CN103446129B - Lycojaponicumin A在制备抗结核菌药物中的应用 - Google Patents

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王慧
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Abstract

本发明公开了Lycojaponicumin A在制备抗结核菌药物中的应用。本发明针对当前结核病发病率高、结核杆菌多重耐药菌株的出现,使结核病发病率和死亡率呈上升趋势的现状,发现Lycojaponicumin A具有显著抑制结核菌的活性,具有很好的应用前景。本发明涉及的Lycojaponicumin A在制备治疗抗结核菌药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于结核菌抑制活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于结核菌感染的防治显然具有显著的进步。

Description

Lycojaponicumin A在制备抗结核菌药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物化合物应用领域,具体涉及Lycojaponicumin A在制备抗结核菌药物中的应用。
背景技术
近年来全球结核病的发病呈增高趋势,据世界卫生组织(WHO)估计,目前全球受结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染的人口占世界人口的三分之一,其中5~10%的感染者成为结核病患者。我国每年出现活动性肺结核病人130万例,其中传染性肺结核约60万例,其中传染性肺结核约60万例,是全球结核病高负担国家之一。
自抗结核药物相继问世,使结核病的治疗起到划时代的变化。然而由于结核病患者的治疗管理尚不十分规范,不规则化疗,滥用抗结核药物,使结核病耐药情况日益严重,且耐药性的变化更趋向于多种药物同时耐药,这给结核病的防治工作造成极大困难。因此寻找新的抗结核药物,尤其是抗多药耐药性的抗结核药物对保护人民身体健康,具有重要意义。
发明内容
本发明涉及的化合物Lycojaponicumin A是一个2012年发表(Wang,X.J.et al.,2012.Lycojaponicumins A-C,Three Alkaloids with an Unprecedented Skeleton from Lycopodium japonicum.Organic Letters14(10),2614-2617.)的新骨架化合物,该化合物拥有全新的骨架类型,对于本发明涉及的Lycojaponicumin A在制备治疗抗结核菌药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于结核菌抑制活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于结核菌感染的防治显然具有显著的进步。
发明内容 
本发明的目的在于根据现有Lycojaponicumin A研究中未发现其具有抗结核活性的报道的现状,提供了Lycojaponicumin A在制备抗结核菌药物中的应用。
所述化合物Lycojaponicumin A结构如式(Ⅰ)所示:
本发明目的通过以下技术方案予以实现:
发明人先用卡介苗做应试菌株,采用纸片扩散法对Lycojaponicumin A的抗结核菌活性进行初步试验,根据初步试验的结果,本发明再用固体培养基稀释法测定了该化合物对卡介苗、结核分枝杆菌标准株H37Rv株和耐多药结核分枝杆菌(MDR MTB)三种结核菌的最小抑菌浓度,实验结果证实Lycojaponicumin A具有很强的抗结核菌和抗耐药性结核菌活性,可作为治疗结核菌感染疾病的先导化合物,也可用于制备治疗结核病药物。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
1.本发明提供了一种可用于抗结核病治疗的Lycojaponicumin A,从而扩大了抗结核菌药物的种类;
2.针对目前结核病发病率高、结核杆菌多重耐药菌株及人体免疫缺陷病毒双重感染的出现,使结核病发病率和死亡率呈上升趋势的现状,本发明发现Lycojaponicumin A具有抗结核菌和耐药性结核菌活性的特点,可用于抗结核药物的制备,具有非常广阔的应用前景;
3.本发明涉及的Lycojaponicumin A在制备治疗抗结核菌药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于结核菌抑制活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于结核菌感染的防治显然具有显著的进步。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Lycojaponicumin A的制备方法参见文献(Wang,X.J.et al.,2012.Lycojaponicumins A-C,Three Alkaloids with an Unprecedented Skeleton from Lycopodium japonicum.Organic  Letters14(10),2614-2617.)。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明,但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制,而是由权利要求加以限定。
