四乙酸盐的用量范围为0.01%～0.1%(W/V)，优选0.03%～0.05%。

通过血管刺激性试验证明本发明的注射液对血管刺激性减小，益于临床应用。本发明的另一目的在于为不适合口服给药的患者(如昏迷、消化道溃疡患者等)提供一种新的用于治疗低钾血症的补钾药物的选择。

本发明的药物制备过程中，将称取处方量钾盐与一定用量的乙二胺四乙酸盐溶解于一定量的注射液用水中，调节pH，活性炭吸附，脱炭过滤，精滤，灌装，灭菌，包装。制成一种减少血管刺激性的补钾注射液。

以下实施例提供了上述发明的具体实施方式，但它们不局限于本发明的整个范围。实施例中的钾盐和乙二胺四乙酸盐均为药学上可接受的物料。

具体实施方式

实施例1

氯化钾	1000g
		EDTA-2Na	3g
注射用水	加至10000ml
		制成	制成1000支

称取处方量氯化钾、EDTA-2Na，加入热注射液用水（约60℃），搅拌至溶解，测定pH值，补充注射用水至全量。加入溶液量0.1～0.5%的针用活性炭吸附，脱炭过滤至澄清。用0.22μm微孔滤膜过滤。测定含量和pH合格后，灌装，灭菌，包装。

实施例2

氯化钾	1000g
		EDTA-CaNa	5g
注射用水	加至10000ml
		制成	制成1000支

称取处方量氯化钾、EDTA-CaNa，照实施例1制备方法，自“加入热注射液用水”继续操作。

实施例3

门冬氨酸钾	3424g
		EDTA-2Na	4g
注射用水	加至20000ml
		制成	制成1000支

称取处方量门冬氨酸钾、EDTA-2Na，加入适量注射液用水，搅拌至溶解，测定pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.0～8.0，加入溶液量0.1～0.5%的针用活性炭，60～70℃搅拌10-60分钟，趁热过滤至澄清。补充注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查半成品，灌装，灭菌，包装。

实施例4

门冬氨酸钾	3424g
		EDTA-CaNa	4g
注射用水	加至20000ml
		制成	制成1000支

称取处方量门冬氨酸钾、EDTA-CaNa，照实施例3制备方法，自“加入适量注射液用水”继续操作。

考虑到乙二胺四乙酸盐非常用的注射用辅料，需要对其进行安全性实验研究，为临床安全用药提供参考依据。选择实施例4制备的门冬氨酸钾注射液进行溶血性、过敏性试验和急性毒性试验。

溶血试验

家兔耳中央动脉采血，置三角瓶中，玻璃珠搅拌去纤维蛋白，用生理盐水洗涤后离心（1000r·min^-1离心15min)，反复数次直至上清液无红色，然后按体积比用生理盐水配成体积分数2.0%红血球混悬液备用。试验将进行2组，每组取7支试管，标记。于对应试管中分别加入不同体积门冬氨酸钾注射液、生理盐水和红血球混悬液，总体积恒定。其中6号试管作为生理盐水作空白对照，7号试管加蒸馏水作为完全溶血阳性对照。加毕轻轻摇匀后，各试管置37℃水浴中放置3h，分别于15、30、45min及1、2、3h时间点肉眼观察有无溶血现象，并做好记录。如溶液有澄明红色为溶血；如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，表示有红细胞凝集作用；如红细胞全部下沉，上层液无色澄明，可判断为无溶血。末次观察后，将各试管充分振摇，观察有无沉淀和凝集现象，结果见表1。

表1门冬氨酸钾注射液对家兔血细胞的溶血性试验

试管编号	1	2	3	4	5	6	7
								受试物（ml）	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	—	—
生理盐水（ml）	2.4	2.3	2.2	.2.1	2.0	2.5	—
								2%红血球混悬液（ml）	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
蒸馏水	—	—	—	—	—	—	2.5
								结果
15min	-	-	-	-	-	-	+
								30min	-	-	-	-	-	-	+
45min	-	-	-	-	-	-	+
								1h	-	-	-	-	-	-	+
2h	-	-	-	-	-	-	+
								3h	-	-	-	-	-	-	+

