CN105481790A - 一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents
一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途。该类化合物可以结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有bromodomain结构域的Brd4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因c-myc和其相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
表观遗传变异是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白构成。核小体是染色质的基本重复组成单位，由组蛋白H3、H4、H2A、H2B构成的八聚体以及位于核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA构成。染色质的状态对于调控基因转录具有重要作用。表观遗传学涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等，其中组蛋白修饰包括组蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化及ADP核糖基化等，这些多样化的修饰以及它们在时间和空间上的组合与生物学功能的关系又可作为一种重要的表观标志或语言，因而被称为“组蛋白密码”。
Bromodomain结构域是一进化上高度保守的110个氨基酸的蛋白质功能结构域，可特异性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点，通过染色质的组装和乙酰化而参与信号依赖性的、非基础性的基因转录调控；Bromodomain亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期调控、细胞分化、信号转导等过程。如含Bromodomain结构域的BET家族包括四个蛋白(Brd2，Brd3，Brd4和BRDT)，每个蛋白都包含两个独立的Bromodomain结构域用来识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点。
癌基因c-myc广泛参与多种肿瘤发生发展过程，并且与肿瘤药物治疗反应性紧密相关。研究表明，c-myc在人类多种肿瘤中异常表达，通过调控细胞周期进程、细胞的生长代谢、遗传不稳定性、促进血管生成、细胞恶性转化、分化及凋亡对肿瘤恶性演进发挥重要推动作用；抑制c-myc的活性能够显著抑制肿瘤的增殖生长。这些发现提示c-myc是一个潜在的抗肿瘤靶点。
然而，c-myc作为一个转录因子，很难从其自身结构中找到合适的结构域进行小分子设计，破坏其与DNA的相互作用。最近研究表明，c-myc基因转录启动前，其启动子区域需要进行表观遗传学修饰。该区域组蛋白赖氨酸残基被乙酰化修饰，从而募集具有bromodomain结构域的蛋白Brd4，后者通过和转录延伸因子P-TEFb相互作用，调控c-myc转录复合物的形成。因此，如果设计小分子干扰Brd4与乙酰化组蛋白的结合，将有可能抑制c-myc的转录。研究证明，影响Brd4和乙酰化组蛋白结合的小分子抑制剂(+)-JQ1，可以显著下调c-myc和其相关靶基因的转录。采用3种肿瘤研究模型证实，(+)-JQ1均可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，提示针对Brd4的靶向抑制剂很有希望成为c-myc高表达肿瘤的有效治疗药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。该类化合物可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有bromodomain结构域的Brd4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因c-myc和其相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药物。
本发明的再一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。
为了实现上述目的，本发明提供了如下通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2为H、卤素、氨基、硝基、-NHC(O)-G-R7、-G1-NH-G2-R7或-G3-R8；
R3为H、卤素、氨基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基或-NHC(O)-G4-R9；
R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基C1-C6直链或支链烷基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基C1-C6直链或支链烷基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基或者含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基C1-C6直链或支链烷基；其中，所述C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基和4-8元杂环基可非必须地被选自卤素、氨基和C1-C6直链或支链烷氧基中的取代基所取代；
或者，R4和R5与其相连接的氮原子一起形成含有1-2个选自N、O或S中的杂原子的3-8元杂环基，并且所述3-8元杂环基可非必须地被一个或多个选自C1-C6直链或支链烷基、氨基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、C3-C8环烷基的取代基所取代；
R6为H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基C1-C6直链或支链烷基、-L-C(O)-R10、-L1-C(O)-OR10、-L2-C(O)-NR10R11或-L3-R10；
其中，
G、G1、G2、G3和G4各自独立地为(CH2)m；m为0至6的整数；
L、L1、L2和L3各自独立地为(CH2)n或C(Me)2；n为0至6的整数；
R7为C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基或者含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基；
R8为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的3-8元杂环基；
R9为C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基或C3-C8环烷基；
R10和R11彼此相同或不同，并且各自独立地为H、C6-C10芳基、C2-C8直链或支链烯基、C1-C6直链或支链烷基或C3-C8环烷基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
优选地，
R2为H、卤素、氨基、硝基、-NHC(O)-G-R7、-G1-NH-G2-R7或-G3-R8；
R3为H、卤素、氨基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基或-NHC(O)-G4-R9；
R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基C1-C4直链或支链烷基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基C1-C4直链或支链烷基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基或者含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基C1-C4直链或支链烷基；其中，所述C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基和4-8元杂环基可非必须地被选自卤素、氨基和C1-C4直链或支链烷氧基中的取代基所取代；
或者，R4和R5与其相连接的氮原子一起形成含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的3-6元杂环基，并且所述3-6元杂环基可非必须地被一个或两个选自C1-C4直链或支链烷基、氨基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、C3-C6环烷基的取代基所取代；
R6为H、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基C1-C4直链或支链烷基、-L-C(O)-R10、-L1-C(O)-OR10、-L2-C(O)-NR10R11或-L3-R10；
其中，
G、G1、G2、G3和G4各自独立地为(CH2)m；m为0至4的整数；
L、L1、L2和L3各自独立地为(CH2)n或C(Me)2；n为0至4的整数；
R7为C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基或者含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂环基；
