CN105503705A - 一种阿扎那韦相关物质及其制备方法 - Google Patents

一种阿扎那韦相关物质及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105503705A
CN105503705A CN201410487188.7A CN201410487188A CN105503705A CN 105503705 A CN105503705 A CN 105503705A CN 201410487188 A CN201410487188 A CN 201410487188A CN 105503705 A CN105503705 A CN 105503705A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
formula
atazanavir
related substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410487188.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105503705B (zh
Inventor
叶美其
钱建强
贺志
高红军
李原强
徐建康
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Ruike Medical Science And Technology Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410487188.7A priority Critical patent/CN105503705B/zh
Publication of CN105503705A publication Critical patent/CN105503705A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105503705B publication Critical patent/CN105503705B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种阿扎那韦相关物质及其制备方法，本发明提供了一种化合物W：其中R为并与其邻位羟基环合成结构或为具有如下式(M)结构的基团，

Description

一种阿扎那韦相关物质及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种阿扎那韦相关物质及其制备方法。
背景技术
硫酸阿扎那韦用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染，该药物商品名为锐艾妥(Reyataz)，是一种蛋白酶抑制剂，其化学名称为：(3S,8S,9S,12S)-3,12-双(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-嘧啶)苯基]甲基]-2,5,6,10,13-五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸盐(1:1)，化学结构如下：
在阿扎那韦的合成过程中往往会混有一些杂质，任何影响药物纯度的物质，称之为杂质，其包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂，来源有工艺杂质和降解产物等。杂质研究是药学研究的重要内容，同时也直接涉及到药品的安全有效性。因此，合成和得到潜在杂质，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度起到至关重要的作用。
发明内容
为实现本发明的目的，本发明提供了一种化合物W：
其中R为并与其邻位羟基环合成结构或为具有如下式(M)结构的基团，
具体的化合物W选自如下结构：
另一方面，本发明提供了所述化合物A的制备方法：由化合物I与N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯进行反应制备得到，
另一方面，本发明提供了所述化合物B的制备方法，由式II化合物在三乙胺和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯存在下得到化合物III，化合物III在四丁基氟化胺存在下得到化合物B，
附图说明
图1为实施例1制备得到的式A化合物的纯度HPLC分析图谱；
图2为实施例3制备得到的式B化合物的纯度HPLC分析图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
HPLC分析仪器及方法：
仪器型号：Agilent1260
色谱柱：AgilentEclipseXDB-C18150*4.6mm/5um
流动相A：纯水
流动相B：乙腈
流速：1.0mL/min
波长：250nm
柱温：30℃
进样量：10μL
实施例1：化合物A的制备
将化合物I(0.16g，0.30mmol)溶于5ml二氯甲烷，再加入N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.15g,0.60mmol)，室温搅拌3h。减压除溶，经柱层析分离(淋洗剂:Hex/EtOAc＝1/4)，得白色固体化合物A1.60g，收率95.3％，100％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.06(s,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.97–7.86(m,3H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.36–7.33(m,1H),7.22–7.15(m,5H),6.79(d,J＝9.6Hz,1H),4.81(d,J＝10.4Hz,1H),4.17(brs,1H),3.95(dd,J1＝13.2Hz,J2＝23.6Hz,2H),3.84(d,J＝9.6Hz,1H),3.52(s,3H),3.02–2.72(m,4H),0.74(s,9H)；
13CNMR(100MHz,DMSO):δ170.4,156.4,155.7,151.1,149.5,138.2,137.9,137.2,137.1,129.4,129.0,127.9,126.4,126.0,122.5,120.1,73.3,62.9,60.9,51.4,50.6,48.0,35.9,33.3,26.5；
LC-HRMS(ESI)calcdfor[M+H,C31H38N5O5]+:560.2873,Found560.2869.
实施例2：化合物III的制备
将化合物II(0.15g，0.23mmol)溶于5ml二氯甲烷，再依次加入0.2ml三乙胺和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(58.9mg，0.23mmol)。室温搅拌6h，减压除溶，经柱层析分离(淋洗剂:Hex/EtOAc＝1/1)，得白色固体化合物III0.10g，收率65.8％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ8.57–8.48(m,2H),7.92–6.86(m,30H),4.45–3.52(m,16H),2.76–2.34(d,8H),0.85–0.82(m,36H),0.01–-0.13(m,12H)；
LC-HRMS(ESI)calcdfor[M+Na,C73H104N10O9NaSi2]+:1343.7424,Found1343.7486.
实施例3：化合物B的制备
将化合物III(0.20g,0.15mmol)溶于5ml四氢呋喃，再加入四丁基氟化胺(1mol/L的四氢呋喃溶液，0.6ml,0.60mmol)。室温搅拌12h，加入5ml水淬灭反应，再以2×10ml乙酸乙酯萃取有机相，5ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除溶，经柱层析分离(淋洗剂:DCM/MeOH＝30/1)，得白色固体化合物B0.14g，收率85.4％，100％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ8.61–8.52(m,2H),7.94–6.70(m,30H),5.23–4.82(m,2H),4.19–3.50(m,16H),2.75–2.50(m,8H),0.79–0.59(m,18H)；
LC-HRMS(ESI)calcdfor[M+H,C61H77N10O9]+:1093.5875,Found1093.5897.
尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。

