CN105477153B

CN105477153B - 适应原组合物及其生产方法

Info

Publication number: CN105477153B
Application number: CN201510483604.0A
Authority: CN
Inventors: V·法韦尔; V·斯梅塔尼; A·穆卡萨; A·马斯特雅库
Original assignee: Rubikon Ltd
Current assignee: Rubikon Ltd
Priority date: 2014-08-01
Filing date: 2015-08-03
Publication date: 2019-11-29
Anticipated expiration: 2035-08-03
Also published as: CN105477153A; US9662367B2; US20160030499A1

Abstract

一种适应原组合物及其生产方法。一种包含标准量五味子素化合物的组合物及其生产方法，以及在有需要的受试者中减小压力、提高血液抗氧化水平、降低脂质过氧化作用和/或改善衰退症状的用途。

Description

适应原组合物及其生产方法

技术领域

本公开涉及一种组合物，诸如一种包含标准量的五味子素化合物的草药组合物或药物组合物，以及生产在有需要的受试者中提供适应原作用和补益作用的该组合物的方法。

背景技术

在适应原植物中，五味子(Schisandra chinensis(Turcz)Baill)已显示出适应原作用和补益作用。在传统中药中，五味子已经使用了至少15个世纪。作为一种药用植物，其在1596年由中国科学家李时珍编写的《本草纲目》中即有描述。

五味子被广泛应用于许多国家的传统医药中。在中国、日本和西藏，其被用作一种补益健胃剂。在韩国，其作为一种改善全身无力、疲劳和性功能障碍的补益剂已获得认可。在东南亚民族的传统医药中，五味子被用来治疗痢疾、淋病、急性呼吸道感染、百日咳等。

已经证明，口服施用五味子果实和种子可增强体能、提高疲劳患者个体的耐力、消除睡意并强化视功能。

五味子种子的生物活性主要归因于木酚素类(苯丙素类(phenylpropanoids))，其中，五味子素(五味子醇A)的量最大。

五味子的果实、种子及其提取物在一些食品补充剂制剂中的使用是已知的。这些复方制剂大多包含许多生物活性成分。然而，五味子提取物以少量存在，因此，制剂中的五味子素含量要么不显著要么不定量。

现有的五味子制剂可以酒精酊剂获得，以滴剂的形式使用。分析此类制剂的醚油含量以及脂肪、醚油和柠檬酸的总量，其中，根据补益作用的解释，柠檬酸不是植物的生物活性化合物的主导基团。此外，使用此剂型无法提供精确给药，无法排除过量给药的可能性，也无法提供取用该制剂的便利性及其储存稳定性。制剂中酒精的存在限制了其在一些情况下的使用。

美国专利U.S.2009/0169653中描述了五味子(Fructus schisandrae)，公开了一种用于预防或治疗泌尿系统感染的组合物。美国专利号U.S.5,770,207描述了包含卡瓦根提取物、西番莲、洋甘菊、啤酒花和五味子果实的膳食补充剂。美国专利U.S.2012/0121743描述了一种华中五味子(Schisandra sphenanthera)果实提取物，以及化妆品组合物、皮肤病学用组合物和营养品组合物。

发明概述

一方面，本公开是一种包含五味子素化合物的五味子种子油提取物，其中所述五味子提取物包含至少4％的五味子素化合物。

另一方面包括一种组合物，任选地，包括一种草药组合物、膳食补充剂或药物组合物，其包含任选地获自五味子种子油提取物的标准量的五味子素化合物以及至少一种或多种辅料，其中所述标准量为每剂量单位约1mg至约10mg。

在一个实施方案中，所述组合物为固体剂型。

在另一个实施方案中，所述一种或多种辅料包含填充剂、吸附剂、崩解剂和/或助流剂。

在一个实施方案中，所述组合物包含吸附剂，且该吸附剂为硅酸铝镁(magnesiumaluminometasilicate)(如UFL2或US2)、碳酸镁和/或其混合物。在一个特定实施方案中，所述吸附剂为硅酸铝镁。

本公开的其他特征和优势将从以下的详细描述中变得明显。但应理解，本公开的详细描述和具体实施例当指明优选实施方案时，其仅以说明的方式给出，因为通过详细描述，不偏离本公开的精神和范围做出各种改变和修改，对本领域的技术人员而言都变得显而易见。

附图简述

现将结合附图对本公开的实施方案进行描述，其中：

图1为肌酸酐水平的统计盒型图。

图2为尿酸水平的统计盒型图。

图3为总蛋白水平的统计盒型图。

图4为甘油三酯水平的统计盒型图。

图5为钙水平的统计盒型图。

图6为丙氨酸转氨酶水平的统计盒型图。

图7为葡萄糖水平的统计盒型图。

图8为白蛋白水平的统计盒型图。

图9为总胆固醇水平的统计盒型图。

图10为高密度脂蛋白水平的统计盒型图。

图11为低密度脂蛋白水平的统计盒型图。

图12为天冬氨酸转氨酶水平的统计盒型图。

图13为铁水平的统计盒型图。

图14为总胆红素水平的统计盒型图。

图15为直接胆红素水平的统计盒型图。

图16为尿素水平的统计盒型图。

图17为五味子的色谱图。

发明详述

I.定义

本文所用术语“五味子”(Schisandra chinensis)、“五味子”(Schizandrachinensis)或“五味子”(wu-wei-zi)(在中国)意指来自五味子科的一种植物品种，所述五味子科因其药用特性而公知，其在多国的传统医药中使用，诸如中国、韩国、日本或俄罗斯。五味子被描述为具有适应原特性，并且具有较高浓度的二苯并环辛烷(dibenzocyclooctane)木酚素类，包括五味子素、五味子素A、五味子醇B、γ-五味子素和戈米辛(gomisin)A。

本文所用“五味子素(schisandrin)”、“五味子素(schizandrin)”、“五味子醇A”或“五味子醇(wuweizi alcohol)A”意指一种于五味子中发现的、具有下式的化合物：

或其盐或溶剂合物。

本文所用术语“适应原作用和补益作用”意指稳定生理过程及促进内环境稳定的作用。适应原作用和补益作用的实例有体能增强、疲劳患者个体耐力增强(如垂直游泳试验中所测量的)、睡意减少、自发活动和情绪反应改善(如旷场试验所示)、脑活动增强以及视功能提高(如临床研究中所测量的)。例如，从文献中可知，频繁的短期“理毛行为(grooming)”与修饰行为中的干扰相关。相反，较长的(时间上)理毛行为与较舒服的行为相关。高排便水平进一步表明动物的焦虑、紧张以及恐惧。如下所示，“旷场”试验显示出小鼠排便行为次数的显著下降，这表明五味子(Schisandra)提取物对减小压力具有积极影响。