R8为含有1-2个选自N、O和S中杂原子的5-8元杂环基；R9为C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基或C3-C6环烷基；
R10和R11彼此相同或不同，并且各自独立地为H、C6-C10芳基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
更优选地，
R2为H、卤素、氨基、硝基、-NHC(O)-G-R7、-G1-NH-G2-R7或-G3-R8；
R3为H、卤素、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或-NHC(O)-G4-R9；
R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氨基苯基、甲氧基苯基、氟代苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噻吩基乙基、噻吩基丙基、四氢呋喃基、吡咯烷基或者四氢呋喃基-甲基；优选地，R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、苄基、甲氧基乙基、3-噁唑基、2-噻吩基-乙基、3-四氢呋喃基、3-吡咯烷基或者2-四氢呋喃基-甲基；
或者，R4和R5与其相连接的氮原子一起形成哌嗪环、吡咯烷环或吗啉环，并且所述哌嗪环、吡咯烷环或吗啉环可非必须地被一个或两个选自甲基、乙基、丙基、氨基、吡啶基、环丙基、环丁基和环戊基的取代基所取代；
R6为H、甲基、乙基、丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、-L-C(O)-R10、-L1-C(O)-OR10、-L2-C(O)-NR10R11或-L3-R10；
其中，
G、G1、G2、G3和G4各自独立地为(CH2)m；m为0、1、2或3；
L、L1、L2和L3各自独立地为(CH2)n或C(Me)2；n为0、1、2或3；
R7为甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻吩基或四氢呋喃基；
R8为吡咯烷基或吗啉基；
R9为甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R10和R11彼此相同或不同，并且各自独立地为H、苯基、乙烯基、2-甲基-1-丙烯基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
最优选地，所述含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物为下列化合物之一：
通式(I)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
通式(I)所示的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
通式(I)所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，本发明的化合物包括溶剂化和非溶剂化形式。
通式(I)所示的化合物具有碱性基团，因此可与无机酸或有机酸形成“药学上可接受的盐”，包括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理通式(I)所示的化合物的游离碱，可以得到药学上可接受的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸如抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明通式(I)所示的化合物可以通过包括化学领域众所周知的那些方法来合成，尤其根据本发明的说明来合成。原料一般可以从商业来源如西格玛奥德里奇公司获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
本发明提供的通式(I)表示的化合物可以通过下述两种反应方程式所示的合成路线进行制备。
合成路线一：
步骤a:用还原剂还原化合物A得到化合物B；
步骤b：化合物B用浓盐酸，亚硝酸钠，氯化亚铜和冰醋酸的饱和二氧化硫溶液反应得到化合物C；
步骤c:化合物C与相应的胺反应得到化合物D；
步骤d:化合物D与溴化铜反应得到化合物E；
步骤e:化合物E与硫氰酸钾反应得到化合物F；
步骤f:化合物F在50％硫酸中回流得到化合物G；
步骤g：化合物G与相应的卤代烷反应得到通式(I)表示的化合物。
其中，在步骤a中，所述还原剂为铁粉和氯化铵的水溶液、锌粉等；反应溶剂为乙醇、冰乙酸、盐酸等，回流数小时得化合物B；
在步骤b中，化合物B溶于冰醋酸和浓盐酸(1:1)的混合溶剂中，-15℃下滴加亚硝酸钠的水溶液，期间温度不能高于-5℃。滴加完毕反应于-15℃下搅拌半小时；氯化亚铜加入冰醋酸的饱和二氧化硫溶液中0℃搅拌半小时，加入反应液中，此时控制反应温度不超过0℃，室温搅拌两小时得化合物C；
在步骤c中，可以将化合物C溶于二氯甲烷和吡啶(1:1)的混合溶剂中，氩气保护下加入等当量相应的胺室温反应半小时得到化合物D；
在步骤d中，化合物D与溴化铜回流过夜得到化合物E，可以使用的溶剂为乙酸乙酯、三氯甲烷等；
在步骤e中，化合物E与硫氰酸钾在室温下搅拌10分钟得到化合物F，可以使用的溶剂为丙酮、二甲基甲酰胺等；
在步骤f中，将化合物F溶于冰醋酸和50％硫酸中，加热回流1小时得化合物G。
在步骤g中，化合物G与相应的卤代烷、碳酸钾、催化量碘化钾在二甲基甲酰胺中加热到100℃，搅拌过夜，得通式(I)表示的化合物，可以使用的卤代烷为溴代烷或碘代烷。可以使用的溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。
其中，R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述。
合成路线二：
步骤a：2,4-二溴噻唑与甲醇钠在甲醇中反应得到化合物B；
步骤b：化合物B与相应的硼酸酯反应发生Miyaura硼基化反应生成化合物C；
步骤c：化合物D与溴代试剂发生溴代反应生成化合物E；
步骤d：化合物E用还原剂发生还原反应得到化合物F；
步骤e：化合物F用浓盐酸，亚硝酸钠，氯化亚铜和冰醋酸的饱和二氧化硫溶液反应得到化合物G；
步骤f：化合物G与相应的胺反应得到化合物H；
步骤g：化合物H与化合物B发生Suzuki偶联反应得到化合物I；
步骤h：化合物I发生甲氧基水解反应得到化合物J。
其中，在步骤a中，2,4-二溴噻唑溶于甲醇，在甲醇钠作用下发生取代反应生成化合物B，反应在室温下进行；
在步骤b中，化合物B在正丁基锂作用下，乙醚做溶剂，于-78℃下加入硼酸酯反应得到化合物C，采用的硼酸酯可以为异丙醇频哪醇硼酸酯或双联频哪醇硼酸酯；
在步骤c中，可用的溴代试剂为二溴二甲基海因或N-溴代丁二酰亚胺，可用的溶剂为浓硫酸，反应温度为室温；
在步骤d中，所述还原剂为铁粉和氯化铵的水溶液、锌粉等；反应溶剂为乙醇、冰乙酸、盐酸等，回流数小时得化合物F；
在步骤e中，化合物F溶于冰醋酸和浓盐酸(1:1)的混合溶剂中，-15℃下滴加亚硝酸钠的水溶液，期间温度不能高于-5℃。滴加完毕反应于-15℃下搅拌半小时；氯化亚铜加入冰醋酸的饱和二氧化硫溶液中0℃搅拌半小时，加入反应液中，此时控制反应温度不超过0℃，室温搅拌两小时得化合物G；
在步骤f中，可以将化合物G溶于二氯甲烷和吡啶(1:1)的混合溶剂中，氩气保护下加入等当量相应的胺室温反应半小时得到化合物H；
在步骤g中，化合物C与化合物H发生Suzuki偶联生成化合物I，可用的钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二(三苯基磷)二氯化钯，可用的碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氟化铯等，可用的溶剂为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷等，反应温度为110℃；
在步骤h中，化合物I在酸性条件下水解生成化合物J，所述的酸为盐酸、硫酸等，可用的溶剂为四氢呋喃等，反应温度为室温。
其中，R2、R3、R4和R5的定义如上所述。
本发明的另一目的是提供通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与bromodomain结构域蛋白相关疾病的药物中的用途。
通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。如该类化合物可干扰具有bromodomain结构域的Brd4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因c-myc和其相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药物。
通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物提供了一种与BRD4蛋白结合的全新模式。根据图1所示化合物-BRD4蛋白结晶复合物可知，通式(I)所述的化合物提供了一种不同于以往任何BRD4抑制剂的结合模式。所述的磺酰胺侧链并未像其他BRD4抑制剂那样结合到bromodomain的一个WPFshelf口袋里(实施例1，BRD4IC50＝1.37μM)，但是表现出的分子和细胞水平活性却优于之前报道的结合到WPFshelf口袋里的另一种磺酰胺基化合物(BRD4IC50＝4.1μM)。(结晶复合物的获得与解析参考文献JournalofMedicinalChemistry,2013,56(10),3833-51)。
