CN105521521A - 一种肺部封合医用凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种血清白蛋白的医用凝胶及其制备方法，以及含有血清白蛋白的医用产品和医疗器械套件。将血清白蛋白溶于pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液中，通过调整辐照剂量改变溶液粘度；将含有亲电官能团的组分溶于pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液中；将辐照后的血清白蛋白溶液与含有亲电官能团的组分的溶液通过双组份注射器混合，两种组分交联形成凝胶。两种组分溶液混合后形成凝胶时间为3-150秒，溶胀率为40-500％，破裂强度不小于50mmHg，降解时间为3-30天。本发明通过调节辐照剂量改变血清白蛋白粘度，制备的凝胶强度高、生物相容性好、可降解，可用作外科手术封合剂，如适用于肺部手术后创面封合。

Description

一种肺部封合医用凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种血清白蛋白医用凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
水凝胶作为一种生物相容性材料，是一类具有亲水基团的三维网络结构聚合物，由于聚合物链间的物理交联和化学交联作用，水凝胶能被水溶胀但不溶于水且保持一定的形状。在医学上，水凝胶可用于创面敷料、手术后防粘连、手术中止血、组织填充、防止组织液渗漏或气体泄漏等。
根据形成原理，水凝胶分为化学交联水凝胶和物理交联水凝胶两大类。物理交联可分为温敏水凝胶和分子自组装水凝胶等类型。物理水凝胶是通过物理作用力结合起来，如静电作用、氢键、链的缠绕等。化学水凝胶是通过化学键交联形成的三维网络聚合物，可分为交联剂交联水凝胶、辐射交联水凝胶、光引发交联水凝胶等类型。
水凝胶的种类比较多，按照凝胶方式可以分为体外凝胶和体内原位凝胶。体内原位凝胶具有可注射性的优点，不仅可用于开放性手术也可以用于微创手术。水凝胶组织封合剂可通过将两种水溶液混合而形成，每一种水溶液包含一种可交联组分，在使用到所需位点之前，使用混合装置将两种溶液预混，喷涂到生物组织上。
手术封合剂具有很多潜在的医用应用，包括闭合伤口、在外科手术中辅助缝合线或缝合钉、作为防止术后粘连的阻隔物以及作为止血封合剂等。目前纤维蛋白胶常用作外科手术封合剂，它由人或动物纤维蛋白原、凝血酶和凝胶促进剂组成。作为一种双组份粘合剂，混合后迅速反应形成凝胶。所形成的凝胶可以粘附到组织上，止血、桥接组织创面等直至愈合为止。但是纤维蛋白胶最主要的缺点是纤维蛋白原溶解速度较慢，凝胶强度低和降解时间太快。
血清白蛋白是存在于血浆中的水溶性很高的球状蛋白质。血清白蛋白占血浆总蛋白的40％-60％，血液中80％的渗透压是由白蛋白承担的。血浆白蛋白又是一个很重要的蛋白质储备库，在机体需要时可分解成氨基酸供组织合成其他各种蛋白质之用。血液中缺乏血浆白蛋白会引起水肿。使用血浆白蛋白制剂有助于缓解肝、肾疾患以及烧伤造成的低蛋白血症。血清白蛋白是血液中的一种重要组分，主要起维持血液的正常渗透压和输送亲水分子的作用，此外白蛋白还有解毒、参与脂类代谢及血浆中微溶物质的运输、维持血液酸碱平衡等作用，在医学临床及生物领域有着广泛的应用。
血清白蛋白含有大量氨基酸残基。20世纪90年代，美国CryoLife公司经过长期研究，开发出一种新型医用软组织封合剂，即BioGlue。Bioglue是一种基于牛白蛋白溶液与戊二醛溶液的体内原位凝胶封合剂，利用牛血清白蛋白的氨基和戊二醛的醛基反应生成西弗碱从而产生交联，在国外已经广泛用于心血管和大血管外科渗漏部位机械性地封合。该封合剂已经获得美国、欧盟、加拿大和澳大利亚等国食品药品管理部门批准。但是，Bioglue残留戊二醛会引起细胞毒性，甚至会引发神经组织变性。近几年，针对使用BioGlue后产生术后并发症的病例报告屡见不鲜，如Gabrijelcic报告了使用BioGlue后患者发生主动脉瓣功能不全的术后并发症[GabrijelcicT,BlockageofamechanicalaorticvalveleafletwithBioglue:acasereport.HeartSurgForum,2012,15(6):E310-312.]；Luk等则发现使用BioGlue后部分患者会出现假性动脉瘤[LukA,DavidTE,ButanvJ.ComplicationsofBiogluepostsurgeryfordissectionsandaorticvalvereplacement.JClinPathol,2012,65(11):1008-1012]。
此外，目前临床上遇到的一个问题是胸外科肺部手术后经常出现肺漏气。大部分患者随着胸腔内残腔的消失，脏壁层胸膜的粘连，肺漏气可以自然愈合，但有少数患者会发生持续性肺漏气(persistentairleak或prolongedairleak，PAL)。手术后肺持续漏气是肺部手术后发生的并发症之一，特别是随着肺外科患者老龄化、肺气肿和慢性阻塞性肺病(COPD)发生率日渐增高，它在肺外科实践中所致矛盾更为突出，但目前国内尚缺乏相对应的医疗产品。
因此，开发一种安全且有效的新型血清白蛋白医用凝胶在临床治疗上显得尤为迫切。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有良好的生物降解性、生物相容性和安全性的新型血清白蛋白医用产品。
本发明所述的新型血清白蛋白医用产品，包括如下的组分：
(1)、第一液体组分，所述液体组分含有溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中的浓度为5％-45％(w/v)的血清白蛋白；
(2)、第二固体组分，所述固体组分为含有亲电官能团的亲水性聚合物，所述的亲水性聚合物选自聚乙二醇、聚氧化乙烯或聚乙烯醇；其中所述的固体组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2。
上述的新型血清白蛋白医用产品在使用时，先用pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液溶解第二固体组分中的含亲电官能团的亲水性聚合物，配制得到浓度为5％～45％(w/v)的含亲电官能团的亲水性聚合物组分溶液；然后将第一液体组分与含亲电官能团的亲水性聚合物组分溶液混合，交联形成血清白蛋白凝胶。血清白蛋白溶液与含有亲电官能团的聚合物溶液体积比为从30:70到70:30，优选为40:60到60:40，更优选为45:55到55:45。
本发明所述的新型血清白蛋白医用产品，血清白蛋白的来源可以是人、牛、马、羊、老鼠等动物的血清白蛋白，优选为人血清白蛋白。血清白蛋白可以通过基因工程重组表达生产，或者可从人或者动物血浆中提取。
上述的医用产品，第一液体组分中用于溶解血清白蛋白的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等，优选磷酸盐缓冲液。用于溶解血清白蛋白的缓冲液pH值为6.0-10.0，优选pH值为7.0-9.0；浓度范围为1-500mM，优选10-300mM，更优选50-200mM。血清白蛋白溶解后的蛋白浓度为5％-45％(w/v)，优选的浓度范围为10％～40％(w/v)，更优选为20％-30％(w/v)。
上述的第一液体组分，血清白蛋白溶液优选预先经辐照方式处理，辐照剂量范围为5kGy-45kGy之间。辐照方式可选择电子束辐照或γ射线辐照，例如在X射线、钴60、静电加速器或大功率电子直线加速器等辐照源产生的高能射线辐照。一般认为，辐照作为一种特殊的"冷加工"技术，它在常温下杀菌，不会引起辐照物品内部温度的升高。射线辐射对物品的作用分为初级和次级，初级是微生物细胞间质受高能电子射线照射后发生的电离作用和化学作用，次级是水分经辐射和发生电离作用而产生各种游离基和过氧化氢再与细胞内其它物质作用。这两种作用会阻碍微生物细胞内的一切活动，从而导致微生物细胞死亡。在辐照过程中，伽玛射线可穿透辐照货箱内的货物，作用于微生物，直接或间接破坏微生物的核糖核酸、蛋白质和酶，从而杀死微生物，起到消毒灭菌的作用。
但是，发明人经试验意外发现，血清白蛋白在辐照下同时进行辐射交联和辐射降解反应。血清白蛋白在受到辐照作用时，交联和降解两者都可能发生，但总有一方面是主要的，并且这种优先性与白蛋白分子结构有着密切关系。辐照交联反应主要为射线辐照血清白蛋白后产生各种自由基，通过自由基的相互结合而形成新的连接键。辐射降解作用下，血清白蛋白的主链断裂、分子量降低，结果使白蛋白在溶剂中的溶解度增加，而相应的热稳定性、机械性能降低。
