CN105481909A - 手性双膦配体及其在不对称氢化及相关反应中的应用 - Google Patents

手性双膦配体及其在不对称氢化及相关反应中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于二茂铁骨架的手性双膦配体及其在不对称氢化及相关反应中的应用。该类新型手性双膦配体具有如通式<b>I</b>所示的结构，其中，R1可以为是甲基、苯基、叔丁基、羟基等。R2可以是乙基、苯基、环己基、对甲基苯基、叔丁基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、蒽基。同时，两个膦原子间的桥联可以为苯基、萘基、烷基等。同时，本发明公开了这类新型手性双膦配体的合成及在制备手性药物布洛芬和萘普生等的应用。

Description

手性双膦配体及其在不对称氢化及相关反应中的应用
技术领域
本发明涉及一种基于二茂铁骨架的手性双齿膦配体及其在不对称氢化及相关反应中的应用。
背景技术
手性膦配体在过渡金属催化的不对称反应当中发挥着重要作用，迄今为止已经报导有上百种手性膦配体及相应的专利技术。然而，由于在不对称催化反应中，没有一个手性催化剂是万能的，不同类型的反应往往需要不同类型的配体，因此，探索更为有效且合成更为简便、更具有实际用途的手性膦配体具有重要意义。
二茂铁类型的手性双膦配体已经有广泛的报导，其中具有代表性的膦配体如下文所示。这些配体均具有C-手性及面手性，基于其优越的手性诱导效应，这些配体在一些不对称催化反应中表现出了非常好的对映选择性。
基于手性二茂铁骨架优越的手性诱导效应，本发明报导一类如下式所示的新型基于二茂铁骨架的手性双膦配体。该类配体具有手性二茂铁结构片段，同时引入了一个手性膦原子；在催化反应过程中，配体中的二甲氨基同时具有次级相互作用，可以与反应底物相互作用，增大底物的反应活性。该类型的手性双膦配体
具有全新的配体骨架，其与底物的作用方式新颖，是一类全新的手性膦配体。该类配体在不对称氢化反应中具有高对映选择性，同时易于合成、易于衍生化；此外，该类配体在空气中表现出了非常好的稳定性。
发明内容
本发明的目的是为了开发一种基于二茂铁骨架的手性双膦配体及其在不对称氢化及其相关反应中的应用。该类配体及其衍生物的优势在于合成简便、收率较高、具有高的对应选择性、对空气稳定性好。该类配体及其衍生物的结构表示如下：
通式中，R1可以为甲基、苯基、叔丁基、羟基等。R2可以为乙基、苯基、环己基、对甲基苯基、叔丁基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、蒽基等。同时，两个膦原子间的桥联可以为苯基、萘基、烷基等。
具体表示如下：
该类基于二茂铁骨架的手性双膦配体，对于配体L1-L9，L12-L18，其合成路线如下：
上述通式中，R1可以为甲基、苯基、叔丁基等。R2可以为乙基、苯基、环己基、对甲基苯基、叔丁基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、蒽基。
对于配体L10-L11，其合成路线如下：
对于配体L19，其合成路线如下：
上述方程式中，DABCO代表1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，Toluene代表甲苯。本发明还提供所述的新型手性双膦配体与金属络合物络合后的催化剂在不对称氢化及相关反应中的应用。所述金属络合物中的金属原子选自Fe、Zn、Mn、Co、Cu、Ag、Ni、Pt、Pd、Rh、Ru和Ir等元素。
所述的金属络合物选自[Rh(NBD)2]X、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、Rh(acac)(CO)2和RuH(CO)2(PPh3)2，其中，X为平衡阴离子，X可以为BF4、ClO4、OTf、SbF6、CF3SO3、B(C6H3(CF3)2)4、Cl、Br、I等。
以金属Rh为例，催化反应按照以下步骤及参数实现。
(1).在反应装置内，于惰性气体保护下，依次加入一定比例的手性双膦配体及Rh(NBD)2BF4，并在乙醇作为溶剂下室温搅拌络合30min。
(2).加入反应底物，同时补加入一定量的乙醇，加料完毕后，向反应装置内充入一定压力的H2，随后将反应装置加热到一定温度，反应结束后，将反应装置内的气体释放完全，立刻通过HPLC分析反应混合物。
尤其重要地，本发明的手性双膦配体可以通过如下反应实现手性药物布洛芬(Ibuprofen)和萘普生(Naproxen)的合成：
其中，配体L可以是L1-L19中的任何一种。
本发明公开的手性双膦配体可以通过如下反应实现全合成中具有重要价值的合成子RocheEster的合成：
其中，配体L可以是L1-L19中的任何一种。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的以上路线和配体效果进行具体的描述。
实施例1中间体1的制备：
在置换为氮气氛围的100mL施轮克烧瓶中依次加入(s)-2-二甲胺基-乙基二茂铁(2.5715g)和10mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加1.5M的叔丁基锂的戊烷溶液(7.6mL)，升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入三氯化膦(1mL)，所得反应液升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入事先制备好的2-溴-苯基氯化镁(10mmol)，升至室温反应1.5h。再次将反应液冷却至-78℃后，加入3.0M的甲基氯化镁(3.8mL)，所得溶液升至室温反应3h后，加入10mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物1(2.79g，收率61％)。
实施例2配体L1的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1(1.3746g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二苯基氯化膦(704mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L1(1.40g，收率83％)。
实施例3配体L2的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1(1.3746g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二环己基氯化膦(767.9mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L2(1.47g，收率85％)。