+表示溶血，-表示未溶血。

过敏性试验

豚鼠全身主动过敏反应试验

取健康豚鼠18只，分为三组，分别为门冬氨酸钾注射液组、卵白蛋白阳性对照组及氯化钠注射液阴性对照组。各组动物均按无菌操作隔日分别腹腔注射相应药液0.5ml/只，共三次致敏。将各组动物分为2批，每批3只，分别于首次注射后第14天和21天静脉注射相应药液1ml/只攻击。观察豚鼠在攻击给药30min内有无过敏症状，持续观察3h。按反应症状分级，判定其反应级数：0级，无明显反应；1级，只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛；2级，有几次咳嗽、有抓鼻、颤抖或竖毛；3级，多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等；4级，痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡。结果见表2。

表2门冬氨酸钾注射液全身过敏性试验结果

大鼠被动皮肤过敏试验

致敏血清的制备：取健康大鼠12只，随机分为4组，每组3只，分别为生理盐水空白对照组，门冬氨酸钾注射液低剂量组（107mg·kg^-1）、门冬氨酸钾注射液高剂量组（214mg·kg^-1）、卵白蛋白阳性对照组。第一天各组大鼠尾静脉分别给予相应药物、生理盐水和卵白蛋白溶液，同时腹腔注射百日咳疫苗（仅1次），每只1.5ml，隔日致敏1次，连续3次，末次致敏后12天，各组大鼠眼眶静脉丛取血，以2000r·min^-1离心10min分离血清，置于-20℃冰箱贮存备用。

激发试验：另取健康大鼠24只，随机分为4组，每组6只。试验前用生理盐水按体积1∶2、1∶8、1∶32的比例分别稀释成体积分数为33.3%、11.1%和3.03%的抗血清供激发试验使用。在预先脱毛大鼠颈背部皮内注射3种不同稀释度的抗血清，每点0.1ml，每只大鼠3个点（从头到尾分别为1∶2、1∶8、1∶32）各点间距约为25mm。经48h后，各组静脉注射相应的药物和卵白蛋白的5g·l^-1伊文思兰溶液2ml激发，30min后处死大鼠，剪取背部皮肤，测量皮肤内层的斑点大小。根据指导原则判断标准，每点横竖两直径之和的平均直径大于5mm者可认为有过敏反应。

结果：生理盐水空白对照组、门冬氨酸钾注射液高、低剂量组各大鼠皮肤斑点直径均小于5mm；而阳性对照组各大鼠皮肤斑点直径均大于5mm，说明门冬氨酸钾注射液低剂量、高剂量静脉注射，不会引起大鼠皮肤被动过敏反应。

急性毒性试验

取健康小鼠40只，雌雄各半，体重18～20g，随机分为两组，每组雌雄各10只，给药组按最大给药剂量13ml·kg^-1经腹腔注射给予门冬氨酸钾注射液。对照组给予等量的生理盐水。严密观察给药后小鼠的反应，并逐日观察小鼠活动、步态、进食、二便等情况，记录死亡动物数，连续7日。结果：在实验中观察到，小鼠经腹腔注射给予门冬氨酸钾注射液，给药组和对照组无明显差异，动物一般情况良好，眼、口、鼻无异常分泌物，活动、步态、进食均正常，未见腹泻现象，大便为成形、软便、颗粒状。未出现呼吸异常、中枢兴奋或抑制等症状，在观察7日内小鼠无一例死亡。