一般来说，凝胶用于生物组织粘合或者封合时，若凝胶前体溶液粘度太大，则不能有效渗入生物组织空隙中(如缝合针孔)，也不能迅速在组织表面铺展，封合或粘结效果不好；若凝胶前体溶液粘度太小，形成凝胶层太薄，也会显著地降低粘接强度，只有凝胶前体溶液的粘度适当，才能达到最好的封合或粘结效果。通过辐照的方法调节血清白蛋白溶液的粘度，具有无添加剂、容易操作等优点，辐照后的血清白蛋白溶液与含有亲电官能团的组分溶液混合后凝胶时间更短。调整辐照剂量可获得具有不同粘度的血清白蛋白溶液，血清白蛋白辐照剂量范围为5kGy-45kGy之间，更优选的辐照剂量为10kGy-40kGy，更优选为20kGy-35kGy。辐照剂量越大，血清白蛋白溶液粘度越高。
上述的医用产品中的第二固体组分中，所述的固体组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2，优选为0.5-1.5，更优选为0.75-1。固体组分为含有亲电官能团的亲水性聚合物，所述的亲电官能团选自马来酰亚胺基(-Mal)，丙醛基(-ALD)，琥珀酰亚胺碳酸酯基(-SC)，琥珀酰亚胺乙酸酯基(-SCM)，琥珀酰亚胺丙酸酯基(-SPA)，琥珀酰亚胺琥珀酸酯基(-SS)，琥珀酰亚胺戊二酸基，琥珀酰亚胺癸二酸基，琥珀酰亚胺基(-NHS)等，官能团的数目为1个以上，优选为2个或4个。优选的亲水聚合物为琥珀酰亚胺封端或琥珀酰亚胺琥珀酸酯基封端的亲水性聚合物，每个分子亲电官能团的个数在2个以上。亲水性聚合物主体可以为聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯醇，优选为聚乙二醇。亲水性聚合物分子量为1000～100000，优选为2000-50000，更优选3000-20000。
更优选的，含有亲电官能团的亲水性聚合物可以选自双琥珀酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺丁二酸、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸中的一种或多种，分子量为1000～100000，优选为2000-50000，更优选3000-20000。优选双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇，分子量为1000～100000，优选为2000-50000，更优选3000-20000。
用于溶解第二固体组分的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等，优选磷酸盐缓冲液。缓冲液的pH优选为6.0-8.0；缓冲液的浓度范围为1-500mM，优选10-300mM，更优选50-200mM。
本发明的另一目的是提供一种血清白蛋白医用凝胶的制备方法。
本发明提供的血清白蛋白医用凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)、配制第一液体组分：将血清白蛋白溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中配制得到浓度为5％-45％(w/v)的血清白蛋白溶液,所述的血清白蛋白经辐射处理，辐照剂量范围为5kGy-45kGy之间；
(2)、配制第二液体组分：将含有亲电官能团的亲水性聚合物固体组分溶解于pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液中，配制得到浓度为5％～45％(w/v)的含亲电官能团的亲水性聚合物组分溶液，其中所述的含亲电官能团的亲水性聚合物组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2；
(3)、将第一液体组分与第二液体组分混合，交联形成血清白蛋白凝胶。
上述方法制备得到的血清白蛋白医用凝胶，其基质成分为人血清白蛋白和含有亲电官能团的聚合物。血清白蛋白的来源可以是人、牛、马、羊、老鼠等动物的血清白蛋白，优选为人血清白蛋白。血清白蛋白可以通过基因工程重组表达生产，或者可从人或者动物血浆中提取。
上述方法中，配制第一液体组分和第二液体组分的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液或二乙醇胺缓冲液等，优选磷酸盐缓冲液。其中，用于溶解血清白蛋白的缓冲液pH值为6.0-10.0，优选pH值为7.0-9.0；浓度范围为1-500mM，优选10-300mM，更优选50-200mM。用于溶解含有亲电官能团组分的缓冲液优选pH值为6.0-10.0，优选为6.0-8.0；浓度范围为1-500mM，优选10-300mM，更优选50-200mM。
上述方法中，血清白蛋白辐照方式可选择电子束辐照和γ射线辐照，调整辐照剂量可获得具有不同粘度的血清白蛋白溶液，血清白蛋白辐照剂量范围为5kGy-45kGy之间，优选的辐照剂量为10kGy-40kGy，更优选的辐照剂量为20kGy-35kGy。辐照剂量越大，血清白蛋白溶液粘度越高。
上述方法中，所述的亲水性聚合物固体组分为含有亲电官能团的亲水性聚合物，所述的亲电官能团选自马来酰亚胺基(-Mal)，丙醛基(-ALD)，琥珀酰亚胺碳酸酯基(-SC)，琥珀酰亚胺乙酸酯基(-SCM)，琥珀酰亚胺丙酸酯基(-SPA)，琥珀酰亚胺琥珀酸酯基(-SS)，琥珀酰亚胺戊二酸基，琥珀酰亚胺癸二酸基，琥珀酰亚胺基(-NHS)等，官能团的数目为1个以上，优选为2个或4个。优选的亲水聚合物为琥珀酰亚胺封端或琥珀酰亚胺琥珀酸酯基封端的亲水性聚合物，每个分子亲电官能团的个数在2个以上。亲水性聚合物主体可以为聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯醇，优选为聚乙二醇。亲水性聚合物分子量为1000～100000，优选为2000-50000，更优选3000-20000。
更优选的，含有亲电官能团的亲水性聚合物可以选自双琥珀酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺丁二酸、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸中的一种或多种，分子量为1000～100000，优选为2000-50000，更优选3000-20000。优选双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇，分子量为1000～100000，优选为2000-50000，更优选3000-20000。
上述方法中，辐照血清白蛋白溶液与含有亲电官能团的聚合物溶液体积比为从30:70到70:30，优选为40:60到60:40，更优选为45:55到55:45。辐照后的血清白蛋白溶液与含有亲电官能团的聚合物溶液混合后形成凝胶时间为3-150秒，凝胶溶胀率为40-500％，破裂强度不小于50mHg，降解时间为3-30天。
本发明还提供了一种递送血清白蛋白医用凝胶的医疗器械套件，包括：
(1)、在密封的第一容器中的第一液体组分，所述液体组分含有溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中的浓度为5％-45％(w/v)的血清白蛋白；
(2)、在密封的第二容器中的第二固体组分，所述固体组分为含有亲电官能团的亲水性聚合物，所述的亲水性聚合物选自聚乙二醇、聚氧化乙烯或聚乙烯醇；其中所述的固体组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2。
(3)、独立包装的用于溶解第二固体组分的能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的缓冲液，在使用时加入到第二密封容器中溶解第二固体组分。
上述套件中第一液体组分、第二固体组分及缓冲液的定义如前所述。第一液体组分优选预先经辐照处理，辐照剂量范围为5kGy-45kGy之间，优选的辐照剂量为10kGy-40kGy，更优选的辐照剂量为20kGy-35kGy。辐照剂量越大，血清白蛋白溶液粘度越高。
在递送血清白蛋白医用凝胶的医疗器械套件中，血清白蛋白溶液可以被封装在双组份注射器的第一注射器腔体中，而含有亲电官能团的亲水性聚合物固体组分被封装在第二注射器腔体中。实际使用时，抽取合适的缓冲液加入到第二注射器腔体中使固体组分溶解，通过推杆施加压力使第一注射器和第二注射器中的液体组分在混料头腔体中混合，交联形成血清白蛋白凝胶，最后通过喷头喷涂到人体各种外科手术的创口上，起到粘合、止血、防渗漏和防粘连等作用。
本发明的医用凝胶的可以采用以下方法检测。