本文所用术语“受试者”包括动物界所有成员，包括脊椎动物，脊椎动物例如且包括哺乳动物，哺乳动物例如且包括但不限于诸如人类、猴或猿的灵长动物，狗、猫、母牛、公牛、水牛、马、山羊、猪、兔、绵羊、美洲驼、骆驼、有袋动物、诸如大鼠或小鼠的噬齿动物，或爬行动物，并且适当地，是指人类。

本文所用术语“剂型”是指一种例如包含本公开化合物的一剂药(dose)的物理形态，且包括但不限于液体和固体剂型，例如片剂，包括肠溶衣片剂、囊片剂(caplet)、明胶囊剂(gelcap)、胶囊剂、可吸收片剂、口含片剂、糖锭剂、酏剂、混悬剂(suspension)、糖浆剂、糯米纸囊剂、可重悬粉剂，液体剂、溶液剂以及包括如无菌溶液或用于重构的无菌粉末等适于配制用于注射的可注射剂型。

本文所用术语“填充剂”意指固体剂型的药物制剂中的一种非活性物质，用来填满诸如片剂或胶囊剂的固体剂型的尺寸，以实现生产和使用。

本文所用术语“吸附剂”意指一种具有吸附性能的非活性物质。

本文所用术语“崩解剂”意指片剂的药物制剂中导致片剂与水接触时溶解并释放活性成分以便吸收的一种非活性物质。

本文所用术语“助流剂”意指药物配方中所用的一种降低颗粒间摩擦和凝聚的非活性物质。

术语“药学上可接受的”意指与给受试者施用或治疗相容，特别是人类。

术语“药学上可接受的盐”意指适于给患者施用或治疗的、或与给患者施用或治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。

本文所用术语“药学上可接受的酸加成盐”意指任何碱性化合物的无毒有机盐或无机盐。形成酸加成盐的碱性化合物包括例如含氨基的化合物。形成合适的盐的说明性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，以及诸如磷酸一氢钠和硫酸氢钾的金属盐。形成合适的盐的说明性有机酸包括一元、二元或三元羧酸，诸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸以及诸如对甲苯磺酸和甲磺酸的磺酸。可形成一元酸式盐或二元酸式盐，这类盐可以以含水形式、溶剂化形式或基本无水形式存在。一般而言，酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且其一般表现出较之其游离碱形式更高的熔点。对合适的盐的选择对本领域技术人员而言是公知的。

本文所用术语“药学上可接受的碱加成盐”意指任何酸性化合物的无毒有机或无机碱加成盐。形成碱加成盐的酸性化合物包括，例如包含羧酸基团的化合物。形成合适的盐的说明性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适的盐的说明性有机碱包括诸如甲胺、三甲胺和皮考啉的脂肪族、脂环族或芳香族的有机胺、烷胺(alkylammonias)或氨水。对合适的盐的选择对本领域技术人员而言是公知的。

通过使用标准技术实现期望化合物盐的形成。例如，在合适的溶剂中用酸或碱处理中性化合物，通过过滤、萃取或其他合适的方法将所形成的盐分离。

本文所用术语“溶剂合物”意指一种化合物或其药学上可接受的盐，其中将合适的溶剂分子引入晶格。合适的溶剂在施用剂量上是生理上可耐受的。合适溶剂的实例为乙醇、水等。当水为溶剂时，分子是指“水合物”。溶剂合物的形成取决于化合物和溶剂而不同。一般而言，溶剂合物是通过使混合物在合适的溶剂中溶解、并通过冷却或使用抗溶剂将溶剂合物分离而形成的。溶剂合物通常在环境条件下进行干燥或共沸。

本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”意指达到实现期望结果所必需的剂量和时间段的有效的量。例如，所述有效量可以是一种减轻受试者压力症状、提高血液抗氧化剂水平的量，减小受试者脂质过氧化作用的量以及改善受试者衰退症状的量。有效量可根据不同因素而不同，诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重。

本文所用的以及如本领域所熟知的术语“处理”或“治疗”意指获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或期望的效果可包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或状况、减轻成瘾程度、稳定成瘾状态(即不要恶化)、延迟或减慢成瘾进程、改善或降低成瘾性的复发以及(部分或全部)缓解，不论可检测到的或不可检测到的。本文所用的“处理”和“治疗”还包括预防性治疗。治疗期的长短取决于各种不同因素，患者的年龄、本文所述化合物和/或其结合的浓度和活性。应当理解，用于治疗或预防的化合物的有效剂量可随着特定治疗或预防疗法过程而增加或减少。剂量的改变可通过本领域公知的标准诊断试验而得知并变得显而易见。在一些情况下，可能需要长期施用。例如，向受试者施用足以治疗患者的一定量的化合物，并施用一段时间。

本文所用术语“混合物”意指包含两种或多种化合物的组合物。在一个实施方案中，混合物是两种或多种不同化合物的混合物。在一个进一步的实施方案中，当一种化合物被称为“混合物”，则意味着其可包含任意比例的两种或多种“形式”的化合物，诸如盐、溶剂合物，或者在适用情况下，该化合物的立体异构体。本领域内的技术人员应当理解，混合物中的化合物也可以以不同形式的混合物存在。例如，化合物可以以盐的水合物存在。本文所述的化合物的所有形式均落入本公开的范围。

在理解本公开的范围时，本文所用术语“包含”及其变形意在作为开放式术语，其详细列举了特征、元素、成分、基团、整体和/或步骤的存在，但并未排除其他未列明的特征、元素、成分、基团、整体和/或步骤的存在。以上陈述也适用于具有相似含义的词语，诸如术语“包括”、“具有”及其变形。

进一步地，本文所用的表示程度的术语诸如“基本上”、“大约”以及“大致”意指所修饰术语的合理偏差量，其并未使最终结果发生显著变化。若所述偏差不会使所修饰术语的含义无效，这些表示程度的术语应被解释为包括所修饰术语的至少±5％的偏差。

本文所用术语“由……组成”及其变形意在作为封闭式术语，其详细列举了特征、元素、成分、基团、整体和/或步骤的存在，并且还排除了其他未列明的特征、元素、成分、基团、整体和/或步骤的存在。

本文由端点所示的数值范围包括涵盖在此范围内的所有数字和分数(例如，1-5包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。还应当理解，所有数字及其分数都假定为被术语“大约”所修饰。