实施例4配体L3的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1(1.3746g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二叔丁基氯化膦(596mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L3(707mg，收率45％)。
实施例5中间体2的制备：
在置换为氮气氛围的100mL施轮克烧瓶中依次加入(s)-2-二甲胺基-乙基二茂铁(2.5715g)和10mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加1.5M的叔丁基锂的戊烷溶液(7.6mL)，升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入三氯化膦(1mL)，所得反应液升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入事先制备好的2-溴-苯基氯化镁(10mmol)，升至室温反应1.5h。再次将反应液冷却至-78℃后，加入2.0M的苯基氯化镁(5.5mL)，所得溶液升至室温反应3h后，加入10mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物2(2.96g，收率57％)。
实施例6配体L4的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体2(1.56g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二乙基氯化膦(410.9mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L4(1.15g，收率82％)。
实施例7配体L5的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体2(1.56g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二苯基氯化膦(704mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L5(1.41g，收率75％)。
实施例8配体L6的制备：
在置换为氮气氛围的100mL施轮克烧瓶中依次加入(s)-2-二甲胺基-乙基二茂铁(2.5715g)和10mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加1.5M的叔丁基锂的戊烷溶液(7.6mL)，升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入三氯化膦(1mL)，所得反应液升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入2.0M苯基氯化镁(5.5mL)，升至室温反应1.5h。再次将反应液冷却至-78℃后，加入事先制备好的2-锂-苯基-二苯基膦(由3.75g2-溴-苯基-二苯基膦与5.2mL2.3M的正丁基锂制得)溶液，所得溶液升至室温反应3h后，加入10mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标配体L5与L6(L5与L6的比例大约为3:1，其中，得到2.67gL5，得到901mgL6)。
这里需要指出的是，实施例8中陈述的合成方法也是配体L5的另一种合成方法。
实施例9配体L7的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体2(1.56g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二环己基氯化膦(767.9mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L7(1.53g，收率80％)。
实施例10配体L8的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体2(1.56g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二叔丁基氯化膦(596mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L8(755mg，收率43％)。
实施例11配体L9的制备：
在置换为氮气氛围的100mL施轮克烧瓶中依次加入(s)-2-二甲胺基-乙基二茂铁(2.5715g)和10mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加1.5M的叔丁基锂的戊烷溶液(7.6mL)，升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入三氯化膦(1mL)，所得反应液升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入2.0M叔丁基氯化镁(5.5mL)，升至室温反应1.5h。再次将反应液冷却至-78℃后，加入事先制备好的2-锂-苯基-二苯基膦(由3.75g2-溴-苯基-二苯基膦与5.2mL2.3M的正丁基锂制得)溶液，所得溶液升至室温反应3h后，加入10mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标配体L9(726.6mg，产率40％)。
实施例12配体L10与配体L11的制备：
在置换为氮气氛围的100mL施轮克烧瓶中依次加入(s)-2-二甲胺基-乙基二茂铁(2.5715g)和10mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加1.5M的叔丁基锂的戊烷溶液(7.6mL)，升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入三氯化膦(1mL)，所得反应液升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入事先制备好的2-锂-苯基-二苯基膦(由3.75g2-溴-苯基-二苯基膦与5.2mL2.3M的正丁基锂制得)溶液，所得溶液升至室温反应1.5h后，将反应溶液冷却至0℃，加入10mL水，搅拌反应1h后，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标配体L10与L11(L0与L11的比例大约为1:1，其中，得到520mgL10，得到509mgL11)。