凝胶时间检测：凝胶固化时间反应凝胶在原位成型的快慢，直接影响临床凝胶使用后下步手术的进行。采用试管倒置的方法检测凝胶时间。将辐照后的血清白蛋白溶液与含亲电官能团的组分溶液分别填充到双组份注射器，注射到离心管中，放于37℃恒温水浴锅中，使用秒表计时，溶液在离心管中流动至离心管倒置后不流动之间的时间为凝胶时间。
溶胀率检测：溶胀率是指凝胶交联后在生理盐水中溶胀达到平衡后质量增加百分比。检测方法如下：将辐照后的血清白蛋白溶液与含亲电官能团的组分溶液分别填充到双组份注射器，注射到模板中，凝胶后，称重。凝胶移到离心管中，加入生理盐水，每隔12小时取出样品，用滤纸吸去表面水分，称量，至质量不再增加为止。溶胀率＝(溶胀平衡时质量-溶胀前质量)/溶胀前质量×100％。
破裂强度的检测：除了凝胶时间和溶胀率外，凝胶的破裂强度同样很重要，它反映凝胶在使用过程中的力学性能。检测方法为：取新鲜猪肠衣上打一个直径约为0.2cm的孔，用本发明的辐照后的血清白蛋白溶液与含亲电官能团的组分溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂到此洞上形成凝胶，凝胶用量约2mL，用生理盐水加压，直至凝胶破损，记录与传感器相连的数字读出器上最大的压力数。
体外降解时间检测：将将辐照后的血清白蛋白溶液与含亲电官能团的组分溶液分别填充到双组份注射器，注射到模板中，凝胶后转移到离心管中，加入生理盐水，每日观察至肉眼不可见为止，记为凝胶体外降解时间。
本发明使用含亲电官能团的化合物作为血清白蛋白的交联剂，这将从根本上改善组织相容性问题。聚乙二醇具有高度的亲水性，并且没有免疫原性。经过细胞色素P450系统的氧化作用，PEG分解成小分子的PEG，经胆汁排泄。PEG产品能在体内安全降解吸收，不产生排异反应，由医用聚乙二醇(PEG)产品制备的医疗器械产品能够广泛应用于人体各种外科手术中创口的粘合、止血、防渗漏和防粘连等材料中。采用辐照方式调整血清白蛋白溶液的粘度显著提高临床可操作性，并且提高了凝胶速度，因此相对于现有的医用凝胶具有明显的进步。
因此，本发明的另一目的是提供所述的血清白蛋白医用产品、医用凝胶或医疗器械套件在人体各种外科手术中创口的粘合、止血、防渗漏或防粘连中的应用。本发明的水凝胶在医学上可用于心血管、普外科、整形科、神经外科、眼科或骨科手术过程中封合缺损组织。可以减少组织创面渗血和小静脉出血，促进创口愈合，防止组织粘连，封合缺损组织，促进慢性溃疡面的愈合，例如在神经外科(头颅、脊柱手术中)用于硬脊膜修补的封合，较少手术后脑脊液的渗漏；在心血管手术中用于血管重建处的封合；在胸外科肺切除手术中用于较少肺组织纤维缝合后气体的泄漏；在眼科用于晶体穿孔、眼睑手术、泪腺和结膜修复的封合；在外科手术中用于术后的防粘连；还可用于疝气补片的固定；以及肠吻合手术后吻合口的封合。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了新型血清白蛋白医用产品、医用凝胶或医疗器械套件在制备用于肺部手术后伤口封闭的医疗器械中的用途。用无菌生理盐水清理需要喷涂的部位，冲洗或抽吸掉积血积液，然后稳定的推动推杆将制备的血清白蛋白医用凝胶涂布到目标位置，覆盖漏气的组织。涂布2分钟后，可用生理盐水浸没式测试涂布部位是否漏气，如漏气，可再次喷涂本产品以密合气漏。
以下的技术方案概括了本发明。
1、一种血清白蛋白医用产品，包括如下的组分：
(1)、第一液体组分，所述液体组分含有溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中的浓度为5％-45％(w/v)的血清白蛋白；
(2)、第二固体组分，所述固体组分为含有亲电官能团的亲水性聚合物，所述的亲水性聚合物选自聚乙二醇、聚氧化乙烯或聚乙烯醇；其中所述的固体组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2。
2、根据技术方案1所述的产品，其特征在于：所述的血清白蛋白医用产品在使用时，先用pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液溶解第二固体组分中的含亲电官能团的亲水性聚合物，配制得到浓度为5％～45％(w/v)的含亲电官能团的亲水性聚合物组分溶液；然后将第一液体组分与含亲电官能团的亲水性聚合物组分溶液混合，交联形成血清白蛋白凝胶。
3、根据技术方案2所述的产品，其特征在于：所述的血清白蛋白溶液与含有亲电官能团的聚合物溶液体积比为30:70到70:30。
4、根据技术方案3所述的产品，其特征在于：所述的血清白蛋白溶液与含有亲电官能团的聚合物溶液体积比为40:60到60:40。
5、根据技术方案4所述的产品，其特征在于：所述的血清白蛋白溶液与含有亲电官能团的聚合物溶液体积比为45:55到55:45。
6、根据技术方案1所述的产品，其特征在于：所述的血清白蛋白的来源是人、牛、马、羊、老鼠等动物的血清白蛋白。
7、根据技术方案6所述的产品，其特征在于：所述的血清白蛋白为人血清白蛋白。
8、根据技术方案1所述的产品，其特征在于：血清白蛋白可以通过基因工程重组表达生产，或者可从人或者动物血浆中提取。
9、根据技术方案1所述的产品，其特征在于：第一液体组分中用于溶解血清白蛋白的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等。
10、根据技术方案9所述的产品，其特征在于：所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液。
11、根据技术方案9所述的产品，其特征在于：所述的缓冲液的pH值为7.0-9.0。
12、根据技术方案9所述的产品，其特征在于：所述的缓冲液的浓度范围为1-500mM。
13、根据技术方案12所述的产品，其特征在于：所述的缓冲液的浓度范围为10-300mM。
14、根据技术方案13所述的产品，其特征在于：所述的缓冲液的浓度范围为50-200mM。
15、根据技术方案1所述的产品，其特征在于：第一液体组分中血清白蛋白溶解后的蛋白浓度为5％-45％(w/v)。
16、根据技术方案15所述的产品，其特征在于：第一液体组分中血清白蛋白溶解后的蛋白浓度为10％～40％(w/v)。
17、根据技术方案16所述的产品，其特征在于：第一液体组分中血清白蛋白溶解后的蛋白浓度为为20％-30％(w/v)。
18、根据技术方案1所述的产品，其特征在于：第一液体组分中，血清白蛋白溶液预先经辐照方式处理，辐照剂量范围为5kGy-45kGy之间。
19、根据技术方案18所述的产品，其特征在于：第一液体组分中，血清白蛋白溶液预先经辐照方式处理，辐照剂量范围为10kGy-40kGy之间。
20、根据技术方案19所述的产品，其特征在于：第一液体组分中，血清白蛋白溶液预先经辐照方式处理，辐照剂量范围为20kGy-35kGy之间。
21、根据技术方案18所述的产品，其特征在于：辐照方式为电子束辐照或γ射线辐照。
22、根据技术方案21所述的产品，其特征在于：所述的辐照方式为在X射线、钴60、静电加速器或大功率电子直线加速器等辐照源产生的高能射线辐照。
23、根据技术方案1所述的产品，其特征在于：所述的第二固体组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2。
24、根据技术方案23所述的产品，其特征在于：所述的第二固体组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.5-1.5。
25、根据技术方案24所述的产品，其特征在于：所述的第二固体组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.75-1。
26、根据技术方案1所述的产品，其特征在于：所述的第二固体组分为含有亲电官能团的亲水性聚合物，所述的亲电官能团选自马来酰亚胺基(-Mal)，丙醛基(-ALD)，琥珀酰亚胺碳酸酯基(-SC)，琥珀酰亚胺乙酸酯基(-SCM)，琥珀酰亚胺丙酸酯基(-SPA)，琥珀酰亚胺琥珀酸酯基(-SS)，琥珀酰亚胺戊二酸基，琥珀酰亚胺癸二酸基，琥珀酰亚胺基(-NHS)等，官能团的数目为1个以上。
27、根据技术方案26所述的产品，其特征在于：所述的亲水性聚合物中，官能团的数目为2个或4个。
28、根据技术方案26所述的产品，其特征在于：所述的亲水聚合物为琥珀酰亚胺封端或琥珀酰亚胺琥珀酸酯基封端的亲水性聚合物，每个分子亲电官能团的个数在2个以上。
29、根据技术方案26所述的产品，其特征在于：所述的亲水性聚合物主体为聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯醇。
30、根据技术方案29所述的产品，其特征在于：所述的亲水聚合物的主体为聚乙二醇。
31、根据技术方案26所述的产品，其特征在于：所述的亲水性聚合物分子量为1000～100000。