上述安全性试验研究证明乙二胺四乙酸盐作为注射用辅料应用到门冬氨酸钾注射液中是安全可行的。

血管刺激性试验

Z1为实施例1制备的氯化钾和EDTA-2Na组成的氯化钾注射液

Z2为实施例2制备的氯化钾和EDTA-CaNa组成的氯化钾注射液

Z3为成分仅为氯化钾的注射液，浓度同实施例1和实施例2

Z4为实施例3制备的门冬氨酸钾和EDTA-2Na组成的门冬氨酸钾注射液

Z5为实施例4制备的门冬氨酸钾和EDTA-CaNa组成的门冬氨酸钾注射液

Z6为成分仅为门冬氨酸钾的注射液，浓度同实施例3和实施例4

试验方法：试验前观察家兔耳缘血管正常情况。分别从家兔左耳缘静脉血管匀速注射受试药，右耳注射等容量的生理盐水，作为自身对照。每天注射给药1次，连续给药3天。给药剂量为氯化钾注射液245mg/kg(2.45ml/kg)，门冬氨酸钾注射液280mg/kg(1.6ml/kg)，静注速度约为1ml/分钟。肉眼观察注射部位及周围组织是否有红肿、充血等刺激现象。按表3分级。于末次给药后48小时，处死2只家兔，剪下耳片，以注射时标记的进针点为界，向心端切三段(B、C、D)，远心端切一段(A)。其中B段部位覆盖所有注射进针点，其他各段长度约为1.5cm。经10％中性福尔马林固定、脱水、包埋、切片，进行组织病理学检查。右耳相应位置静脉与左耳取材方法一致，进行组织病理学检查。其余家兔继续正常饲养14天，留作恢复期观察，然后再处死，剪下耳片，进行组织病理学检查。

根据肉眼观察和组织病理学检查的结果进行综合判断。

表3血管刺激性试验大体检查分级表

分值	血管壁刺激反应	分值	血管壁刺激反应
				0	无明显反应	3	中-重度充血，肿胀，耳下垂
1	轻度充血	4	同3，且有轻-中度坏死
				2	轻-中度充血，肿胀	5	同3，且有重度广泛坏死

试验结果：

1、血管壁刺激反应结果

作为自身对照的右耳，在注射生理盐水后，无明显反应；左耳注射受试药后，血管壁刺激结果见下表。

表4血管刺激反应结果

2、组织病理学检查结果

末次给药48小时后，进行组织病理学检查，结果见下表。恢复14天后，进行病理学检查，结果表明对家兔耳缘血管不产生炎症，也不形成瘀血和血管损伤；血管周围组织无明显炎性细胞浸润，也无充血和局部组织坏死。

表5组织病理学检查结果

组别	A	B	C	D
					Z1	—	*	—	—
Z2	—	—	—	—
					Z3	—	*#	—	—
Z4	—	—	—	—
					Z5	—	—	—	—
Z6	—	*	—	—

备注：*表示血管内皮细胞可见轻微肿胀增生

#表示血管外可见炎性细胞侵润

—表示血管内皮细胞未见轻微肿胀增生，血管外未见炎性细胞浸润。

Claims (7)

1.一种减少血管刺激性的补钾注射液，其特征在于：药物活性成分为钾盐，辅料为乙二胺四乙酸盐及注射用水。

2.根据权利要求1所述的减少血管刺激性的补钾注射液，其特征在于可以减少补钾注射液对血管壁的刺激性，缓解疼痛。

3.根据权利要求1所述的减少血管刺激性的补钾注射液，其特征在于，所述的钾盐包括有机钾盐和无机钾盐。

4.根据权利要求3所述的有机钾盐为醋酸钾、门冬氨酸钾、谷氨酸钾、枸橼酸钾等。

5.根据权利要求3所述的无机钾盐为氯化钾、磷酸钾等。

6.根据权利要求1所述的减少血管刺激性的补钾注射液，其特征在于，所述的乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、乙二胺四乙酸四钠等。

7.根据权利要求1所述的减少血管刺激性的补钾注射液，其特征在于，乙二胺四乙酸盐的用量范围为0.01%～0.1%(W/V)，优选0.03%～0.05%。