进一步地，应当理解，“一种”、“一个”以及“该”包括复数名词，除非文中另有明确规定。因此例如，包含“一种化合物”的组合物包括两种或多种化合物的混合物。还应注意，术语“或者”通常以其包括“和/或”的含义使用，除非文中另有明确规定。

术语“大约”意指加或减0.1％至20％，1-15％或1-10％，优选地，多达所提及数值的10％或多达15％。

进一步地，特定章节中所述的定义和实施方案意在适用于其适合的本文所述的其他实施方案，正如本领域技术人员所理解的。例如，下文将对本发明的不同方面进行更详细的限定。如此限定的每个方面都可与任意一个或多个其他方面相结合，除非另有明确的相反说明。特别地，优选的或具有优势的任何特征可与任何其他优选的或具有优势的一个或多个特征相结合。本文所用章节标题仅出于组织文章的目的，而不能解释为对所述主题的限制。本申请所引用的所有文献或文献的一部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，出于任何目的特此通过引用整体而并入。

II.组合物和方法

本文所描述的是一种用于制备、标准化和/或制备包含标准量五味子素的五味子种子油提取物的组合物(包括固体剂型)的经济型方法。本文阐述了，标准量的五味子素化合物可以为需要其的受试者提供例如适应原作用和补益作用，该标准量的五味子素化合物任选地获自五味子种子且任选地被提取作为种子油提取物。

因此，一方面包括含有五味子素化合物的五味子提取物，其中五味子提取物包含至少4％的五味子素化合物。

在一个实施方案中，所述五味子提取物包含大约或至少4.1％、大约或至少4.2％、大约或至少4.3％、大约或至少4.4％、大约或至少4.5％、大约或至少4.6％、大约或至少4.7％、大约或至少4.8％、大约或至少4.9％、大约或至少5.0％的五味子素化合物。

如果所述五味子提取物为液体，那么所述提取物中五味子素化合物的量可以按重量/重量计。如上所述，本文中五味子素化合物的量可用本文所述的HPLC进行标准化。

在另一个实施方案中，所述五味子提取物包含种子油提取物。在一个具体的实施方案中，所述五味子提取物基本上是种子油提取物。

五味子植物的若干部位可用于获得五味子提取物。例如，可以使用叶、花、茎、根、果实或其他部位，或其组合。在一个进一步的实施例中，叶、花、茎、根、果实或其他部位可与种子组合使用。五味子植物的种子优选地用于获得所述提取物。在一个实施方案中，所述五味子提取物是种子油提取物。

若干提取方法可用于获得五味子的油提取物。例如，可以采用溶剂萃取法，其用水或水性醇溶液或诸如乙醇、甲醇、异丙醇、己烷或其他合适溶剂进行，优选乙醇。另一种可用的油萃取法是冷压法。还可以使用利用液化二氧化碳进行的超临界萃取。在又另一个实施例中，可以通过采用这些萃取方法的组合而获得五味子的油提取物。

五味子素化合物可以从五味子油中分离出来。或者，其可以通过化学或生物化学合成法获得。

超临界萃取法涉及使用处于超临界状态的二氧化碳(例如，液化二氧化碳)作为溶剂。这一点优于其他萃取方法，因为二氧化碳无毒且更加环保。超临界萃取法的另一个优势在于其剩下的残留溶剂较少，使得五味子提取物更纯。例如，当使用实施例所描述的方法时，例如当将超临界压扩展100-800bar并采用约30℃至约100℃的温度时，未检测到溶剂残留。也可以采用萃取方法的组合。

在一个实施方案中，五味子种子油提取物是采用一种包括处于约100bar至约800bar的超临界压下的液化二氧化碳的方法得到的。在另一个实施方案中，所述超临界压为约200bar至约550bar。在另一个具体实施方案中，所述超临界压为约300bar至约450bar。在另一个实施方案中，所述超临界压为约350bar至约400bar。

在一个进一步的实施方案中，种子油是通过在约30℃至约100℃的温度下使用液化二氧化碳而提取的。例如，温度为约40℃至约80℃、约45℃至约75℃、约50℃至约70℃，或者约55℃至约65℃.

在一个实施方案中，种子油提取物萃取后进行纯化以除去残渣物质。

在又另一个实施方案中，五味子提取物中五味子素化合物的量采用高效液相色谱法进行标准化。

五味子素化合物的量可用高效液相色谱法(HPLC)进行标准化，例如采用实施例1所述的色谱条件。HPLC法可用于对种子油提取物中五味子素化合物的量进行量化。针对例如五味子素，对样品制备和提取进行最优化。在一个实施例中，流动相可包含溶剂A和溶剂B的梯度，其中溶剂A包含水和磷酸，而其中溶剂B包含乙腈和磷酸。在一个实施方案中，待标准化的组合物是如实施例1所述在超临界压下用液化二氧化碳制备的五味子素种子油。

本文还阐述了，根据本文所述方法制备的组合物可稳定储存。例如，如实施例1所述而制备的五味子素化合物在以下储存条件下储存6个月仍保持稳定不变：40℃和相对湿度75％，30℃和相对湿度65％下可保持12个月，25℃和相对湿度60％下可保持24个月。其他用实施例1所检测的配方进行的研究已经表明，所述五味子素化合物在至少或大约1年内是稳定的。

在另一个实施方案中，如实施例1所述而制备的五味子素化合物可于25±2℃和相对湿度60±5％下储存24个月而变化不超过10％，例如，浓度方面。

另一方面，本发明涉及一种包含标准化的五味子素化合物和至少一种或多种辅料的组合物，其中所述标准量为每剂量单位约1mg至约10mg。

在又另一个实施方案中，所述组合物中包含的标准化五味子素被包含在五味子种子油提取物中。

在一个实施方案中，所述组合物包含标准量的五味子素化合物，例如每剂量单位约1mg至约10mg、每剂量单位约2mg至约8mg、每剂量单位约3mg至约5mg，或者每剂量单位约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg。

在一个实施方案中，所述组合物是一种草药组合物。在另一个实施方案中，所述组合物是一种膳食补充剂。

在一个实施方案中，所述膳食补充剂用于持久使用。在一个实施方案中，所述膳食补充剂包含标准量的五味子素化合物，所述量为每剂量单位约0.5mg至约5mg、每剂量单位约1mg至约5mg、每剂量单位约2mg至约5mg，或者为约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg或者约5mg。

在另一个实施方案中，所述组合物是一种药物组合物。药物组合物包括但不限于冻干粉末和混悬剂。此类组合物中可任选存在的其他的成分包括，例如水、表面活性剂、醇类、多元醇、甘油和植物油。