实施例13配体L12的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1(1.3746g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二(对甲苯基)氯化膦(820.7mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L12(1.28g，收率72％)。
实施例14配体L13的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1(1.3746g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二(3,5-二甲基-苯基)氯化膦(913.1mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L13(1.08g，收率58％)。
实施例15配体L14的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1(1.3746g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二(3,5-二叔丁基-苯基)氯化膦(1.47g)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L14(921.6mg，收率39％)。
实施例16配体L15的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1(1.3746g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)氯化膦(1.67g)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L15(763mg，收率30％)。
实施例17配体L16的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1(1.3746g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二(2,6-二甲基-苯基)氯化膦(913.1g)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L16(756.4mg，收率37％)。
实施例18配体L17的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1(1.3746g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二(2,6-二甲氧基-苯基)氯化膦(1.12g)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L17(789.4mg，收率35％)。
实施例19配体L18的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1(1.3746g)和20mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液(1.4mL)，升至室温反应1h。将反应液冷却至-78℃后，加入二(9-蒽基)氯化膦(1.39g)，所得反应液升至室温反应3h后，加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L18(802mg，收率35％)。
实施例20中间体3的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入二叔丁基氯化膦(900mg)和10mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加2.0M的甲基锂的乙醚溶液(3mL)，升至室温反应3h。将反应溶液冷却至0℃，加入10M的BH3.SMe2溶液(1mL)，搅拌反应3h后，加入10mL水，搅拌反应1h后，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物3(827mg,收率95％)。
实施例21中间体4的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体3(827mg)和10mL无水乙醚。于0℃下向所得溶液中滴加1.5M的甲基锂的乙醚溶液(4mL)，升至室温反应1h，所得含有中间体4的溶液直接供下一步使用。
实施例22中间体5的制备：
在置换为氮气氛围的100mL施轮克烧瓶中依次加入(s)-2-二甲胺基-乙基二茂铁(1.3g)和10mL无水乙醚。于-78℃下向所得溶液中滴加1.5M的叔丁基锂的戊烷溶液(3.8mL)，升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入三氯化膦(0.5mL)，所得反应液升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入实施例20中事先制备好的中间体4的溶液，升至室温反应1.5h。再次将反应液冷却至-78℃后，加入2.0M的甲基格式试剂(3mL)，所得溶液升至室温反应3h后，加入10mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得中间体5(950.4mg，收率40％)。
实施例23配体L19的制备：
在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体5(475.3mg)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(134.6mg)和10mL无水甲苯。所得反应溶液加热到80℃后反应5h，反应溶液旋干后所得粗产物经柱层析得目标产物配体L19(460mg，收率99％)。