32、根据技术方案31所述的产品，其特征在于：所述的亲水性聚合物分子量为2000-50000。
33、根据技术方案32所述的产品，其特征在于：所述的亲水性聚合物分子量为3000-20000。
34、根据技术方案26所述的产品，其特征在于：所述的含有亲电官能团的亲水性聚合物可以选自双琥珀酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺丁二酸、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸中的一种或多种，分子量为1000～100000。
35、根据技术方案34所述的产品，其特征在于：所述的含有亲电官能团的亲水性聚合物分子量为2000-50000。
36、根据技术方案35所述的产品，其特征在于：所述的含有亲电官能团的亲水性聚合物分子量为3000-20000。
37、根据技术方案34所述的产品，其特征在于：所述的含有亲电官能团的亲水性聚合物为双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇，分子量为1000～100000。
38、根据技术方案37所述的产品，其特征在于：所述的双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇分子量为2000-50000。
39、根据技术方案37所述的产品，其特征在于：所述的双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇分子量为3000-20000。
40、根据技术方案2所述的产品，其特征在于：用于溶解第二固体组分的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等。
41、根据技术方案40所述的产品，其特征在于：所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液。
42、根据技术方案41所述的产品，其特征在于：所述的缓冲液的pH值为6.0-8.0。
43、根据技术方案39所述的产品，其特征在于：所述的缓冲液的浓度范围为1-500mM。
44、根据技术方案43所述的产品，其特征在于：所述的缓冲液的浓度范围为10-300mM。
45、根据技术方案44所述的产品，其特征在于：所述的缓冲液的浓度范围为50-200mM。
46、一种血清白蛋白医用凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)、配制第一液体组分：将血清白蛋白溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中配制得到浓度为5％-45％(w/v)的血清白蛋白溶液,所述的血清白蛋白经辐射处理，辐照剂量范围为5kGy-45kGy之间；
(2)、配制第二液体组分：将含有亲电官能团的亲水性聚合物固体组分溶解于pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液中，配制得到浓度为5％～45％(w/v)的含亲电官能团的亲水性聚合物组分溶液，其中所述的含亲电官能团的亲水性聚合物组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2；
(3)、将第一液体组分与第二液体组分混合，交联形成血清白蛋白凝胶。
47、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中血清白蛋白的来源是人、牛、马、羊、老鼠等动物的血清白蛋白。
48、根据技术方案47所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中血清白蛋白为人血清白蛋白。
49、根据技术方案48所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中血清白蛋白可以通过基因工程重组表达生产，或者可从人或者动物血浆中提取。
50、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中用于溶解血清白蛋白的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等。
51、根据技术方案50所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中缓冲液为磷酸盐缓冲液。
52、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中缓冲液的pH值为7.0-9.0。
53、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中缓冲液的浓度范围为1-500mM。
54、根据技术方案53所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中缓冲液的浓度范围为10-300mM。
55、根据技术方案54所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中缓冲液的浓度范围为50-200mM。
56、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中血清白蛋白溶解后的蛋白浓度为5％-45％(w/v)。
57、根据技术方案56所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中血清白蛋白溶解后的蛋白浓度为10％～40％(w/v)。
58、根据技术方案57所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中血清白蛋白溶解后的蛋白浓度为为20％-30％(w/v)。
59、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，血清白蛋白溶液预先经辐照方式处理，辐照剂量范围为10kGy-40kGy之间。
60、根据技术方案60所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，血清白蛋白溶液预先经辐照方式处理，辐照剂量范围为20kGy-35kGy之间。
61、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，辐照方式为电子束辐照或γ射线辐照。
62、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，所述的辐照方式为在X射线、钴60、静电加速器或大功率电子直线加速器等辐照源产生的高能射线辐照。
63、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中含亲电官能团的亲水性聚合物组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.5-1.5。
64、根据技术方案63所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中含亲电官能团的亲水性聚合物组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.75-1。
65、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中亲水性聚合物的亲电官能团选自马来酰亚胺基(-Mal)，丙醛基(-ALD)，琥珀酰亚胺碳酸酯基(-SC)，琥珀酰亚胺乙酸酯基(-SCM)，琥珀酰亚胺丙酸酯基(-SPA)，琥珀酰亚胺琥珀酸酯基(-SS)，琥珀酰亚胺戊二酸基，琥珀酰亚胺癸二酸基，琥珀酰亚胺基(-NHS)等，官能团的数目为1个以上。
66、根据技术方案65所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中亲水性聚合物的亲电官能团的数目为2个或4个。
67、根据技术方案65所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中亲水性聚合物为琥珀酰亚胺封端或琥珀酰亚胺琥珀酸酯基封端的亲水性聚合物，每个分子亲电官能团的个数在2个以上。
68、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中亲水性聚合物主体为聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯醇。
69、根据技术方案68所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中亲水性聚合物的主体为聚乙二醇。