在一个实施方案中，本公开描述了一种组合物，其中所述剂型为固体剂型。固体剂型包括单独包衣的片剂、胶囊剂(包括软胶囊剂)、颗粒剂或其他适于口服的非液体剂型。应当理解，所述固体剂型包括但不限于改性的释放配方，例如即时释放配方和定时释放配方。改性的释放配方的实例包括，例如持续释放(SR)、延长释放(ER、XR或XL)、按时释放或定时释放、控制释放(CR)或连续释放(CR或Contin)，其以例如包衣片剂、渗透递送装置、包衣胶囊剂、微囊化微球剂、团聚颗粒剂(如分子筛型颗粒)或团聚于或约束于纤维包中的细空心渗透纤维束或碎空心渗透纤维的形式进行使用。定时释放组合物可按配方制备，如脂质体或那些其中活性化合物由可差异降解的涂层(诸如微型胶囊、多重包衣等)保护的形式。也可以冻干本文所述化合物，并使用得到的冻干产物制备注射用产品。

如果五味子提取物包含在固体剂型中，那么该剂型中五味子素化合物的量可以按重量/重量计。

在另一个实施方案中，所述组合物是一种软胶囊。

在一个实施方案中，本文所述组合物配制成用于口服施用。其中给药途径为口服，剂型可以例如与辅料混合，且以肠溶衣片剂、囊片剂、软胶囊剂、胶囊剂、可吸收片剂、口含片剂、糖锭剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂等形式使用。

在另一个实施方案中，本公开描述一种包含一种或多种辅料的组合物。在一个进一步的实施方案中，所述一种或多种辅料包含填充剂、吸附剂、崩解剂和/或助流剂。

例如，所述填充剂可构成约30％至约95％的所述药物组合物，所述吸附剂可构成约2％至约40％重量的所述药物组合物，所述崩解剂可构成约0％至约20％重量的所述药物组合物，所述助流剂可构成约0％至约10％重量的所述药物组合物(例如重量/重量)。

其他可包含在所述组合物中的成分如载体、稀释剂、溶剂、防腐剂、添加剂、抗氧化剂、电解质以及pH控制剂。

在一个实施方案中，所述填充剂包含乳糖、微晶纤维素、山梨醇、碳酸镁、碳酸钙、磷酸氢钙和/或其混合物。

在一个实施方案中，所述吸附剂为硅酸铝镁(如UFL2或US2)、碳酸镁和/或其混合物。

在一个实施方案中，所述吸附剂为硅酸铝镁(UFL2或US2)。

在一个实施方案中，所述崩解剂包含低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、聚乙烯聚吡咯烷酮(也称为交联聚维酮)、马铃薯淀粉、羧甲基淀粉钠、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和/或其混合物。

在一个实施方案中，所述助流剂包含滑石粉、气相二氧化硅()、淀粉、硬脂酸镁、聚乙二醇(PEG)，例如PEG-4000、PEG-6000，和/或前述任意项的混合物。

在一个实施方案中，所述五味子素化合物、其盐或其溶剂合物的标准量为每剂量单位约1mg至约10mg，每剂量单位约2mg至约8mg，每剂量单位约3mg至约5mg，或者为每剂量单位约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg。

在一个进一步的实施方案中，每个剂量单位包含大约或至少1mg、大约或至少2mg、大约或至少3mg、大约或至少4mg、大约或至少5mg、大约或至少6mg、大约或至少7mg、大约或至少8mg、大约或至少9mg、大约或至少10mg的五味子素化合物、其盐或其溶剂合物。施用的数量和频率将取决于受试者的反应，这对本领域技术人员而言是显而易见。

进一方面提供了一种制备组合物的方法，包含以下步骤：

a.任选地通过制备五味子种子油提取物，并对五味子素化合物的量进行标准化，例如如本文所述，得到标准量的五味子素化合物；

b.将所述标准量的五味子素化合物(任选地，标准化的种子油提取物)与吸附剂混合，得到均质的分散物；

c.向包含五味子素化合物和吸附剂的混合物中加入一种或多种额外的辅料；和

d.将辅料-混合物复合成单位剂型。

在一个实施方案中，所述五味子素化合物的标准量为每剂量单位约1mg至约10mg。

在另一个实施方案中，制备所述药物组合物的方法中所用的五味子提取物包含种子油提取物。在另一个实施方案中，所述五味子提取物是种子油提取物。

在又另一个实施方案中，采用高效液相色谱法对制备所述组合物所用的五味子素化合物的量进行标准化。

在一个进一步的实施方案中，使用处于约100bar至约800bar超临界压以及约30℃至约100℃温度下的液化二氧化碳，以得到用于制备所述制剂的五味子种子油提取物。在又一个进一步的实施方案中，所述超临界压为约200bar至约550bar，所述温度为约40℃至约80℃。在另一个具体实施方案中，所述超临界压为约300bar至约450bar。在另一个实施方案中，所述超临界压为约350bar至约400bar。例如，温度为约45℃至约75℃、约50℃至约70℃、或者约55℃至约65℃。

在一个实施方案中，所述组合物被制备成固体剂型。在另一个实施方案中，所述组合物被制备成软胶囊。

在又另一个实施方案中，所述组合物被配制用于口服施用。

在制备所述组合物过程中，所述一种或多种辅料可以是一种或多种填充剂、额外的吸附剂、崩解剂和/或助流剂。

在一个实施方案中，所述吸附剂(如在组合物中加入到种子油提取物中的吸附剂或额外的吸附剂)为硅酸铝镁(如UFL2或US2)、碳酸镁和/或其混合物。

在一个实施方案中，所述吸附剂为硅酸铝镁(UFL2或US2)。

在一个实施方案中，所述崩解剂包含或取自低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、聚乙烯聚吡咯烷酮(也称为交联聚维酮)、马铃薯淀粉、羧甲基淀粉钠、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙及其混合物。

在一个实施方案中，所述助流剂包含滑石粉、气相二氧化硅()、淀粉、硬脂酸镁、聚乙二醇(PEG)和/或其混合物。在一个实施方案中，所述PEG为PEG-000或PEG-6000。

在一个进一步的实施方案中，每个制备的剂量单位包含大约或至少1mg、大约或至少2mg、大约或至少3mg、大约或至少4mg、大约或至少5mg、大约或至少6mg、大约或至少7mg、大约或至少8mg、大约或至少9mg、大约或至少10mg的五味子素化合物、其盐或其溶剂合物。施用的数量和频率可取决于例如受试者的反应。

