CN105497008A - Spirooliganone A在制备治疗抗结核菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了Spirooliganone？A在制备抗结核菌药物中的应用，发现Spirooliganone？A具有显著抑制结核菌的活性，具有很好的应用前景,由于属于全新的骨架类型，而且其对于结核菌抑制活性强，具备突出的实质性特点，同时用于结核菌感染的防治显然具有显著的进步。
Description
技术领域
本发明涉及化合物SpirooliganoneA的新用途，尤其涉及SpirooliganoneA在制备治疗抗结核菌药物中的应用。
背景技术
近年来全球结核病的发病呈增高趋势，然而由于结核病患者的治疗管理尚不十分规范，不规则化疗，滥用抗结核药物，使结核病耐药情况日益严重，且耐药性的变化更趋向于多种药物同时耐药，这给结核病的防治工作造成极大困难。因此寻找新的抗结核药物，尤其是抗多药耐药性的抗结核药物对保护人民身体健康，具有重要意义。
本发明涉及的化合物SpirooliganoneA是一个2014年发表(LinWei，etal.,TotalSynthesesof(-)-SpirooliganonesAandB.Org.Lett.2014,16,2784-2786.)的新化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，目前的用途仅仅涉及治疗风湿性关节炎，(LinWei，etal.,TotalSynthesesof(-)-SpirooliganonesAandB.Org.Lett.2014,16,2784-2786.)，本发明涉及的SpirooliganoneA在制备治疗抗结核菌药物中的用途属于首次公开。
发明内容
本发明的目的在于根据现有SpirooliganoneA研究中未发现其具有抗抗结核菌活性的报道的现状，提供了SpirooliganoneA在制备抗抗结核菌药物中的应用。
所述化合物SpirooliganoneA结构如式(Ⅰ)所示：
所述SpirooliganoneA在抗结核菌药物中的应用，结核菌为结核分枝杆菌标准株H37Rv。
一种抗结核菌药物，由SpirooliganoneA为活性成分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物SpirooliganoneA,加入糊精195克，混匀，常规压片制成1000片。
一种抗结核菌药物，由所述SpirooliganoneA为活性成分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物SpirooliganoneA，加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。
发明人先用卡介苗做应试菌株，采用纸片扩散法对SpirooliganoneA的抗结核菌活性进行初步试验，根据初步试验的结果，本发明再用固体培养基稀释法测定了该化合物对卡介苗、结核分枝杆菌标准株H37Rv株和耐多药结核分枝杆菌(MDRMTB)三种结核菌的最小抑菌浓度，实验结果证实SpirooliganoneA具有很强的抗结核菌和抗耐药性结核菌活性，可作为治疗结核菌感染疾病的先导化合物，也可用于制备治疗结核病药物。本发明涉及的SpirooliganoneA在制备治疗抗结核菌药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于结核菌抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于结核菌感染的防治显然具有显著的进步。
具体实施方式
本发明所涉及化合物SpirooliganoneA的制备方法参见文献(QingLiu，etal.,SesquiterpenelactonesfromtherootsofLinderastrychnifolia.Phytochemistry，87(2013)112–118.)