因此，本发明的另一目的是提供通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。所述肿瘤可为但不限于多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的又一目的是提供一种预防或治疗与bromodomain结构域蛋白相关疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或本发明的上述药物组合物给患者。
附图说明
图1显示了本申请实施例1二氢噻唑酮类化合物(实施例1，BRD4IC50＝1.37μM)和现有技术的磺酰胺基化合物(BRD4IC50＝4.1μM)与BRD4蛋白结合的晶体复合物。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而己，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用VarianAMX-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)，TMS为内标。MS的测定用ThermoFinniganLCQ-DecaXP型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。柱层析分离纯化产物使用的是ISCORf75快速制备色谱仪，载体采用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶。微波加热使用的是BiotageInitiator微波合成仪。
制备实施例：
实施例1：
合成路线为：
试剂与条件：a)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15℃至室温；b)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；c)溴化铜，乙酸乙酯，80℃；d)硫氰酸钾，丙酮，室温；e)50％硫酸，冰乙酸，100℃
a)3-氨基苯乙酮(1g,7.4mmol)溶于5mL冰醋酸和5mL浓盐酸中，亚硝酸钠(0.613g,8.88mmol)溶于2mL水中，-15℃下缓慢加入反应液中，控制温度不得高于-5℃，搅拌30分钟；氯化亚铜(0.22g,2.22mmol)溶于10mL冰醋酸的饱和二氧化硫溶液中，0℃搅拌30分钟，溶液由暗绿色变为蓝绿色，控制温度不高于0℃，缓慢加入之前的反应液中，室温搅拌2小时，反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机层依次用100mL水，100mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，粗产物B不经纯化，直接投下一步。
b)化合物B(200mg,0.915mmol)溶于3mL二氯甲烷和3mL吡啶的混合溶剂中，冷却至0℃，加入环戊胺(93mg,1.098mmol)，室温搅拌30分钟，反应液加入50mL二氯甲烷，依次用20mL1N盐酸，100mL水，100mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2：1)洗脱，得到化合物C150mg，为白色固体，收率61.3％。
c)化合物C(150mg,0.561mmol)和溴化铜(150mg,0.673mmol)依次溶于乙酸乙酯(10mL)中，加热至80℃搅拌过夜，反应液冷却至室温，再加入30mL乙酸乙酯，依次用50mL水，50mL饱和氯化钠溶液萃取，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2：1)洗脱，得到化合物D170mg，为白色固体，收率88％。
d)化合物D(170mg,0.491mmol)溶于20mL无水丙酮中，加入硫氰酸钾(238mg,2.455mmol)，室温搅拌10分钟，减压蒸去溶剂，再加入50mL乙酸乙酯，依次用50mL水，50mL饱和氯化钠溶液萃取，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物不需纯化，得化合物E粗品直接投下一步。
e)化合物E粗品直接加入5mL冰乙酸和1mL50％硫酸，加热至100℃搅拌30分钟，反应液倒入冰水中，过滤析出淡黄色固体，干燥。粗品通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝20：1)洗脱，得到实施例的目标化合物180mg，为白色固体，收率50.2％。MS(ES):m/z325.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),8.08(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(dd,J＝14.7,7.2Hz,2H),6.97(s,1H),3.47(m,1H),1.64-1.45(m,4H),1.42-1.32(m,2H),1.27(m,2H).
除了以下区别之外，按照与制备实施例1类似的方法制备下列化合物：
实施例15：
合成路线为：
试剂与条件：a)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80℃；b)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15℃至室温；c)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；d)溴化铜，乙酸乙酯，80℃；e)硫氰酸钾，丙酮，室温；f)50％硫酸，冰乙酸，100℃
a)3-硝基-4-甲基苯乙酮(3g,16.74mmol)溶于20mL乙醇中，氯化铵(3.58g,67mmol)溶于5mL水中加入反应液中，再加入还原铁粉(3.74g,67mmol)，反应液加热至80℃搅拌30分钟，反应液以乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝20：1)洗脱，得到化合物B2.2g，为淡黄色固体，收率88％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,2H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),3.81(s,2H),2.55(s,3H),2.21(s,3H).
按照与制备实施例1类似的方法实施步骤b,c,d,e,f，得实施例目标化合物15。MS(ES):m/z339.10[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.09(s,1H),7.79–7.70(m,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),3.44(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.58(s,3H),1.53(m,4H),1.39–1.22(m,4H).
除了以下区别栏之外，按照与制备实施例15类似的方法制备下列化合物：
实施例43:
合成路线为：
试剂与条件：a)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80℃；b)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15℃至室温；c)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；d)溴化铜，乙酸乙酯，80℃；e)硫氰酸钾，丙酮，室温；f)50％硫酸，冰乙酸，100℃；g)2-溴乙酸乙酯，碳酸钾，碘化钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃
按照与制备实施例15类似的方法实施步骤a,b,c,d,e,f，得中间体G。MS(ES):m/z339.10[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.09(s,1H),7.79–7.70(m,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),3.44(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.58(s,3H),1.53(m,4H),1.39–1.22(m,4H).
g)中间体G(150mg,0.443mmol)，2-溴乙酸乙酯(111mg,0.665mmol)与碳酸钾(123mg,0.886mmol)，碘化钾(14mg,0.089mmol)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃搅拌过夜。TLC监测反应完全，反应液加入20mL乙酸乙酯，分别用水(50mL*3)、饱和氯化钠溶液(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝20：1)洗脱，得到实施例目标化合物43132mg，为类白色固体，收率70％。MS(ES):m/z425.06[M+H]+；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),6.13(d,J＝0.6Hz,1H),4.52(d,J＝7.4Hz,1H),4.35(s,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(q,J＝6.9Hz,1H),2.68(s,3H),1.85-1.76(m,2H),1.64(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.41-1.30(m,2H),1.26-1.22(t,J＝7.1Hz,3H).