本文所述方法允许可能比大固体剂型更容易施用的较小剂型的复合。

进一方面是一种为需要其的受试者提供适应原作用和补益作用的方法，其包括向受试者施用一种包含标准量的五味子素化合物、其盐或其溶剂合物的组合物。

再又一方面公开了包含标准量的五味子素化合物、其盐或其溶剂合物的组合物用于提供适应原作用和补益作用的用途。

在另一个实施方案中，本公开描述了包含标准量五味子素化合物的组合物的适应原作用和补益作用。例如，如本文所示，向受试者施用所述组合物可增强抗氧化活性、降低脂质过氧化、改善衰退症状、减小压力、增强身体活动、降低血糖水平和降低胆红素水平。

在一个实施方案中，所述方法和用途是出于适应原性而非治疗性治疗目的，诸如增强身体活动、减小压力等。

在一个实施方案中，所述组合物作为一种膳食补充剂每天施用。

在一个实施方案中，包含标准量五味子素化合物的组合物每天施用。在另一个实施方案中，所述组合物每天施用两次。在又另一个实施方案中，每两天施用一次。在另一个实施方案中，包含标准量的五味子素化合物、其盐或其溶剂合物的组合物施用约10天至约30天。施用的持续时间将取决于受试者的反应，这对本领域技术人员而言是显而易见的。

如实施例所示，施用标准化的五味子素组合物期间显示出了有益的效果。

在一个实施方案中，任选地重复施用包含标准量五味子素化合物的组合物若干天。如本文所示，在小鼠上进行实验，来研究五味子素化合物对身体机能和压力的影响。多次施用一定量的五味子素化合物会比单次施用更加有效。

另外，在特定章节所述的定义和实施方案意在可应用于其适合的本文所述的其他实施方案，正如本领域技术人员将理解的。例如，以下段落将对本发明的不同方面进行更详细的限定。如此限定的每个方面都可与其他的一个或多个方面相结合，除非另有明确的相反说明。特别地，优选的或具有优势的任何特征可与任何其他优选地或具有优势的一个或多个特征相结合。

上述公开大体上描述了本申请。参考以下具体实施例可以更加完整地理解本发明。这些实施例仅出于说明性目的描述，并不意在限制本申请的范围。由于某些情况可能建议或提出权宜之计，应当考虑到形式的改变和等同物的替换。尽管本文使用了专用术语，但这些术语仅具有描述性意义而不用于限制性目的。

以下非限制性实施例对本公开进行举例说明。

实施例

实施例1用高效液相色谱法对五味子素化合物进行量化

在俄罗斯，五味子以酊剂形式使用，其与95％的乙醇为1:5。将其开药给患者用来改善疲劳、筋疲力尽和过度困倦的症状。所述酊剂在醇基溶液中形成并以滴剂施用。然而，这种施用无法提供精确剂量，也无法预防用药过量，不便于施用，且无法提供储存稳定性。而且，此制剂中酒精的存在减弱了其用途。

通过分析挥发油的含量、脂肪与挥发油的总量以及柠檬酸这些并非五味子中提供补益作用的生物活性化合物，来对五味子种子酊剂药物进行分析。五味子的果实和种子及其提取物也已知可用作膳食补充剂。五味子素以难以测定或无法测定较少量存在。

改进高效液相色谱法来对五味子提取物中含有的五味子素化合物进行定量。以获自Sigma-Aldrich的五味子素(≥98％)为对照。五味子种子油提取物中五味子素化合物的含量取决于例如标准化之前的萃取，其范围从约4.2％至4.9％。

在200-550bar超临界压以及40-80℃温度下，使用液化二氧化碳萃取五味子种子，以获得五味子素提取物。

改进高效液相色谱法来对提取物中的五味子素进行定量：

流动相：

溶剂A：水相-0.1N磷酸溶液(99/1，v/v)；

溶剂B：乙腈相-0.1N磷酸溶液(99/1，v/v)

梯度：

0-28分钟，60％的溶剂A，40％的溶剂B；

28-38分钟，40％的溶剂A，60％的溶剂B；

38-45分钟，60％的溶剂A，40％的溶剂B。

0.1N磷酸溶液的制备：将8.7ml磷酸P加入1000.0ml的容量瓶中。将溶液体积调整至刻度，并充分混合。

可操作的标准五味子素样品的制备：将10.0mg的五味子素标准样品(Sigma,SML0054-50mg)置于10.0ml的容量瓶中，并溶于甲醇相(methanol P)。用相同溶剂将溶液的体积调整至刻度，并进行搅拌。将1ml的所得溶液转移至10.0ml的容量瓶中。用相同溶剂将溶液的体积调整至刻度。浓度为0.1mg/ml。

供试溶液的制备：将60.0mg的五味子提取物置于25.0ml的容量瓶中，并溶于水和甲醇(比例1:1)的混合物，而然后用相同溶剂调整至刻度。通过孔径为0.45微米的PVDF过滤器过滤所得溶液，移除第一部分滤液。将浓度调整至0.1mg/ml。

色谱条件：

色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C 18，长150mm，内径4.6mm，由粒径为5微米的十八烷基甲硅烷基硅胶填充；

流速：1ml/分；

检测波长：250nm；

进样体积：10μl；

柱温：25℃

在以下储存条件下，五味子素的测定量在6个月内保持稳定且不变：40℃和相对湿度75％，30℃和相对湿度55％下可保持12个月，25℃和相对湿度60％下可保持24个月。

临床前研究

比较五味子种子酊剂(溶液1)和用超临界压液化二氧化碳萃取的五味子种子油(溶液2)的性质的研究，更具体地是比较其对小白鼠的行为活动、身体机能和血液脂质过氧化的影响的研究表明：

1.施用溶液1和溶液2导致压力下的身体机能增强、活动水平提高而情绪性减弱。使用更少剂量的溶液2也显示出类似的结果；

2.溶液2显示出可能的累积效应迹象；

3.溶液2显示出极好的抗氧化活性。

实验室研究和临床前研究的结论表明，使用超临界压液化二氧化碳萃取的五味子种子油(溶液2)可用作具有适应原作用和补益作用的药物中的一种成分。

实施例2对小鼠在“垂直游泳”试验中的表现进行评估

研究中使用非线性(nonlinear)小白鼠(雄性)，其在VSMU动物房中繁殖(原种由“Rappolovo”养殖场(俄罗斯联邦)提供)。试验前将动物置于18-20℃、湿度60-70％和自然光周期的检疫条件下饲养两周。按照群组或个体配置的标准在自然光周期下饲养所述动物；给予其足够量的标准饮食和饮水。以体重作为主要特征随机形成试验组和对照组。选取3-4月龄、体重36-38g的动物。每组包括10只小鼠。