Claims (5)

1.一种化合物(W)：
R为并与其邻位羟基环合成结构或为具有如下式(M)结构的基团，
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物(W)具有下列结构：
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物(W)具有下列结构：
4.权利要求2所述化合物(A)的制备方法，由化合物(I)与N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯进行反应制备得到，
5.根据权利要求3所述化合物(B)的制备方法，由化合物(II)在三乙胺和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯存在下得到化合物(III)，化合物(III)在四丁基氟化胺存在下得到化合物(B)，
CN201410487188.7A 2014-09-22 2014-09-22 一种阿扎那韦相关物质及其制备方法 Active CN105503705B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410487188.7A CN105503705B (zh) 2014-09-22 2014-09-22 一种阿扎那韦相关物质及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410487188.7A CN105503705B (zh) 2014-09-22 2014-09-22 一种阿扎那韦相关物质及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105503705A true CN105503705A (zh) 2016-04-20
CN105503705B CN105503705B (zh) 2019-06-25

Family

ID=55712076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410487188.7A Active CN105503705B (zh) 2014-09-22 2014-09-22 一种阿扎那韦相关物质及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105503705B (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010132663A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Concert Pharmaceticals, Inc. Pegylated azapeptide derivatives as hiv protease inhibitors
EP2272830A1 (en) * 2009-06-18 2011-01-12 Esteve Química, S.A. Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative
WO2011107843A2 (en) * 2010-03-01 2011-09-09 Lupin Limited Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers
WO2013014633A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of atazanavir or its bisulfate salt
CN102911113A (zh) * 2011-08-05 2013-02-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿扎那韦的制备方法
US20130035493A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-07 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for Preparing Form A of Atazanavir Sulfate
WO2014125270A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Cipla House Process for preparing atazanavir sulphate

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010132663A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Concert Pharmaceticals, Inc. Pegylated azapeptide derivatives as hiv protease inhibitors
EP2272830A1 (en) * 2009-06-18 2011-01-12 Esteve Química, S.A. Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative
WO2011107843A2 (en) * 2010-03-01 2011-09-09 Lupin Limited Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers
WO2013014633A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of atazanavir or its bisulfate salt
CN102911113A (zh) * 2011-08-05 2013-02-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿扎那韦的制备方法
US20130035493A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-07 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for Preparing Form A of Atazanavir Sulfate
WO2014125270A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Cipla House Process for preparing atazanavir sulphate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SREENIVASA RAO CHITTURI，等: "Gradient RP-HPLC method for the determination of potential impurities in atazanavir sulfate", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105503705B (zh) 2019-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chatterjee et al. Solvent-free transesterification in a ball-mill over alumina surface
ES2674150T3 (es) Procedimiento de aislamiento de ingenol
CN103254075B (zh) 氟比洛芬酯的制备方法
CN102219764A (zh) 一种工业化分离纯化紫杉醇的方法
CN103204819A (zh) 氘代地西泮及其制备方法
CN103304467B (zh) 一步法制备n-咖啡酰色胺的方法
CN109956993B (zh) Rakicidin衍生物，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途
CN105503705A (zh) 一种阿扎那韦相关物质及其制备方法
CN102206152A (zh) 一种3,5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的化学合成方法
CN105367508B (zh) 一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法
CN102040626A (zh) 一种泰诺福韦单酯的制备方法及其含量检测方法
CN101914174B (zh) 线型聚苯乙烯支载(4s)-噁唑烷-2-苯亚胺及其制备方法和用途
CN104140391B (zh) 一种从千金子中分离制备千金二萜醇二乙酸烟酸酯的方法
CN104557934B (zh) 一种槐果碱的合成方法
CN103012181B (zh) 一种咖啡酰多巴胺的合成方法
Kuga et al. Expedient Entry to 1-Aminoadamantane Derivatives via Aza-Prins Cyclization of 7-Methylenebicyclo [3.3. 1] nonan-3-one Oximes
CN104262441B (zh) 二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法
CN104177300B (zh) 一种安立生坦降解产物及其制备方法
CN103936825B (zh) 邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的绿色制备方法
CN103664837B (zh) 一种高纯度卡巴他赛中间体的制备方法
MX2013006954A (es) Proceso para preparar oxidos de divinilareno.
CN105566422B (zh) 索菲布韦中间体或其衍生物的制备方法
BR112012029438A2 (pt) processo e sistema para a separação e secagem de cristais de ácido carboxílico
RU2649406C1 (ru) 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
CN104140382A (zh) 一种羟肟酸类化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210204

Address after: 224100 No.18, Weiliu Road, marine biomedical industrial park, Dafeng District, Yancheng City, Jiangsu Province

Patentee after: JIANGSU RUIKE MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Address before: 318000 R & D center, 99 Waisha Road, Jiaojiang District, Taizhou City, Zhejiang Province

Patentee before: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right