70、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中亲水性聚合物的分子量为1000～100000。
71、根据技术方案70所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中亲水性聚合物的分子量为2000-50000。
72、根据技术方案71所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中亲水性聚合物的分子量为3000-20000。
73、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中含有亲电官能团的亲水性聚合物可以选自双琥珀酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺丁二酸、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸中的一种或多种，分子量为1000～100000。
74、根据技术方案73所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中亲水性聚合物分子量为2000-50000。
75、根据技术方案74所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中亲水性聚合物的分子量为3000-20000。
76、根据技术方案73所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，第二液体组分中含有亲电官能团的亲水性聚合物为双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇，分子量为1000～100000。
77、根据技术方案76所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述的双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇分子量为2000-50000。
78、根据技术方案77所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述的双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇分子量为3000-20000。
79、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，用于溶解亲水性聚合物的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等。
80、根据技术方案79所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液。
81、根据技术方案79所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述的缓冲液的pH值为6.0-8.0。
82、根据技术方案79所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述的缓冲液的浓度范围为1-500mM。
83、根据技术方案82所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述的缓冲液的浓度范围为10-300mM。
84、根据技术方案83所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述的缓冲液的浓度范围为50-200mM。
85、根据技术方案46所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(3)中，所述的第一液体组分和第二液体组分的体积比为30:70到70:30。
86、根据技术方案85所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(3)中，所述的第一液体组分和第二液体组分的体积比为40:60到60:40或45:55到55:45。
87、根据技术方案46-86任一项所述的方法制备得到的血清白蛋白凝胶。
88、一种递送血清白蛋白医用凝胶的医疗器械套件，包括：
(1)、在密封的第一容器中的第一液体组分，所述液体组分含有溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中的浓度为5％-45％(w/v)的血清白蛋白；
(2)、在密封的第二容器中的第二固体组分，所述固体组分为含有亲电官能团的亲水性聚合物，所述的亲水性聚合物选自聚乙二醇、聚氧化乙烯或聚乙烯醇；其中所述的固体组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2。
(3)、独立包装的用于溶解第二固体组分的能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的缓冲液，在使用时加入到第二密封容器中溶解第二固体组分。
89、根据技术方案88所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中的血清白蛋白的来源是人、牛、马、羊、老鼠等动物的血清白蛋白。
90、根据技术方案89所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中的血清白蛋白为人血清白蛋白。
91、根据技术方案88所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中的血清白蛋白可以通过基因工程重组表达生产，或者可从人或者动物血浆中提取。
92、根据技术方案88所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等。
93、根据技术方案92所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中的缓冲液为磷酸盐缓冲液。
94、根据技术方案92所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中缓冲液的pH值为7.0-9.0。
95、根据技术方案92所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中的缓冲液的浓度范围为1-500mM。
96、根据技术方案95所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中缓冲液的浓度范围为10-300mM。
96、根据技术方案96所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中缓冲液的浓度范围为50-200mM。
97、根据技术方案88所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中血清白蛋白的蛋白浓度为5％-45％(w/v)。
98、根据技术方案97所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中血清白蛋白的蛋白浓度为10％～40％(w/v)。
99、根据技术方案98所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分中血清白蛋白的蛋白浓度为为20％-30％(w/v)。
100、根据技术方案88所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分预先经辐照方式处理，辐照剂量范围为5kGy-45kGy之间。
101、根据技术方案100所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分预先经辐照方式处理，辐照剂量范围为10kGy-40kGy之间。
102、根据技术方案101所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分预先经辐照方式处理，辐照剂量范围为20kGy-35kGy之间。
103、根据技术方案100所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分预先经辐照方式处理，辐照方式为电子束辐照或γ射线辐照。
104、根据技术方案103所述的套件，其特征在于：所述套件第一液体组分预先经辐照方式处理，所述的辐照方式为在X射线、钴60、静电加速器或大功率电子直线加速器等辐照源产生的高能射线辐照。