除了以下区别之外，按照与制备实施例43类似的方法制备下列化合物：
实施例30：
合成路线为：
试剂与条件：a)二溴异氰尿酸，浓硫酸；碘化钠，硫代硫酸钠，冰醋酸；b)氨基甲酸叔丁酯，四甲基乙二胺(TMEDA)，碘化亚铜，碳酸钾，甲苯，110℃；20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，二氯甲烷，0℃；c)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15℃至室温；d)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；e)溴化铜，乙酸乙酯，80℃；f)硫氰酸钾，丙酮，室温；g)50％硫酸，冰乙酸，100℃；h)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80℃；i)环丙酰氯，吡啶，二氯甲烷，室温。
a)3-硝基-4-甲基苯乙酮(1g,60.6mmol)溶于10mL浓硫酸中，二溴异氰尿酸(1.911g,6.66mmol)溶于5mL浓硫酸中，后者缓慢滴加至前者中，室温搅拌过夜。反应液缓慢倒入100mL冰水中，加入100mL乙酸乙酯萃取。过滤去除不溶性固体，有机层依次用100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去有机溶剂，将得到的黄色油状物溶于40mL冰醋酸中，依次加入碘化钠(0.182g,1.211mmoL)，硫代硫酸钠(3.05g,24.22mmoL)，室温搅拌1小时。反应液倒入100mL水中，加入100mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝4：1)洗脱，得到化合物B1.1g，为淡黄色固体，收率74％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.26(s,1H),2.66(d,J＝13.4Hz,3H),2.62(s,3H).
b)N2保护下于20mL甲苯中加入化合物B(1g,3.87mmoL)，氨基甲酸叔丁酯(0.681g,5.81mmoL)，四甲基乙二胺(0.058mL,0.387mmoL)，碳酸钾(1.071g,7.75mmoL)，反应液回流搅拌24小时。反应液冷至室温，加入100mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用100mL水和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去有机溶剂，粗品溶于20mL二氯甲烷中，于0℃下加入10mL20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时。减压蒸去有机溶剂，加入100mL二氯甲烷，有机层依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2：1)洗脱，得到化合物C0.55g，为淡黄色固体，收率73.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),4.09(s,2H),2.59(s,3H),2.30(s,3H).
按照与制备实施例15中b,c,d,e,f相同的方法实施步骤c,d,e,f,g；按照与制备实施例15中a类似的方法实施步骤h。
i)化合物I(40mg,0.113mmoL)溶于3mL吡啶和3mL二氯甲烷的混合溶剂中，冰浴下加入环丙酰氯(0.013mL,0.136mmoL)，室温下搅拌1小时，反应液中加入20mL二氯甲烷，有机层依次用10mL1N盐酸，50mL水，50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝20：1)洗脱，得到实施例30的目标化合物0.030g，为白色固体，收率63％。MS(ES):m/z422.05[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),9.92(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(s,1H),3.44(m,1H),2.45(s,3H),1.89(s,1H),1.55(m,4H),1.45-1.23(m,4H),0.82(d,J＝4.5Hz,4H).
除了以下区别外，按照与制备实施例30类似的方法制备下列化合物：
实施例34：
合成路线为：
试剂与条件：a)二溴异氰尿酸，浓硫酸；碘化钠，硫代硫酸钠，冰醋酸；b)氨基甲酸叔丁酯，四甲基乙二胺(TMEDA)，碘化亚铜，碳酸钾，甲苯，110℃；20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，二氯甲烷，0℃；c)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15℃至室温；d)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；e)溴化铜，乙酸乙酯，80℃；f)硫氰酸钾，丙酮，室温；g)50％硫酸，冰乙酸，100℃；h)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80℃；i)溴甲基环丙烷，碳酸钾，碘化钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃
按照与制备实施例30类似的方法实施步骤a,b,c,d,e,f,g,h，得中间体I。按照与制备实施例43中步骤g类似的方法实施步骤i，得实施例目标化合物34。MS(ES):m/z408.08[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),7.09(s,1H),6.91(s,1H),6.43(d,J＝6.5Hz,1H),5.55(s,3H),4.92(t,J＝13.6Hz,1H),3.73–3.68(m,1H),3.53(d,J＝7.2Hz,2H),2.32(s,3H),2.12(d,J＝6.7Hz,1H),1.57(d,J＝27.6Hz,6H),1.28(d,J＝40.9Hz,6H).
除了以下区别外，按照与制备实施例34类似的方法制备下列化合物：
实施例41：
合成路线为：
试剂与条件：a)二溴异氰尿酸，浓硫酸；碘化钠，硫代硫酸钠，冰醋酸；b)氨基甲酸叔丁酯，四甲基乙二胺(TMEDA)，碘化亚铜，碳酸钾，甲苯，110℃；20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，二氯甲烷，0℃；c)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15℃至室温；d)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；e)溴化铜，乙酸乙酯，80℃；f)硫氰酸钾，丙酮，室温；g)50％硫酸，冰乙酸，100℃；h)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80℃；i)甲醛水溶液，氰基硼氢化钠，冰醋酸，四氢呋喃，室温。
按照与制备实施例30类似的方法实施步骤a,b,c,d,e,f,g,h，得中间体I。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.02(s,1H),6.54(s,1H),5.39(s,2H),3.60(m,1H),2.29(s,3H),1.55(m,4H),1.34(m,4H).
i)化合物I(80mg,0.226mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入甲醛水溶液(67μL，0.905mmol)室温搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(57mg,0.905mmol)和冰醋酸(0.2mL，3.4mmol)室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。反应液中加入20mL乙酸乙酯，有机层依次用50mL水，50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝20：1)洗脱，得到实施例41的目标化合物0.045g，为白色固体，收率55％。MS(ES):m/z368.12[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(d,J＝1.8Hz,1H),6.74(s,1H),5.60(d,J＝5.0Hz,1H),3.42–3.36(m,1H),2.81(d,J＝4.7Hz,3H),2.30(s,3H),1.55(m,4H),1.41–1.25(m,4H).
实施例25：
合成路线为：
试剂与条件：a)二溴异氰尿酸，浓硫酸；碘化钠，硫代硫酸钠，冰醋酸；b)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80℃；c)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15℃至室温；d)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；e)溴化铜，乙酸乙酯，80℃；f)硫氰酸钾，丙酮，室温；g)50％硫酸，冰乙酸，100℃。
按照与制备实施例30中a相同的方法实施步骤a；按照与制备实施例30中h类似的方法实施步骤b；按照与制备实施例30中c,d,e,f,g相同的方法实施步骤c,d,e,f,g，得实施例25的目标化合物。MS(ES):m/z418.95[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),8.18(d,J＝1.7Hz,1H),8.14(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝1.4Hz,1H),3.46(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.65(s,3H),1.64–1.49(m,4H),1.34(m,,4H).