在得到目标手性双膦配体L1-L19后，我们将部分这些新型基于二茂铁类型手性双膦配体应用在不同底物的氢化中，反应结果见表1。反应中用到的金属前体为Rh(NBD)2BF4，配体与金属的比例为1.1:1，催化剂的当量为1％，反应溶剂为EtOH，反应温度为室温，氢气的压力为常压，反应时间为5h。从表1中可以看出，同一配体在不同底物中获得的对应选择性均不一样，同时，不同配体在同一底物中获得的对应选择性也差别很大。这说明，底物与配体的匹配性很重要。从表1的结果可以看出，配体L2在底物a与b的不对称氢化反应中展现出了非常好的效果，ee(对应选择性过量百分率)值分别达到97％与98％，同时在底物d中也展现出了很好的对映选择性(ee值达92％)。除此之外，配体L10在底物c与底物d中所展现出的对应选择性也非常好，ee值分别达到94％与95％。与之相反，配体L10的非对应异构体L11却只表现出中等的对应选择性(ee值分别为70％与36％)。这一现象说明，底物与配体构型的匹配性在决定最终反应的对应选择性上起着至关重要的作用。同时，配体L19也在底物a的不对称氢化反应中展现出了非常好的对应选择性，ee值达到95％。
基于配体L2在1,1-二取代α,β不饱和酸的不对称氢化反应中展现出的优异的手性诱导作用，我们将这一类底物进行了相应的拓展，以考察配体L2在该类底物的不对称氢化反应中的底物适用性范围，相应的反应结果见表2。同样的，反应中用到的金属前体为Rh(NBD)2BF4，配体与金属的比例为1.1:1，催化剂的当量为1％，反应溶剂为EtOH，反应温度为室温，氢气的压力为常压，反应时间为5h。从表2的结果可以看出，配体L2在1,1-二取代α,β不饱和酸的不对称氢化反应中展现出了非常好的底物适用性。反应底物中，芳环上无论有吸电子或者给电子取代基，对反应的结果都没有影响，相应的反应产物的ee值均在96％以上(7b,7e，7i)。同时，芳环上无论是间位取代或者是对位取代，对反应结果也没有任何影响，相应的产物的ee值均>97％(7b-7c,7f-7h)。然而，邻位取代基对反应结果影响较大，相应的产物的转化率和ee值均不高。尽管如此，配体L2在烷基取代的底物当中也展现出了非常好的对应选择性(7j，7k)。更为重要的是，应用配体L2，经过简单的不对称氢化反应，可以一步以非常好的对应选择性得到极具价值的手性药物布洛芬(7l)和萘普生(7m),不仅如此，相应的产物7l与7m的构型与布洛芬和萘普生构型一致，均为S构型。手性药物布洛芬
表1.不同手性膦配体在不同底物不对称氢化反应中的反应结果
(7l)和萘普生(7m)在药物市场中占有很大的份额，被广泛的用作止痛剂。因此配体L2在1,1-二取代α,β不饱和酸的不对称氢化反应展现出的优异的手性诱导作用具有重要的实际应用价值。同时，应用配体L2，可以非常简便地以很好的对应选择性(ee％＝95)得到Rocheester的中间体7n，7n以非常简单的酯化反应，即可得到在全合成中具有重要价值的合成子Rocheester。
表2.配体L2在1,1-二取代α,β不饱和酸的不对称氢化反应底物适用性
为了能更好的理解配体L1-L19在不对称氢化反应的实际应用过程，下面通过实施例的方式进一步具体的描述。
实施例24运用配体L1-L19进行不对称氢化反应步骤
在充满Ar气的手套箱内，向放有磁子的10mL反应瓶中加入手性双膦配体(0.011mmol)及Rh(BND)2BF4(0.01mmol)，加入1.0mL无水乙醇，搅拌络合30min。向放有磁子的5mL小玻璃瓶中，加入不同的反应底物(0.1mmol)，同时加入络合完成后的催化剂溶液0.1mL补加无水乙醇使反应液的总体积为1mL，之后，把玻璃瓶转移至高压反应釜内。用H2将高压反应釜内的Ar气置换三次，随后将高压釜内氢气的压力调节为1bar。室温反应5h后，反应产物经过HPLC分析。

Claims (14)

1.一种基于二茂铁骨架的手性双膦配体，其特征在于具有以下的结构通式：
通式中，R1为甲基、苯基、叔丁基或羟基，R2为乙基、苯基、环己基、对甲基苯基、叔丁基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯、2，6-二甲氧基苯基或2，6-二甲基苯基或蒽基，两个膦原子间的桥联为苯基、萘基或烷基。
2.根据权利要求1所述的手性双膦配体，其特征在于具体如下：
3.权利要求1所述的二茂铁骨架的手性膦配体的合成方法，其特征在于，
从手性的ugi胺出发，经过锂化，与三氯化膦反应，再与2-溴苯基氯化镁、烷基或芳基取代的氯化镁反应，得到中间体，随后，经锂化反应后再相应的氯化膦反应制备得到目标配体。
4.权利要求1所述的二茂铁骨架的手性膦配体的合成方法，其特征在于，从手性的ugi胺出发，经过锂化，与三氯化膦反应，再与2-二苯膦基苯基锂反应，后经水解即制备得到目标配体。
5.权利要求1所述的二茂铁骨架的手性膦配体的合成方法，其特征在于，从手性的ugi胺出发，经过锂化，与三氯化膦反应，再分别与硼烷保护的二叔丁基膦基甲基锂、甲基氯化镁反应，得到硼烷保护的目标配体，随后脱硼烷，即可制备得到目标配体。
6.权利要求1中所述的手性双膦配体的中间体：
7.权利要求6所述的中间体1的合成方法，其特征在于，从手性的ugi胺出发，经过锂化，与三氯化膦反应，再与2-溴苯基氯化镁、甲基氯化镁反应，即可制备得到。
8.权利要求6所述的中间体2的合成方法，其特征在于，从手性的ugi胺出发，经过锂化，与三氯化膦反应，再与2-溴苯基氯化镁、苯基氯化镁反应，即可制备得到。
9.权利要求1或2所述手性双膦配体与金属络合物络合后的催化剂在不对称氢化及相关反应中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述金属络合物中的金属原子选自Fe、Zn、Mn、Co、Cu、Ag、Ni、Pt、Pd、Rh、Ru和Ir。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的金属络合物选自[Rh(NBD)2]X、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、Rh(acac)(CO)2和RuH(CO)2(PPh3)2，其中，X为平衡阴离子，X为BF4、ClO4、OTf、SbF6、CF3SO3、B(C6H3(CF3)2)4、Cl、Br或I。
12.根据权利要求9或10所述的应用，其特征在于，催化反应按照以下步骤及参数实现：
(1)在反应装置内，于惰性气体保护下，依次加入一定比例的手性双膦配体及Rh(NBD)2BF4，并在乙醇作为溶剂下室温搅拌络合30min；
(2)加入反应底物，同时补加入一定量的乙醇，加料完毕后，向反应装置内充入一定压力的H2，随后将反应装置加热到一定温度，反应结束后，将反应装置内的气体释放完全，立刻通过HPLC分析反应混合物。
13.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，权利要求1或2所述的手性双膦配体用于手性药物布洛芬和萘普生的合成。
14.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，权利要求1或2所述的手性双膦配体用于合成子RocheEster的合成。
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