105、根据技术方案88所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中含亲电官能团的亲水性聚合物组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.5-1.5。
106、根据技术方案105所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中含亲电官能团的亲水性聚合物组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.75-1。
107、根据技术方案88所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，含亲水性聚合物的亲电官能团选自马来酰亚胺基(-Mal)，丙醛基(-ALD)，琥珀酰亚胺碳酸酯基(-SC)，琥珀酰亚胺乙酸酯基(-SCM)，琥珀酰亚胺丙酸酯基(-SPA)，琥珀酰亚胺琥珀酸酯基(-SS)，琥珀酰亚胺戊二酸基，琥珀酰亚胺癸二酸基，琥珀酰亚胺基(-NHS)等，官能团的数目为1个以上。
108、根据技术方案107所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，亲水性聚合物的亲电官能团的数目为2个或4个。
109、根据技术方案107所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，亲水性聚合物为琥珀酰亚胺封端或琥珀酰亚胺琥珀酸酯基封端的亲水性聚合物，每个分子亲电官能团的个数在2个以上。
110、根据技术方案107所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，亲水性聚合物主体为聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯醇。
111、根据技术方案110所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，亲水性聚合物的主体为聚乙二醇。
112、根据技术方案107所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，亲水性聚合物的分子量为1000～100000。
113、根据技术方案112所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，亲水性聚合物的分子量为2000-50000。
114、根据技术方案114所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，亲水性聚合物的分子量为3000-20000。
115、根据技术方案107所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，含有亲电官能团的亲水性聚合物可以选自双琥珀酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇、双琥珀酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺丁二酸、季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸中的一种或多种，分子量为1000～100000。
116、根据技术方案115所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，亲水性聚合物分子量为2000-50000。
117、根据技术方案116所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，亲水性聚合物的分子量为3000-20000。
118、根据技术方案115所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中，含有亲电官能团的亲水性聚合物为双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇，分子量为1000～100000。
119、根据技术方案118所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中的双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇分子量为2000-50000。
120、根据技术方案119所述的套件，其特征在于：所述套件第二固体组分中的双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇分子量为3000-20000。
121、根据技术方案88所述的套件，其特征在于：所述套件中的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等。
122、根据技术方案121所述的套件，其特征在于：所述套件中的缓冲液为磷酸盐缓冲液。
123、根据技术方案121所述的套件，其特征在于：所述套件中的缓冲液pH值为6.0-8.0。
124、根据技术方案121所述的套件，其特征在于：所述套件中缓冲液的浓度范围为1-500mM。
125、根据技术方案124所述的套件，其特征在于：所述套件中缓冲液的浓度范围为10-300mM。
126、根据技术方案125所述的套件，其特征在于：所述套件中缓冲液的浓度范围为50-200mM。
127、根据技术方案88所述的套件，其特征在于：所述套件实际使用时，抽取合适的缓冲液加入到第二注射器腔体中使固体组分溶解，通过推杆施加压力使第一注射器和第二注射器中的液体组分在混料头腔体中混合，交联形成血清白蛋白凝胶；其中所述的第一注射器腔体中液体组分和第二注射器腔体中液体组分的体积比为30:70到70:30。
128、根据技术方案127所述的套件，其特征在于：所述套件实际使用时，抽取合适的缓冲液加入到第二注射器腔体中使固体组分溶解，通过推杆施加压力使第一注射器和第二注射器中的液体组分在混料头腔体中混合，交联形成血清白蛋白凝胶；其中所述的第一注射器腔体中液体组分和第二注射器腔体中液体组分的体积比为40:60到60:40。
129、根据技术方案128所述的套件，其特征在于：所述套件实际使用时，抽取合适的缓冲液加入到第二注射器腔体中使固体组分溶解，通过推杆施加压力使第一注射器和第二注射器中的液体组分在混料头腔体中混合，交联形成血清白蛋白凝胶；其中所述的第一注射器腔体中液体组分和第二注射器腔体中液体组分的体积比为45:55到55:45。
130、技术方案1-46任一项所述的血清白蛋白医用产品、技术方案87所述的血清白蛋白凝胶或技术方案88-129任一项所述的医疗器械套件在人体各种外科手术中创口的粘合、止血、防渗漏或防粘连中的应用。
131、根据技术方案130所述的应用，其为在医学上用于心血管、普外科、整形科、神经外科、眼科或骨科手术过程中封合缺损组织。
132、根据技术方案131所述的应用，其为在神经外科(头颅、脊柱手术中)用于硬脊膜修补的封合，在心血管手术中用于血管重建处的封合，在胸外科肺切除手术中用于较少肺组织纤维缝合后气体的泄漏，在眼科用于晶体穿孔、眼睑手术、泪腺和结膜修复的封合，在外科手术中用于术后的防粘连，疝气补片的固定以及肠吻合手术后吻合口的封合。
133、技术方案1-46任一项所述的血清白蛋白医用产品、技术方案87所述的血清白蛋白凝胶或技术方案88-129任一项所述的医疗器械套件在制备用于肺部手术后伤口封闭的医疗器械中的用途。
附图说明
图1未辐照、10kGy、25kGy和35kGy剂量电子束辐照后人血清白蛋白溶液剪切粘度随剪切速率变化。
图2双组份注射器示意图。双组份注射器由组份1注射器腔体、组份2注射器腔体、推杆、混料头和喷头五部分组成。
图3双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇分子结构
图4双琥珀酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇分子结构
图5季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸分子结构
图6季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸分子结构
具体实施方式
实施例1