除了在步骤a中用3-硝基苯乙酮替换3-硝基-4-甲基苯乙酮之外，按照与制备实施例25类似的方法制备下列化合物：
实施例28：
合成路线为：
试剂与条件：a)发烟硝酸，冰醋酸，0℃；b)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15℃至室温；c)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；d)溴化铜，乙酸乙酯，80℃；e)硫氰酸钾，丙酮，室温；f)50％硫酸，冰乙酸，100℃；g)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80℃；h)环丙酰氯，吡啶，二氯甲烷，室温。
a)3-乙酰氨基苯乙酮(10g,56.4mmoL)溶于40mL冰醋酸中，0℃下缓慢滴加10mL发烟硝酸，于30分钟内滴加完毕，反应液于0℃下搅拌2小时，升至室温，加入200mL水，加入200mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用100mL饱和碳酸氢钠溶液，200mL水和200mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝5：1)洗脱，得到化合物B6.9g，为黄固体，收率55％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),9.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.34(s,3H).
b)化合物B(6g,27.0mmoL)溶于20mL冰醋酸和10mL浓盐酸中，于80℃下搅拌2小时。反应液先冷至室温，再冷至15℃。亚硝酸钠(2.236,32.4mmoL)溶于5mL水中，-15℃下缓慢加入反应液中，控制温度不得高于-5℃，搅拌45分钟；氯化亚铜(0.0.882g,8.91mmol)溶于20mL冰醋酸的饱和二氧化硫溶液中，0℃下搅拌30分钟,溶液由暗绿色变为蓝绿色，缓慢加入反应液中，室温搅拌2小时，反应液倒入500mL冰水中，200mL乙酸乙酯萃取，有机层依次用200mL水，200mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，粗产物B不经纯化，直接投下一步。
按照与制备实施例30中d,e,f,g,h,i相同的方法实施步骤c,d,e,f,g,h，得实施例28的目标化合物。MS(ES):m/z407.92[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),9.56(s,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(s,1H),3.55(m,1H),1.84(m,1H),1.59m,4H),1.38(m,2H),1.26m,2H),0.89(m,4H).
除了以下区别外，按照与制备实施例28类似的方法制备下列化合物：
实施例69：
合成路线为：
试剂与条件：a)2,4-二溴噻唑，甲醇钠，甲醇，室温；b)异丙醇频哪醇硼酸酯，正丁基锂，乙醚，-78℃；c)2-甲基-3-硝基苯甲酸，二溴二甲基海因，浓硫酸，室温；d)浓硫酸，甲醇，80℃；e)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80℃；f)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15℃至室温；g)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；h)中间体C，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，碳酸钾，1,4-二氧六环，水，110℃；i)氢氧化锂，水，四氢呋喃，80℃；j)硼烷四氢呋喃溶液，四氢呋喃，室温；k)吗啉，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，碘苯二乙酸，硼氢化钠，二氯甲烷，室温；l)6N盐酸，四氢呋喃，室温。
a)2,4-二溴噻唑(50g，206mmol)溶于300mL无水甲醇中，冰浴下分批加入甲醇钠(44g，823mmol)，室温搅拌过夜。蒸干甲醇，加入500mL水和500mL乙酸乙酯，萃取，有机层用500mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚洗脱，得到化合物B30g，为无色油状物，收率70％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),4.10(d,J＝2.0Hz,3H).
b)化合物B(20g，103mmol)溶于200mL无水乙醚中，氩气保护下温度降至-78℃，缓慢加入1.6N正丁基锂(97mL，155mmol),于-78℃搅拌1小时。缓慢加入异丙醇频哪醇硼酸酯(27mL，134mmol),于-78℃继续搅拌1小时。反应液升至室温，缓慢滴加甲醇20mL。加入200mL乙酸乙酯，200mL水萃取，有机层用200mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚：乙酸乙酯10:1至2:1洗脱，得到化合物C8.6g，为淡黄色油状物，收率35％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),4.14(s,3H),1.35(s,12H).
c)2-甲基-3-硝基苯甲酸(50g，276mmol)溶于200mL浓硫酸中，冰浴下加入二溴二甲基海因(47.3g，166mmol)，室温搅拌2小时。反应液缓慢倒入大量冰水中，析出大量灰白色固体，过滤，固体依次用1L水、1L石油醚洗涤，干燥，得化合物E64g，收率90％。1HNMR(DMSO,400MHz)δ2.446(s,3H),8.136(s,1H),8.294(s,1H).
d)化合物E(50g，192mmol)溶于300mL甲醇中，缓慢加入浓硫酸50mL，加热至80℃搅拌4小时。反应液缓慢倒入大量冰水中，加入500mL乙酸乙酯萃取，有机层用200mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得化合物F48.5g，收率92％，无需纯化。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(s,1H),7.97(s,1H),3.94(s,3H),2.55(s,3H).
按照与制备实施例25中b，c，d相同的方法实施步骤e，f，g，得化合物I，为类白色固体。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.3Hz,1H),4.72(d,J＝7.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.60(q,J＝6.9Hz,1H),2.75(s,3H),1.82(dq,J＝12.6,6.3Hz,2H),1.71-1.62(m,2H),1.57-1.45(m,2H),1.38(m,2H).
h)化合物I(2.91g，7.74mmol)与化合物C(2.8g，11.61mmol)溶于20mL1,4-二氧六环和5mL水在，氩气环境下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.28g,0.387mmol)和碳酸钾(2.14g,15.48mmol)，于110℃下搅拌过夜。反应液冷至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水萃取，有机层用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚：乙酸乙酯2:1洗脱，得到化合物J2.81g，为淡黄色固体，收率88％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,,1H),7.00(s,1H),4.67(d,J＝7.2Hz,1H),4.20(s,3H),3.96(s,3H),3.63(m,1H),2.84(s,3H),1.89-1.77(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.41(m,2H).