使用测量精度为0.01-0.02ml的注射器以及胃内橄榄网探针(olive-netprobes)，以0.3ml/只的体积，向动物口服施用供试溶液和对照溶液：剂量1、2、3的溶液——1次；剂量2的溶液——3次，时间间隔24小时；对照溶液——1次以及24小时内3次。剂量1包含的五味子素化合物的量最少，剂量3包含的五味子素化合物的量最多。

在试验组和对照组动物中最后一次施用供试溶液16小时后，对劳动能力进行评估。本试验反映出衰退的状态，并代表一种结合机体和情绪压力的强压力。试验期间，所有动物(试验组、对照组以及全部)都遭受压力——负重在泳池中游泳。所述泳池是一个金属容器(恒温水浴)。水位不低于30cm，水温维持在约26±0.5℃。所述动物负载等同于体重的5％的重量(由金属夹组成，夹在尾部的根处)游泳。待动物沉入泳池底部，证明其游至完全疲惫。游泳时间由从动物开始游泳到完全浸入水中之间的时间差来估算。

统计分析

用软件包Statistica 6.0(StatSoft Inc,USA),Excell对结果进行统计处理。确定了试验组(M)的研究参数的平均值、标准误差(m)、95％的置信区间。考虑到样本较小且研究参数分配不当，通过Wilcoxon-Mann-Whitney检验的U-标准的非参数分析来评估样本差异的显著性。若p≤0.05则认为差异显著。

结果

表1至表3示出了单次或三次口服施用后，供试溶液的作用与安慰剂组和正常组相比的结果。

表1：在“垂直游泳”试验中，与正常组和对照组¹相比，施用单剂所述供试溶液对雄性小鼠身体耐受力的影响(n＝10)

注：*)Mann-Whitney检验的U-标准中的统计学显著性差异：第6组与正常组比较(p<0.05)；¹)与正常组和对照组(第11组)相比，供试溶液的影响。

表2：在“垂直游泳”试验中，单次注射各剂量的供试溶液后对雄性小鼠身体耐受力的比较性影响的结果

注：*Mann-Whitney检验的U-标准中的统计学显著性差异

“垂直游泳”试验中提取物对游泳时间的影响的研究表明，当以剂量2(第6组)施用时，其游泳时间与正常动物(第13组)相比显著增加(表1)。与对照(第11组安慰剂)动物相比游泳时间显示为无显著性差异。剂量3的提取物的较低平均值和/或缺乏统计效应可以表明对物质剂量的非线性相关。

表3：在“垂直游泳”试验中，与正常组和对照组¹相比，供试溶液施用三剂后对雄性小鼠身体耐受力的影响

注：*)Mann-Whitney检验的U-标准中的统计学显著性差异：第8组与正常组和对照组(第12组)比较。¹)第8组与正常组和对照组(第12组)比较。

每次注射之间间隔24小时。本研究在最后一次注射后16小时进行。以剂量2施用所述提取物三次，显示出游泳显著增强(第8组)。与正常组(第13组)和对照组(第12组安慰剂)二者相比，提取物注射导致游泳时间显著增加。

鉴于对照溶液和提取物施用(剂量2)之间存在差异，这表明了其对游泳时间有高效且直接的影响。考虑到单次剂量确定的差异，这表明了提取物中存在积极累积效应。因此，得出以下结论：

1.所述剂量2的提取物最为有效，其中包括多次施用。

2.所述提取物可能具有剂量相关的累积效应。

实施例3小鼠行为活动的评估

研究中使用非线性小白鼠(雄性)，其在VSMU动物房中繁殖(原种由“Rappolovo”养殖场(俄罗斯联邦)提供)。试验前将动物置于18-20℃、湿度60-70％和自然光周期的检疫条件下饲养两周。按照群组或个体配置标准在自然光周期下饲养所述动物；给予其足够量的标准饮食和饮水。以体重作为主要特征随机形成试验组和对照组。选取3-4月龄、体重36-38g的动物。每组包括10个个体。

使用测量精度为0.01-0.02ml的注射器以及胃内橄榄网探针(olive-netprobes)，以0.3ml/只的体积，向动物口服施用供试溶液和对照溶液：剂量1、2、3的溶液——1次；剂量2的溶液——3次；对照——1次和3次。

最后一次施用所述提取物16小时后，监控动物的行为活动。在“旷场”试验中，通过将动物置于比其居住的隔室大得多的小室，而模拟出潜在的危险处境。该试验在恒定人造光环境下同时进行3分钟，其使用配备有动物行为的视频监控和记录的毒理学设备PANLAB(西班牙)，然后用计算机程序SMART(西班牙)进行数据处理。

对于外围视觉领域(peripheral visual sector)，记录了以下参数：站立次数(作为研究活动的指标)；理毛行为次数(作为“混合”行为)；排便次数(自主神经功能)；

用SMART软件分析所述录像以确定动物在场地中的位置，从而得以记录以下参数：总距离(以cm为单位)；运动时间、静止时间、平均速度(cm/秒)；退出中心的反应时间差。

在“旷场”试验中，身体活动较少而排便较多的动物被认为比那些运动较多而排便较少的动物更情绪化(更有压力)。

统计分析

用软件包Statistica 6.0(StatSoft Inc,USA),Excell对结果进行统计处理。确定了试验组(M)的研究参数的平均值、标准误差(m)、95％的置信区间。考虑到本样本较小且研究参数分配不当，通过Wilcoxon-Mann-Whitney检验的U-标准的非参数分析来评估样本差异的显著性。若p≤0.05则认为差异显著。

结果

表4示出了单次和三次施用供试溶液和对照溶液对雄性小鼠自发活动和情绪反应的影响。

表4：与正常组和对照组¹相比，单次注射供试溶液和对照溶液在“旷场试验”中对雄性小鼠的自发活动和情绪反应的影响(n＝10)

注：*)Mann-Whitney检验的U-标准中的统计学显著性差异：第5、6、7组与对照组比较(p≤0.05)。

对安慰剂应激效应的分析表明，注射参比溶液导致安慰剂组小鼠的距离显著增加(与正常组动物相比)。因此，对接受安慰剂溶液的动物初步施压导致行为活动有所增加。

所述制剂的施用拉平了所述影响，使得远距离小鼠与正常组的特征相似。所述溶液与正常组和第7组相比，如同在游泳时间的研究中，表现出其在剂量2下对VMA(垂直运动活动)的积极影响。