称取血浆来源的人血清白蛋白0.4克(20％，w/v)，溶解在由去离子水配制的2mL磷酸盐缓冲液(10mM,pH7.4)。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。辐照前人血清白蛋白溶液零剪切粘度为33mPa·s。将血浆来源的人血清白蛋白溶液经电子束辐照，辐照剂量分别为10kGy、25kGy、35kGy和55kGy。未辐照、10kGy、25kGy和35kGy剂量电子束辐照后人血清白蛋白溶液粘度随剪切速率变化如图1所示。55kGy剂量电子束辐照后人血清白蛋白溶液形成凝胶。
称取分子量为5000的双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇0.3g，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(10mM,pH8.4)，涡旋使其溶解成为透明状液体。
将血浆来源的人血清白蛋白溶液与双琥珀酰亚胺琥珀酸酯聚乙二醇溶液等体积分别填充到双组份注射器(图2)中，喷涂后交联形成血清白蛋白凝胶。未辐照人血清白蛋白溶液与双琥珀酰亚胺琥珀酸酯聚乙二醇溶液混合后凝胶时间为48秒,10kGy、25kGy和35kGy剂量电子束辐照后人血清白蛋白溶液与双琥珀酰亚胺琥珀酸酯聚乙二醇溶液混合后凝胶时间分别为45秒、29秒和25秒。
实施例2
称取重组人血清白蛋白0.4克(20％，w/v)，溶解在由去离子水配制的2ml碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液(20mM,pH9.4)。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。将重组人血清白蛋白电子束辐照，辐照剂量为25kGy。
称取双琥珀酰亚胺琥珀酸酯聚乙二醇(分子量为4000D，图3)0.25g，溶解在由去离子水配制的2mL磷酸盐缓冲液(20mM,pH8.04)，涡旋使其溶解成为透明状液体。
将辐照后的重组人血清白蛋白溶液与双琥珀酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇溶液等体积分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成血清白蛋白凝胶。重组人血清白蛋白溶液与双琥珀酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇溶液混合后凝胶时间为15秒，破裂强度达到288mmHg。
实施例3
称取血浆来源的人血清白蛋白0.5克(25％，w/v)，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(20mM,pH8.67)。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。将重组人血清白蛋白电子束辐照，辐照剂量为15kGy。
称取双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇(分子量为3500D)0.3g，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(20mM,pH8.04)，涡旋使其溶解成为透明状液体。
将辐照后的血浆来源的人血清白蛋白溶液与双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成血清白蛋白凝胶，凝胶时间为36秒，破裂强度达到295mmHg。
实施例4
健康普通级新西兰大白兔12只，雌雄不拘，体重2.5-3.0kg随机分为2组,即血清白蛋白凝胶组和空白组。2组新西兰大白兔分别用3mL/kg戊巴比妥钠(质量浓度1％)耳缘静脉麻醉后行气管插管，接呼吸机控制呼吸，潮气量80mL，呼吸频率30次/min。
常规右侧开胸，切除肺叶边缘组织，创面约1平方厘米，至少可见一处直径约1毫米的细支气管断端。空白对照组创面不做任何处理直接关胸。血清白蛋白凝胶组创面喷涂凝胶(实施例3获得)，胶涂胶厚约2mm，范围超过创面边缘2cm，凝胶用量约2mL。
空白对照组6只新西兰大白兔分别于术后1-4h内因持续漏气致呼吸衰竭而死亡。血清白蛋白凝胶组6只新西兰大白兔均存活。正压通气时，气道压为10cmH2O时，未处理肺创面明显漏气。创面喷涂血清白蛋白凝胶后，气道压达到36cmH2O时，创面未见明显漏气。
实施例5
在传统眼科手术中，传统的眼科缝线会导致眼角膜有创面，缝线处也存在感染和血管化的风险，本发明选择溶胀率低，破裂强度较大，体内降解时间快的水凝胶应用于眼科手术后、眼科创伤环境下，为角膜、结膜和巩膜表面提供临时保护屏障，降低感染的风险，减轻疼痛，通过保护角膜切口促进愈合。
本发明用于眼部封合水凝胶的制备方法如下：称取血浆来源的人血清白蛋白0.4克(20％，w/v)，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(20mM,pH9.0)。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。将重组人血清白蛋白电子束辐照，辐照剂量为25kGy。
称取双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇(SS-PEG-SS，分子量为8000D)0.15g，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(20mM,pH7.0)，涡旋使其溶解成为透明状液体。
将辐照后的血浆来源的人血清白蛋白溶液与双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成血清白蛋白凝胶，凝胶时间为36秒，制备的血清白蛋白凝胶破裂强度达到225mHg，体外降解时间为4天。
实施例6
粘连是指组织与组织表面异常的附着，是腹膜对损伤的过度生理反应。粘连作为创伤愈合过程的一部分通常是有益的，但是粘连也是导致妇科手术后小肠梗阻、慢性盆腔疼痛的重要原因，同时也增加了患者再次手术的难度。本发明用于组织防粘连水凝胶的制备方法如下：
称取血浆来源的人血清白蛋白0.3克(2％，w/v)，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(10mM,pH8.0)。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。将血浆来源的人血清白蛋白溶液电子束辐照，辐照剂量为25kGy。
称取双琥珀酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(SG-PEG-SG，分子量为10000D，图4)0.2g，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(10mM,pH7.0)，涡旋使其溶解成为透明状液体。
将辐照后的血浆来源的人血清白蛋白溶液与双琥珀酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成血清白蛋白凝胶。血浆来源的人血清白蛋白溶液与双琥珀酰亚胺戊酸酯基聚乙二醇溶液混合后凝胶时间为45秒，制备的血清白蛋白凝胶溶胀率为180％，破裂强度达到195mHg，体外降解时间为6天。
实施例7
心血管手术封合处的渗血一直是医学界的一个难题。对于一般常见的大血管出血，采用结扎和封合是不能彻底解决问题的。生物蛋白胶是目前使用最广泛的封合止血凝胶，但存在着使用不便，凝胶封合强度低的缺点。本发明用于血管封合水凝胶的制备方法如下：
称取牛血清白蛋白0.4克(20％，w/v)，溶解在由去离子水配制的2ml碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液(20mM,pH9.0)。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。将牛血清白蛋白电子束辐照，辐照剂量为25kGy。
称取季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸(4-arm-PEG-SG，分子量为10000D，图5)0.5g，溶解在由去离子水配制的2mL磷酸盐缓冲液(20mM,pH7.0)，涡旋使其溶解成为透明状液体。
将辐照后的牛血清白蛋白溶液与季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成血清白蛋白凝胶。牛血清白蛋白溶液与季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸溶液混合后凝胶时间为16秒，制备的血清白蛋白凝胶溶胀率为168％，破裂强度达到348mmHg，体外降解时间13天。
实施例8