i)化合物J(1.4g，3.41mmol)溶于20mL四氢呋喃中，一水合氢氧化锂(1.4g，34.1mmol)溶于5mL水中，加入反应液中，回流搅拌1小时。反应液冷至室温，加入2N盐酸至pH3～4，加入50mL乙酸乙酯和50mL水萃取，有机层用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得化合物K1.285g，为白色固体，收率95％，无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),8.49(s,1H),8.30(s,1H),7.96(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(t,J＝1.1Hz,1H),4.12(s,3H),3.48(q,J＝6.9Hz,1H),2.71(s,3H),1.65(m,2H),1.56(m,2H),1.40(m,4H).
j)化合物K(1.55g，3.91mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，氩气环境下加入1N硼烷四氢呋喃溶液(11.7mL，11.7mmol)，室温搅拌过夜，反应液加入1N盐酸10mL搅拌1小时，加入50mL乙酸乙酯和50mL水萃取，有机层用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚：乙酸乙酯4:1洗脱，得到化合物L1.31g，为淡黄色固体，收率88％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(q,J＝1.1Hz,1H),5.42-5.32(m,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),4.0(s,3H),3.44(m,1H),2.55(s,3H),1.59(m,4H),1.46-1.32(m,4H).
k)化合物L(50mg，0.131mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4.08mg，0.026mmol)和碘苯二乙酸(84mg，0.261mmol)，室温搅拌2小时后加入吗啉(23μL，0.261mmol)和硼氢化钠(10mg，0.261mmol)，室温继续搅拌2小时。反应液加入10％氢氧化钠溶液2mL，再加入20mL乙酸乙酯和50mL水萃取，有机层用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚：乙酸乙酯2:1洗脱，得到化合物M27mg，为类白色固体，收率47％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.93-7.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(s,1H),4.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.17(s,3H),3.68(m,4H),3.65-3.61(m,1H),3.56(s,2H),2.69(s,3H),2.50-2.41(m,4H),1.85-1.73(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.48(m,2H),1.44-1.32(m,2H).
l)化合物M(20mg，0.044mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入2mL6N盐酸，室温搅拌过夜，加入碳酸氢钠溶液中和至pH8左右，再加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚：乙酸乙酯1:1洗脱，得到实施例69目标化合物10mg，为类白色固体，收率51％。MS(ES):m/z438.19[M+H]+；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.73(s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),6.43(s,1H),4.80(d,J＝7.5Hz,1H),3.71(t,J＝4.7Hz,4H),3.63(m,1H),3.56(s,2H),2.69(s,3H),2.48(t,J＝4.6Hz,4H),1.79(m,2H),1.62(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.38(m,2H).
除了以下区别外，按照与制备实施例69类似的方法制备下列化合物：
药理实验实施例1：二氢噻唑酮类化合物的酶水平活性测定
化合物与Brd4蛋白bromodomain1结构域(以下称作BRD4(1))的结合活性测试采用的是荧光各异向性测试方法(FluorescenceAnisotropy)。基于的原理是通过检测荧光素标记的小分子与其它分子相互作用前后分子量的变化，计算水平方向及垂直方向的荧光偏振值作相关分析。如果被荧光标记小分子与大分子之间的结合平衡建立后，它受激发时运动慢，测得的荧光偏振光值会增高。如果荧光标记小分子与大分子之间的结合被其它配基取代，它在游离状态下的旋转或翻转速度会变快，发射光相对于激发光平面将去偏振化，测得的偏振光值降低，从而计算出样品的荧光各异向性。
荧光底物为连接荧光分子的(+)-JQ1，工作浓度为5nM。BRD4(1)蛋白工作浓度为40nM，总反应体系为40μl，缓冲液为50mMHEPESPH7.4，150mMNacl，0.5mMCHAPS。化合物初筛浓度为50μM，该条件下抑制率大于60％的化合物测定其IC50。考虑到化合物的溶解性及DMSO对测定的影响，选定DMSO终浓度为5％。所有测定均在该条件下进行。所有成分混合后室温下避光反应4h或4度过夜反应后测定各向异性值。测试采用康宁(corning)的全黑，低结合处理的384孔板(货号为CLS3575)，测试仪器为BioTeksynergy2检测仪，Excitation为485nm，emission为530nm。以只加缓冲液的孔为系统读数空白值。
数值处理：抑制率＝(C-F)/(C-B)×100％
其中：C：荧光底物与蛋白完全结合的各向异性值
B：荧光底物各向异性本底值
F：化合物相应浓度下的各向异性值
以化合物浓度和相应的抑制率作S曲线。得到相应化合物的IC50。
下表1为本发明制备实施例中的部分化合物在药理实验实施例1中得到的生物活性结果。
表1
| 实施例 | IC50(μM) | 实施例 | IC50(μM) |
| (+)-JQ1 | 0.058 | I-BET 151 | 0.10 |
| 实施例1 | 1.37 | 实施例2 | 1.36 |
| 实施例3 | 2.02 | 实施例4 | 7.04 |
| 实施例5 | 4.72 | 实施例6 | 5.81 |
| 实施例7 | 5.81 | 实施例8 | 8.56 |
| 实施例9 | >10 | 实施例10 | >10 |
| 实施例11 | 7.33 | 实施例12 | >10 |
| 实施例13 | 0.25 | 实施例14 | 0.50 |
| 实施例15 | 0.22 | 实施例16 | 0.76 |
| 实施例17 | >10 | 实施例18 | >10 |
| 实施例19 | 0.10 | 实施例20 | 0.05 |
| 实施例21 | 0.17 | 实施例22 | 0.91 |
| 实施例23 | 0.12 | 实施例24 | 0.30 |
| 实施例25 | 0.06 | 实施例26 | 0.40 |
| 实施例27 | 0.79 | 实施例28 | 0.92 |
| 实施例29 | 0.14 | 实施例30 | 0.14 |
| 实施例31 | 0.93 | 实施例32 | 0.79 |
| 实施例33 | 4.76 | 实施例34 | 0.25 |
| 实施例35 | 0.26 | 实施例37 | 0.46 |
| 实施例38 | 0.29 | 实施例39 | 0.15 |
| 实施例40 | 0.17 | 实施例41 | 0.25 |
| 实施例56 | 2.47 | 实施例57 | 1.44 |
| 实施例58 | >10 | 实施例59 | 8.13 |
| 实施例60 | 5.37 | 实施例61 | 3.58 |
| 实施例62 | 7.47 | 实施例63 | 2.72 |
| 实施例64 | 3.91 | 实施例65 | 1.74 |
| 实施例66 | >10 | 实施例67 | >10 |
| 实施例68 | >10 | 实施例69 | 2.26 |
| 实施例70 | 5.13 | 实施例71 | 2.21 |
| 实施例72 | >10 | 实施例73 | >10 |