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1：本发明所涉及化合物SpirooliganoneA片剂的制备：
取5克化合物SpirooliganoneA，加入糊精195克，混匀，常规压片制成1000片。
实施例2：本发明所涉及化合物SpirooliganoneA胶囊剂的制备：
取5克化合物SpirooliganoneA，加入淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000粒。
实验例1：固体培养基稀释法测定SpirooliganoneA抗卡介苗(BCG)绝对浓度
从斜面上刮取卡介苗培养物，加入到3mlMiddlebrook7H9肉汤培养基中，加入少量玻璃珠，旋紧试管盖，于漩涡振荡器上剧烈振动研磨，与标准麦氏比浊管(MacFarlandNo.1)比浊，即配成1mg/ml的卡介苗(BCG)菌悬液。
将SpirooliganoneA用DMSO配成高浓度的原液，用含5％的吐温-80无菌超纯水稀释原液至所需浓度，将稀释好的SpirooliganoneA按所需剂量加入到4mlMiddlebrook7H11琼脂培养基(该培养基已经121℃高压蒸汽灭菌15分钟、冷却至50～55℃)，混匀，制成含SpirooliganoneA，浓度分别为6.0ug/ml，4.0ug/ml，3.0ug/ml，2.0ug/ml，1.5ug/ml，1.0ug/ml，0.75ug/ml，0.5ug/ml等浓度的斜面培养基。
将浓度为1mg/ml的卡介苗(BCG)菌悬液用接种环蘸取数环，分别接种于含SpirooliganoneA系列浓度的培养基和空白对照培养基斜面上，置于37℃培养4～8周，观察实验结果，结果如表1所示。
本实施例中所用Middlebrook7H9肉汤培养基和Middlebrook7H11琼脂培养基为本领域技术人员进行结核菌培养时的常用培养基，其配方采用常规配方即可。
实验例2固体培养基稀释法测定SpirooliganoneA抗结核分枝杆菌标准株H37Rv株绝对浓度
从斜面上刮取结核分枝杆菌标准株H37Rv株培养物，加入到3mlMiddlebrook7H9肉汤培养基中，加入少量玻璃珠，旋紧试管盖，于漩涡振荡器上剧烈振动研磨，与标准麦氏比浊管(MacFarlandNo.1)比浊，即配成1mg/ml的H37Rv株菌悬液。
将SpirooliganoneA分别用DMSO配成高浓度的原液，用含5％的吐温-80无菌超纯水稀释原液至所需浓度，将稀释好的SpirooliganoneA按所需剂量加入到4mlMiddlebrook7H11琼脂培养基(该培养基已经121℃高压蒸汽灭菌15分钟、冷却至50～55℃)，混匀，制成含SpirooliganoneA，浓度分别为6.0ug/ml，4.0ug/ml，3.0ug/ml，2.0ug/ml，1.5ug/ml，1.0ug/ml，0.75ug/ml，0.5ug/ml等浓度的斜面培养基。
将浓度为1mg/ml的H37Rv株菌悬液用接种环蘸取数环，分别接种于含SpirooliganoneA系列浓度的培养基和空白对照培养基斜面上，置于37℃培养4～8周，观察实验结果，结果如表1所示。
实验例3固体培养基稀释法测定SpirooliganoneA抗结核分支杆菌临床分离耐ISREMTB株绝对浓度
从斜面上刮取结核分枝杆菌临床分离耐ISREMTB株(耐异烟肼、链霉素、利福平、乙胺丁醇结核分枝杆菌临床分离柱)培养物，加入到3mlMiddlebrook7H9肉汤培养基中，加入少量玻璃珠，旋紧试管盖，于漩涡振荡器上剧烈振动研磨，与标准麦氏比浊管(MacFarlandNo.1)比浊，即配成1mg/ml的菌悬液。
将SpirooliganoneA分别用DMSO配成高浓度的原液，用含5％的吐温-80无菌超纯水稀释原液至所需浓度，将稀释好的SpirooliganoneA按所需剂量加入到4mlMiddlebrook7H11琼脂培养基(该培养基已经121℃高压蒸汽灭菌15分钟、冷却至50～55℃)，混匀，制成含SpirooliganoneA，浓度分别为6.0ug/ml，4.0ug/ml，3.0ug/ml，2.0ug/ml，1.5ug/ml，1.0ug/ml，0.75ug/ml，0.5ug/ml等浓度的斜面培养基。
将浓度为1mg/ml的结核分枝杆菌临床分离耐ISREMTB株菌悬液用接种环蘸取数环，分别接种于含SpirooliganoneA系列浓度的培养基和空白对照培养基斜面上，置于37℃培养4～8周，观察实验结果，结果如表1所示。
表1固体培养基稀释法测定SpirooliganoneA抗结核菌绝对浓度结果
结论：SpirooliganoneA具有很强的抗结核菌和抗耐药性结核菌活性，可作为治疗结核菌感染疾病的先导化合物，也可用于制备治疗结核病药物。
Claims (4)
1.SpirooliganoneA在抗结核菌药物中的应用，所述化合物SpirooliganoneA结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)。
2.如权利要求1所述SpirooliganoneA在抗结核菌药物中的应用，其特征在于结核菌为结核分枝杆菌标准株H37Rv。
3.一种抗结核菌药物，其特征在于由权利要求1所述SpirooliganoneA为活性成分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物SpirooliganoneA,加入糊精195克，混匀，常规压片制成1000片。
4.一种抗结核菌药物，其特征在于由权利要求1所述SpirooliganoneA为活性成分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物SpirooliganoneA，加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。
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