表5：在“旷场”试验中，三次施用供试溶液对小鼠运动活动和情绪活动参数的影响

注：*)与正常组比较(p≤0.05)，Mann-Whitney检验的U-标准中的统计学显著性差异。

注射剂量2的所述溶液三次对动物的压力水平具有积极影响，导致排便行动次数降低。

表6：在“旷场”试验中，单次和三次施用供试溶液对雄性小鼠自发活动和情绪活动参数的影响的对比分析(n＝10)

注：*)与第6组和第8组相比(p≤0.05)，Mann-Whitney检验的U-标准中的统计学显著性差异。

当在单次施用(第6组)和三次施用(第8组)供试溶液后比较小鼠的行为反应时，第8组自发活动指数与同一溶液同一剂量施用一次(第6组)相比显著更高。

表7：在“旷场”试验中，单次施用对照对雄性小鼠自发活动和情绪活动参数的影响的对比分析(n＝10)

注：*)与正常组相比，Mann-Whitney检验的U-标准中的统计学显著性差异。

当比较对照(安慰剂)对小鼠的影响时，观察到对照组与正常组相比自发活动显著增加。

表8：在“旷场试验”中，三次施用对照对雄性小鼠自发活动和情绪活动参数的影响的对比分析(n＝10)

表8表明，三次施用后，对照组(安慰剂，第12组)与正常组(第13组)之间无显著性差异。

结论

对“旷场”试验中动物的行为进行评估，得出以下结论：

1.单次施用剂量1-3后，就身体活动增加和压力降低(由排便行为次数衡量)而言，剂量2最为有效。

2.三次施用剂量1-3后，就身体活动增加和压力降低(由排便行为次数衡量)而言，剂量2最为有效。

3.在相似的剂量(剂量2)下，就身体活动增加和压力降低(由排便行为次数衡量)而言，三次施用比单次施用更为有效。

实施例4检测小鼠自由基氧化活性和血液抗氧化活性的方法

为了研究血液中脂质过氧化活性和抗氧化活性(AOA)，“旷场”试验后用由PANLAV(西班牙)制造的断头台，将供试小鼠在乙醚麻醉下断头处死。将血液装入玻璃试管并置于+4℃的冰箱中直至出现凝血反应。

在冷冻离心机PC-6中以1500转/分的速度离心20分钟得到血清。

通过诱发化学发光法，在装置生化光度计BCL-06上对所得血清进行分析。

由过氧化氢硫酸亚铁诱导的化学发光法是基于可变价金属离子对过氧化氢的催化分解。

因此，芬顿反应(Fenton reaction)中形成的羟基自由基作为自由基氧化(FRO)的引发剂。由于过氧化自由基反应的重组，形成了分子产品并释放光子，这决定了所观测的化学发光。确定了30秒的光和(S)(光子的量)以及最大光强度。

最大强度(I_最大)取决于样品中FRO产品的含量。出现减弱是由于样品中存在抗氧化剂系统反应。具有助氧化剂和抗氧化剂作用的分子实体的复合影响了CL强度。

方法

用于评估FRO血清最重要的指征是：

I_最大——实验期间的最大强度，mV；

S——光强度曲线下的面积或总光量；

tg2——时间轴上曲线最大斜率的正切值；

I_最大和S(总光量)的值反映出脂质过氧化的重要性。

tg2的值(负值)反映出血清的抗氧化活性。

统计分析

结果

试验组和对照组的五味子提取物样品对进行“旷场”试验后的小鼠血清自由基过程参数的影响表明，施用安慰剂导致所研究参数的负向变化。自由基氧化(FRO)活性显著增强。以剂量3单次施用五味子提取物拉平了引入参比溶液造成的负面影响，使所研究参数的值接近正常组动物的正常值。

表9：单剂溶液对FRO参数的影响

注：*-对照组有显著性差异(p<0.05)。第5组与第7、11、13组之间；第6组与第7、11、13组之间；第11组(对照组)与正常组动物之间显示出显著性差异。

注射参比溶液(安慰剂)导致FRO活性增加。然而，这种增加仅与普通光和有关。单次施用所有剂量的供试溶液对FRO参数都具有积极影响，在剂量1和剂量2下，抗氧化活性和闪光高度显著增强。剂量3有一定的负面助氧化作用。

因此，所述提取物在剂量1和剂量2下是有效的。

表10：单剂溶液对FRO参数的影响

注：*-与对照组的显著性差异(p<0.05)。各组之间无显著性差异。

因此，多次施用所述溶液对FEO参数没有影响。

另外，对用不同剂量溶液治疗的动物组与正常动物进行了对比分析。

表11：所述溶液(剂量1)对FRO参数的作用的比较性特征

*-与对照组的显著性差异(p<0.05)。第6组与第13组之间显示出显著性差异

与正常组动物相比，剂量1的溶液对FRO参数无负面影响。

表12：所述溶液(剂量2)对FRO参数的作用的比较性特征

*-与对照组的显著性差异(p<0.05)。

剂量2的所述溶液通过降低脂质过氧化活性(LPO)并提高抗氧化活性(AOA)对FRO参数具有积极影响。与正常组动物相比，AOA的增强也是显著的。

表13：所述溶液(剂量3)对FRO参数的作用

注：*-与对照组有显著性差异(p<0.05)。各组之间无显著性差异。

因此，剂量3的溶液对所研究的参数没有影响。

表14：多次注射所述溶液(剂量2)对FRO参数的作用

注：*-与对照组有显著性差异(p＜0.05)。各组之间无显著性差异。

因此，多次注射剂量2的所述溶液对所研究的参数没有影响。

结论

1.单次施用安慰剂溶液仅导致总光量增加。2.单次施用剂量1和剂量2的溶液拉平了安慰剂的负面影响，剂量3具有助氧化作用。3.多次施用剂量2的溶液对所研究的FEO参数没有影响。4.与正常动物相比，剂量2的溶液使AOA增加。

临床前研究的综合结论

1.身体耐受力和工作能力：1.1观察到与对照组相比，施用提取物溶液使动物在强压力下的体能增强。1.2证明了所述提取物溶液的剂量依赖型累积效应的可能性。

2.运动活动和情绪性：2.1观察到施用所述提取物溶液时，动物的运动活动增强而情绪性水平降低。2.2证明了所述提取物溶液的剂量依赖型累积效应的可能性。

3.抗氧化活性：3.1所述提取物溶液的抗氧化活性较显著。

实施例5对人脑活动的研究

前述对小鼠单次和三次施用五味子素的临床前研究确定了最有效的剂量为剂量2。经推断，之于小鼠的剂量2相当于对人类4mg的剂量。

根据本专利的一个方面，用所得的提取物作为活性物质，其具有固定含量的五味子主要木酚素——五味子素，每剂量单位1-4mg，研制出以下药物制剂：

1.作为胶囊剂的药物制剂，其包含由超临界CO₂萃取而得的五味子种子提取物以及辅料。

2.包含由超临界CO₂萃取而得的五味子种子提取物以及用于生产固体剂型的辅料的药物制剂。

所述制剂包含赋形剂(乳糖、MCC、山梨醇)、吸附剂(硅酸铝镁(Neusilin UFL2或US2))、崩解剂(马铃薯淀粉、羧甲基淀粉钠)、助流剂(滑石粉、硬脂酸镁、气相二氧化硅)。