表1所列的部分化合物IC50相当或略弱于阳性化合物(+)-JQ1和I-BET151，显示出较强的活性，表明本发明的化合物在酶水平可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，因此本发明的化合物可以成为肿瘤的有效治疗药物。
药理实验实施例2：二氢噻唑酮类化合物对人结肠癌HT-29细胞增殖抑制活性测定
化合物细胞水平的活性检测采用磺酰罗丹明B(sulforhodamineB,SRB)蛋白染色法。将处于对数生长期的人结肠癌HT-29细胞接种至96孔培养板，培养过夜后，加入待试化合物处理72h，每个浓度设三复孔，采用(+)-JQ1作为阳性对照。处理结束后，加入10％三氯乙酸固定，经洗涤、干燥后，每孔加入SRB溶液染色后，用1％冰乙酸洗去未结合的SRB，室温干燥后，加入10mMTris溶液100μL，用SPECTRAMax190酶标仪测定560nm波长下的光密度(OD值)。化合物对细胞的生长增殖抑制率按以下公式计算：
抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×100％
下表2为本发明制备实施例中的部分化合物在药理实验实施例2中得到的生物活性结果。
表2
| 实施例 | IC50(μM) | 实施例 | IC50(μM) |
| (+)-JQ1 | 0.104 | I-BET 151 | 0.945 |
| 实施例1 | 39.91 | 实施例2 | 14.11 |
| 实施例3 | 50.50 | 实施例4 | >100 |
| 实施例5 | 32.88 | 实施例6 | 31.95 |
| 实施例7 | 42.20 | 实施例8 | 77.85 |
| 实施例9 | >100 | 实施例10 | 59.82 |
| 实施例11 | >100 | 实施例12 | >100 |
| 实施例13 | 41.76 | 实施例14 | 35.16 |
| 实施例15 | 3.95 | 实施例16 | 3.93 |
| 实施例17 | >100 | 实施例18 | 6.15 |
| 实施例19 | 25.22 | 实施例20 | 5.69 |
| 实施例21 | 13.86 | 实施例22 | 12.94 |
| 实施例23 | 6.15 | 实施例24 | 57.10 |
| 实施例25 | 5.46 | 实施例26 | 24.64 |
| 实施例27 | 21.42 | 实施例28 | 14.76 |
| 实施例29 | 0.86 | 实施例30 | 28.48 |
| 实施例31 | 23.48 | 实施例32 | 20.09 |
| 实施例33 | >100 | 实施例34 | 7.31 |
| 实施例35 | 2.06 | 实施例36 | 4.83 |
| 实施例37 | 25.61 | 实施例38 | 5.29 |
| 实施例40 | 0.72 | 实施例41 | 0.85 |
| 实施例56 | 2.47 | 实施例57 | 6.25 |
| 实施例58 | >100 | 实施例59 | 27.01 |
| 实施例60 | 19.65 | 实施例61 | 19.09 |
| 实施例62 | 38.69 | 实施例63 | 12.17 |
| 实施例64 | 16.48 | 实施例65 | 17.20 |
| 实施例66 | >100 | 实施例67 | 81.68 |
| 实施例68 | 58.68 | 实施例69 | 9.9 |
| 实施例70 | 27.63 | 实施例71 | 10.65 |
| 实施例72 | 44.92 | 实施例73 | >100 |
表2所列的部分化合物对人结肠癌HT-29细胞IC50相当或略弱于阳性化合物(+)-JQ1和I-BET151，显示出较强的活性，表明本发明的化合物在细胞水平可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，因此本发明的化合物可能成为肿瘤的有效治疗药物。
药理实验实施例3：二氢噻唑酮类化合物对急性单核细胞白血病MV-4-11细胞增殖抑制活性测定
化合物细胞水平的活性检测采用CellTiter–荧光细胞活性检测法。将处于对数生长期的急性单核细胞白血病MV-4-11细胞接种至384孔培养板，培养过夜后，加入待试化合物处理72h，每个浓度设五复孔，采用(+)-JQ1和I-BET151作为阳性对照。处理结束后，加入CellTiter-Glo试剂。用PerkinElmer荧光检测仪检测荧光信号，化合物对细胞的生长增殖抑制率按以下公式计算：
抑制率(％)＝(Maxsignal-Compoundsignal)/(Maxsignal-Minsignal)X100
其中：
Maxsignal是指从加入DMSO的孔中获得的信号；
Compoundsignal是指从加入化合物的孔中获得的信号；
Minsignal是指信号的平均值。
下表3为本发明制备实施例中的部分化合物在药理实验实施例3中得到的生物活性结果。
表3
| 实施例 | IC50(μM) | 实施例 | IC50(μM) |
| (+)-JQ1 | 0.023 | I-BET 151 | 0.119 |
| 实施例13 | 0.341 | 实施例15 | 0.459 |
| 实施例16 | 0.547 | 实施例18 | 0.689 |
| 实施例19 | 0.272 | 实施例20 | 0.228 |
| 实施例21 | 0.791 | 实施例23 | 0.289 |
| 实施例25 | 0.141 | 实施例26 | 0.681 |
| 实施例29 | 0.184 | 实施例30 | 0.450 |
| 实施例32 | 0.602 | 实施例39 | 0.283 |
| 实施例40 | 0.192 | 实施例41 | 0.198 |
表3所列的部分化合物的急性单核细胞白血病MV-4-11细胞IC50相当或略弱于阳性化合物(+)-JQ1和I-BET151，显示出较强的活性，表明本发明的化合物在MV-4-11细胞水平可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，因此本发明的化合物可能成为肿瘤的有效治疗药物。
药理实验实施例4：二氢噻唑酮类化合物对多发性骨髓瘤MM.1S细胞增殖抑制活性测定
化合物细胞水平的活性检测采用CellTiter–荧光细胞活性检测法。将处于对数生长期的多发性骨髓瘤MM.1S细胞接种至384孔培养板，培养过夜后，加入待试化合物处理72h，每个浓度设五复孔，采用(+)-JQ1和I-BET151作为阳性对照。处理结束后，加入CellTiter-Glo试剂。用PerkinElmer荧光检测仪检测荧光信号，化合物对细胞的生长增殖抑制率按以下公式计算：
抑制率(％)＝(Maxsignal-Compoundsignal)/(Maxsignal-Minsignal)X100
其中：
Maxsignal是指从加入DMSO的孔中获得的信号；
Compoundsignal是指从加入化合物的孔中获得的信号；
Minsignal是指信号的平均值。
下表4为本发明制备实施例中的部分化合物在药理实验实施例4中得到的生物活性结果。
表4
| 实施例 | IC50(μM) | 实施例 | IC50(μM) |
| (+)-JQ1 | 0.109 | I-BET 151 | 0.299 |
| 实施例13 | 3.369 | 实施例15 | 1.899 |
| 实施例16 | 2.415 | 实施例18 | 3.58 |
| 实施例19 | 3.305 | 实施例20 | 1.055 |
| 实施例21 | 2.533 | 实施例23 | 0.793 |
| 实施例25 | 0.999 | 实施例26 | 2.310 |
| 实施例29 | 0.570 | 实施例30 | 1.755 |
| 实施例32 | 4.095 | 实施例39 | 0.817 |
| 实施例40 | 0.520 | 实施例41 | 0.505 |
表4所列的部分化合物的多发性骨髓瘤MM.1S细胞IC50相当或略弱于阳性化合物(+)-JQ1和I-BET151，显示出较强的活性，表明本发明的化合物在MM.1S细胞水平可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，因此本发明的化合物可能成为肿瘤的有效治疗药物。
Claims (10)
1.如下通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2为H、卤素、氨基、硝基、-NHC(O)-G-R7、-G1-NH-G2-R7或-G3-R8；
R3为H、卤素、氨基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基或-NHC(O)-G4-R9；