实施例1:本发明所涉及化合物Lycojaponicumin A片剂的制备:
取20克化合物Lycojaponicumin A,加入制备片剂的常规辅料180克,混匀,常规压片机制成1000片。
实施例2:本发明所涉及化合物Lycojaponicumin A胶囊剂的制备:
取20克化合物Lycojaponicumin A,加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克,混匀,装胶囊制成1000片。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例1固体培养基稀释法测定Lycojaponicumin A抗卡介苗(BCG)绝对浓度
从斜面上刮取卡介苗培养物,加入到3ml Middlebrook7H9肉汤培养基中,加入少量玻璃珠,旋紧试管盖,于漩涡振荡器上剧烈振动研磨,与标准麦氏比浊管(MacFarland No.1)比浊,即配成1mg/ml的卡介苗(BCG)菌悬液。
将Lycojaponicumin A用DMSO配成高浓度的原液,用含5%的吐温-80无菌超纯水稀释原液至所需浓度,将稀释好的Lycojaponicumin A按所需剂量加入到4ml Middlebrook7H11琼脂培养基(该培养基已经121℃高压蒸汽灭菌15分钟、冷却至50~55℃),混匀,制成含Lycojaponicumin A,浓度分别为6.0ug/ml,4.0ug/ml,3.0ug/ml,2.0ug/ml,1.5ug/ml,1.0ug/ml,0.75ug/ml,0.5ug/ml等浓度的斜面培养基。
将浓度为1mg/ml的卡介苗(BCG)菌悬液用接种环蘸取数环,分别接种于含Lycojaponicumin A系列浓度的培养基和空白对照培养基斜面上,置于37℃培养4~8周,观察实验结果,结果如表1所示。
本实施例中所用Middlebrook7H9肉汤培养基和Middlebrook7H11琼脂培养基为本领域技术人员进行结核菌培养时的常用培养基,其配方采用常规配方即可。
实验例2固体培养基稀释法测定Lycojaponicumin A抗结核分枝杆菌标准株H37Rv株绝对浓度
从斜面上刮取结核分枝杆菌标准株H37Rv株培养物,加入到3ml Middlebrook7H9肉汤培养基中,加入少量玻璃珠,旋紧试管盖,于漩涡振荡器上剧烈振动研磨,与标准麦氏比浊管(MacFarland No.1)比浊,即配成1mg/ml的H37Rv株菌悬液。
将Lycojaponicumin A分别用DMSO配成高浓度的原液,用含5%的吐温-80无菌超纯水稀释原液至所需浓度,将稀释好的Lycojaponicumin A按所需剂量加入到4ml Middlebrook7H11琼脂培养基(该培养基已经121℃高压蒸汽灭菌15分钟、冷却至50~55℃),混匀,制成含Lycojaponicumin A,浓度分别为6.0ug/ml,4.0ug/ml,3.0ug/ml,2.0ug/ml,1.5ug/ml,1.0ug/ml,0.75ug/ml,0.5ug/ml等浓度的斜面培养基。
将浓度为1mg/ml的H37Rv株菌悬液用接种环蘸取数环,分别接种于含Lycojaponicumin A系列浓度的培养基和空白对照培养基斜面上,置于37℃培养4~8周,观察实验结果,结果如表1所示。
实验例3固体培养基稀释法测定Lycojaponicumin A抗结核分支杆菌临床分离耐ISREMTB株绝对浓度
从斜面上刮取结核分枝杆菌临床分离耐ISRE MTB株(耐异烟肼、链霉素、利福平、乙胺丁醇结核分枝杆菌临床分离柱)培养物,加入到3ml Middlebrook7H9肉汤培养基中,加入少量玻璃珠,旋紧试管盖,于漩涡振荡器上剧烈振动研磨,与标准麦氏比浊管(MacFarland No.1)比浊,即配成1mg/ml的菌悬液。
将Lycojaponicumin A分别用DMSO配成高浓度的原液,用含5%的吐温-80无菌超纯水稀释原液至所需浓度,将稀释好的Lycojaponicumin A按所需剂量加入到4ml Middlebrook7H11琼脂培养基(该培养基已经121℃高压蒸汽灭菌15分钟、冷却至50~55℃),混匀,制成含Lycojaponicumin A,浓度分别为6.0ug/ml,4.0ug/ml,3.0ug/ml,2.0ug/ml,1.5ug/ml,1.0ug/ml,0.75ug/ml,0.5ug/ml等浓度的斜面培养基。
将浓度为1mg/ml的结核分枝杆菌临床分离耐ISRE MTB株菌悬液用接种环蘸取数环,分别接种于含Lycojaponicumin A系列浓度的培养基和空白对照培养基斜面上,置于37℃培养4~8周,观察实验结果,结果如表1所示。
表1固体培养基稀释法测定Lycojaponicumin A抗结核菌绝对浓度结果
结论:Lycojaponicumin A具有很强的抗结核菌和抗耐药性结核菌活性,可作为治疗结核菌感染疾病的先导化合物,也可用于制备治疗结核病药物。

Claims (1)

1. Lycojaponicumin A在制备抗结核菌药物中的应用,所述化合物Lycojaponicumin A结构如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Nine new lycopodine-type alkaloids from Lycopodium japonicum;WANG Xiaojing等;《tetrahedron》;20130513;第69卷;6234-6240 *

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