所述药物组合物通过将活性组分、五味子种子提取物(对五味子素进行过标准化)与吸附剂混合直至均质分布于所述提取物浆状物，而配制成固体剂型。将其余辅料加入所得的浆状物中。对所述混合物进行混合、粉碎，最后转化成单剂型。

对于含有标准化五味子素的五味子提取物作为有效组分的药物，其治疗功效的数据为临床研究结果所支持。

采用EEG(脑电图描记术)对10名志愿者进行了脑活动研究。使用仪器Neuron-Spectrum-5(采样率-500Hz，配置-单极16，高通滤波器-0.5Hz，低通滤波器-35.0Hz)记录参数。动态提取读数——服药之前和之后，以1小时为时间间隔(最多4小时)。

单剂施用每剂量单位含4mg的五味子素化合物的制剂后，于1小时后观察到脑活动增强，并持续4小时。

实施例6人视敏度和视网膜功能状态的研究

采用ERG(视网膜电描记术)(程序：ERG Standart，EP-1000，3.2.0版)对8名志愿者进行了视敏度和视网膜功能状态研究。所述制剂的摄取如下设定：每粒含4mg五味子素化合物的胶囊，每天1粒，服用20天。分别于治疗之前、治疗10天后、治疗20天后以及中断药物治疗后10天读取读数。

6名患有不同视力障碍的患者在服用所述制剂10天后，其视敏度在一定程度上有所增强；3名患者的圆锥ERG有所改善，从中等衰退到正常。

实施例7生物化学血液研究

实验组由10个个体(n＝10)17.01、27.01和8个个体(n＝8)07.02、18.02组成。所述个体服用每粒含4mg五味子素化合物的胶囊，每天1粒，服用20天。分别于开始治疗前(17.01)、治疗10天后(27.01)、治疗20天后(7.02)以及中断药物治疗后10天(18.02)读取读数。下表以M±s的形式示出了每个时间段每个参数的平均值和标准偏差，并且指出了在比较依赖组(与对照组相比)时的显著性水平p。为了对各组进行比较，对平均值而言，采用成对双样本t-检验。

表15：生物化学参数的平均值和标准偏差

注：*p<0,l；**p<0,05；***p<0,01

图1至图16示出了每个参数的平均值、均值的标准误差、标准偏差。

实施例8五味子色谱图

可以用HPLC法对五味子种子提取物中的不同化合物进行分离、鉴定和定量。图17提供了用本文所述HPLC法得到的五味子种子油提取物的色谱图(图17A和17B是不同的提取)。检测波长设为250nm，五味子种子提取物的进样量为10μL。表16提供了面积百分比结果，其代表色谱中每个峰的面积占全部峰总面积的百分比。图17和表8表明五味子种子的生物活性主要源自木酚素类(苯丙素类(phenylpropanoid))，其中以五味子素的量最多。

表16：图17A中效能和噪音的面积百分比结果

虽然本申请是根据目前认为优选的实施例进行的描述，但应当理解本申请不限于所披露的实施例。相反，本申请意在涵盖包括在所附权利要求的精神和范围内的各种修改和等同布置。

所有出版物、专利和专利申请以相同程度通过引用整体并入本文，正如每个出版物、专利或专利申请特别地且单独地通过整体引用而并入本。

Claims

1.一种组合物，其包含：

a)包含标准量的五味子素化合物的液体五味子种子油提取物；以及

b)作为吸附剂的硅酸铝镁；

其中，所述标准量为每剂量单位1mg至10mg，其中所述组合物为固体剂型。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为草药组合物、膳食补充剂或药物组合物。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其进一步包括填充剂、额外的吸附剂、崩解剂和/或助流剂。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述额外的吸附剂为碳酸镁。

5.根据权利要求3所述的组合物，其中a.所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、山梨醇、碳酸镁、碳酸钙、磷酸氢钙及其混合物；b.所述崩解剂选自低取代的羟丙基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、马铃薯淀粉、羧甲基淀粉钠、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙及其混合物；和/或c.所述助流剂选自滑石粉、气相二氧化硅、淀粉、硬脂酸镁、聚乙二醇及其混合物。

6.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述标准量为每剂量单位2mg至8mg。

7.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述标准量为每剂量单位3mg至5mg。

8.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述标准量为每剂量单位1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。

9.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述固体剂型为软胶囊。

10.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述五味子种子油提取物包含至少4％的五味子素化合物，以重量/重量计。

11.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述五味子种子油提取物使用处于100bar至800bar超临界压力以及30℃至100℃温度下的液化二氧化碳而获得。

12.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述五味子素化合物使用高效液相色谱法进行标准化。

13.一种制备根据权利要求1至12中任一项所述的组合物的方法，该方法包含以下步骤：

a.得到标准量的液体五味子种子油提取物；

b.将所述标准量的液体五味子种子油提取物与硅酸铝镁混合，以得到均质分散的混合物；

c.向包含所述五味子提取物和所述硅酸铝镁的混合物中添加一种或多种额外的辅料；和

d.将所述辅料-混合物复合成固体单位剂型。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述固体剂型为软胶囊。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述一种或多种额外的辅料包括填充剂、额外的吸附剂、崩解剂和/或助流剂。

16.根据权利要求15所述的方法，其中a.所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、山梨醇、碳酸镁、碳酸钙、磷酸氢钙及其混合物；b.所述崩解剂选自低取代的羟丙基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、马铃薯淀粉、羧甲基淀粉钠、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙及其混合物；和/或d.所述助流剂选自滑石粉、气相二氧化硅、淀粉、硬脂酸镁、聚乙二醇及其混合物。

17.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述标准量为每剂量单位2mg至8mg。

18.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述标准量为每剂量单位3mg至5mg。

19.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述标准量为每剂量单位1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。

20.一种在有需要的受试者中提供适应原作用和补益作用、增强抗氧化活性、降低脂质过氧化、改善衰退症状、减小压力、增强身体活动、降低血糖水平；和/或降低胆红素水平的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1至12中任一项所述的组合物。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物每天施用。

22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述组合物施用10天至30天。