脑脊液渗漏是头颅和脊柱手术后的常见并发症。由于头颅和脊柱附近的神经对于组织炎症或手术植入材料(如人工硬脑脊膜)溶胀而导致的压迫很敏感，因此需要溶胀率较低的水凝胶，使对组织的压迫降到最低。本发明用于预防脑脊液渗漏的封合水凝胶的制备方法如下：称取重组人血清白蛋白0.5克(20％，w/v)，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(10mM,pH＝9.0)。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。将重组人血清白蛋白溶液经电子束辐照，辐照剂量为25kGy。
称取季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸(4-arm-PEG-SG，分子量为10000D)0.5g，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(10mM,pH7.4)，涡旋使其溶解成为透明状液体。
将辐照后的重组人血清白蛋白溶液与季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成血清白蛋白凝胶。重组人血清白蛋白溶液与季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸溶液混合后凝胶时间为15秒，制备的血清白蛋白凝胶溶胀率为105％，破裂强度达到360mmHg，体外降解时间20天。
实施例9
对于疝气的修补一般采用无张力疝气补片，疝气补片植入人体后，需要固定，固定采用缝线或钛钉，缝线或钛钉都会导致患者疼痛，体内可降解的水凝胶应用与固定疝气补片，可有效降低患者疼痛，缩短手术时间和愈合的时间。本发明用于疝气修补水凝胶的制备方法如下：称取血浆来源的人血清白蛋白0.6克(2％，w/v)，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(10mM,pH9.0)。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。将重组人血清白蛋白电子束辐照，辐照剂量为25kGy。
称取季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸(4-arm-PEG-SSeb，分子量为12000D，图6)0.45g，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(10mM,pH7.0)，涡旋使其溶解成为透明状液体。
将辐照后的血浆来源的人血清白蛋白溶液与季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成血清白蛋白凝胶。血浆来源的人血清白蛋白溶液与季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸溶液混合后凝胶时间为18秒，制备的血清白蛋白凝胶溶胀率为80％，破裂强度达到415mmHg，体外降解时间为29天。
实施例10
目前的肠道吻合方法均不够完善，吻合处的针孔存在漏液的风险，本发明选择破裂强度较大的可降解水凝胶应用于肠吻合手术中，可解决上述问题。本发明用于肠吻合手术中水凝胶的制备方法如下：
称取血浆来源的人血清白蛋白0.6克(2％，w/v)，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(10mM,pH9.0)。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。将血浆来源的人血清白蛋白溶液电子束辐照，辐照剂量为25kGy。
称取季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸(4-arm-PEG-SSeb，分子量为12000D)0.4g，溶解在由去离子水配制的2ml磷酸盐缓冲液(10mM,pH7.0)，涡旋使其溶解成为透明状液体。
将辐照后的血浆来源的人血清白蛋白溶液与季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成血清白蛋白凝胶。血浆来源的人血清白蛋白溶液与季戊四醇聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸溶液混合后凝胶时间为20秒，制备的血清白蛋白凝胶溶胀率为108％，破裂强度达到400mmHg，体外降解时间为23天。

Claims (10)

1.一种血清白蛋白医用产品，包括如下的组分：
(1)、第一液体组分，所述液体组分含有溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中的浓度为5％-45％(w/v)的血清白蛋白；
(2)、第二固体组分，所述固体组分为含有亲电官能团的亲水性聚合物，所述的亲水性聚合物选自聚乙二醇、聚氧化乙烯或聚乙烯醇；其中所述的固体组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2。
2.根据权利要求1所述的产品，其特征在于：所述的血清白蛋白医用产品在使用时，先用pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液溶解第二固体组分中的含亲电官能团的亲水性聚合物，配制得到浓度为5％～45％(w/v)的含亲电官能团的亲水性聚合物组分溶液；然后将第一液体组分与含亲电官能团的亲水性聚合物组分溶液混合，交联形成血清白蛋白凝胶。
3.根据权利要求1所述的产品，其特征在于：第一液体组分中用于溶解血清白蛋白的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等。
4.根据权利要求1所述的产品，其特征在于：第一液体组分中，血清白蛋白溶液预先经辐照方式处理，辐照剂量范围为5kGy-45kGy之间。
5.根据权利要求1所述的产品，其特征在于：所述的第二固体组分为含有亲电官能团的亲水性聚合物，所述的亲电官能团选自马来酰亚胺基(-Mal)，丙醛基(-ALD)，琥珀酰亚胺碳酸酯基(-SC)，琥珀酰亚胺乙酸酯基(-SCM)，琥珀酰亚胺丙酸酯基(-SPA)，琥珀酰亚胺琥珀酸酯基(-SS)，琥珀酰亚胺戊二酸基，琥珀酰亚胺癸二酸基，琥珀酰亚胺基(-NHS)等，官能团的数目为1个以上。
6.根据权利要求1所述的产品，其特征在于：所述的亲水性聚合物主体为聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯醇。
7.一种血清白蛋白医用凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)、配制第一液体组分：将血清白蛋白溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中配制得到浓度为5％-45％(w/v)的血清白蛋白溶液,所述的血清白蛋白经辐射处理，辐照剂量范围为5kGy-45kGy之间；
(2)、配制第二液体组分：将含有亲电官能团的亲水性聚合物固体组分溶解于pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液中，配制得到浓度为5％～45％(w/v)的含亲电官能团的亲水性聚合物组分溶液，其中所述的含亲电官能团的亲水性聚合物组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2；
(3)、将第一液体组分与第二液体组分混合，交联形成血清白蛋白凝胶。
8.根据权利要求7所述的方法制备得到的血清白蛋白凝胶。
9.一种递送血清白蛋白医用凝胶的医疗器械套件，包括：
(1)、在密封的第一容器中的第一液体组分，所述液体组分含有溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中的浓度为5％-45％(w/v)的血清白蛋白；
(2)、在密封的第二容器中的第二固体组分，所述固体组分为含有亲电官能团的亲水性聚合物，所述的亲水性聚合物选自聚乙二醇、聚氧化乙烯或聚乙烯醇；其中所述的固体组分与第一液体组分中的血清白蛋白的质量比为0.3-2。
(3)、独立包装的用于溶解第二固体组分的能够维持在水溶液状态下pH值为6.0-10.0的缓冲液，在使用时加入到第二密封容器中溶解第二固体组分。
10.权利要求1-6任一项所述的血清白蛋白医用产品、权利要求7所述的血清白蛋白凝胶或权利要求9所述的医疗器械套件在人体各种外科手术中创口的粘合、止血、防渗漏或防粘连中的应用，或在制备用于肺部手术后伤口封闭的医疗器械中的用途。
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