R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基C1-C6直链或支链烷基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基C1-C6直链或支链烷基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基或者含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基C1-C6直链或支链烷基；其中，所述C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基和4-8元杂环基可非必须地被选自卤素、氨基和C1-C6直链或支链烷氧基中的取代基所取代；
或者，R4和R5与其相连接的氮原子一起形成含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的3-8元杂环基，并且所述3-8元杂环基可非必须地被一个或多个选自C1-C6直链或支链烷基、氨基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、C3-C8环烷基的取代基所取代；
R6为H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基C1-C6直链或支链烷基、-L-C(O)-R10、-L1-C(O)-OR10、-L2-C(O)-NR10R11或-L3-R10；
其中，
G、G1、G2、G3和G4各自独立地为(CH2)m；m为0至6的整数；
L、L1、L2和L3各自独立地为(CH2)n或C(Me)2；n为0至6的整数；
R7为C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基或者含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基；
R8为含有1-2个选自N、O和S中杂原子的3-8元杂环基；
R9为C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基或C3-C8环烷基；
R10和R11彼此相同或不同，并且各自独立地为H、C6-C10芳基、C2-C8直链或支链烯基、C1-C6直链或支链烷基或C3-C8环烷基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2为H、卤素、氨基、硝基、-NHC(O)-G-R7、-G1-NH-G2-R7或-G3-R8；
R3为H、卤素、氨基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基或-NHC(O)-G4-R9；
R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基C1-C4直链或支链烷基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基C1-C4直链或支链烷基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基或者含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基C1-C4直链或支链烷基；其中，所述C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基和4-8元杂环基可非必须地被选自卤素、氨基和C1-C4直链或支链烷氧基中的取代基所取代；
或者，R4和R5与其相连接的氮原子一起形成含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的3-6元杂环基，并且所述3-6元杂环基可非必须地被一个或两个选自C1-C4直链或支链烷基、氨基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、C3-C6环烷基的取代基所取代；
R6为H、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基C1-C4直链或支链烷基、-L-C(O)-R10、-L1-C(O)-OR10、-L2-C(O)-NR10R11或-L3-R10；
其中，
G、G1、G2、G3和G4各自独立地为(CH2)m；m为0至4的整数；
L、L1、L2和L3各自独立地为(CH2)n或C(Me)2；n为0至4的整数；
R7为C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基或者含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂环基；
R8为含有1-2个选自N、O和S中杂原子的5-8元杂环基；R9为C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基或C3-C6环烷基；
R10和R11彼此相同或不同，并且各自独立地为H、C6-C10芳基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2为H、卤素、氨基、硝基、-NHC(O)-G-R7、-G1-NH-G2-R7或-G3-R8；
R3为H、卤素、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或-NHC(O)-G4-R9；
R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氨基苯基、甲氧基苯基、氟代苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噻吩基乙基、噻吩基丙基、四氢呋喃基、吡咯烷基或者四氢呋喃基-甲基；优选地，R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、苄基、甲氧基乙基、3-噁唑基、2-噻吩基-乙基、3-四氢呋喃基、3-吡咯烷基或者2-四氢呋喃基-甲基；
或者，R4和R5与其相连接的氮原子一起形成哌嗪环、吡咯烷环或吗啉环，并且所述哌嗪环、吡咯烷环或吗啉环可非必须地被一个或两个选自甲基、乙基、丙基、氨基、吡啶基、环丙基、环丁基和环戊基的取代基所取代；
R6为H、甲基、乙基、丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、-L-C(O)-R10、-L1-C(O)-OR10、-L2-C(O)-NR10R11或-L3-R10；
其中，
G、G1、G2、G3和G4各自独立地为(CH2)m；m为0、1、2或3；
L、L1、L2和L3各自独立地为(CH2)n或C(Me)2；n为0、1、2或3；
R7为甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻吩基或四氢呋喃基；
R8为吡咯烷基或吗啉基；
R9为甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R10和R11彼此相同或不同，并且各自独立地为H、苯基、乙烯基、2-甲基-1-丙烯基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
4.如权利要求1所述的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物为下列化合物之一：
5.如权利要求1至4中任一项所述的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物可与无机酸或有机酸形成其药学上可接受的盐，所述的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸包括抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
6.权利要求1至5中任一项所述的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与bromodomain结构域蛋白相关疾病的药物中的用途。
7.权利要求1至5中任一项所述的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌或胰腺癌。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至5中任一项所述的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
10.一种预防或治疗与bromodomain结构域蛋白相关疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的权利要求1至5中任一项所述的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求9所述的药物组合物。
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