CN105473143A - 治疗肥厚性心肌病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肥厚性心肌病。

Description

治疗肥厚性心肌病的方法
相关申请的交叉参考
本申请依据美国法典第35条§119(e)，要求于2013年8月1日提交的美国临时申请系列编号61/861,359的优先权，将其全部引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及治疗肥厚性心肌病(HCM)的方法。
背景技术
肥厚性心肌病(HCM)是一种遗传疾病，其中心脏肌肉(心肌)变得异常得厚(肥大)。所述肌肉的这种增厚可能造成心脏舒张和有效泵血变得更加困难。肥厚性心肌病还可影响心脏的电生理系统，导致心率失常。HCM是最常见的遗传性心脏病，大约每500人就有1人受其影响。它是由编码心脏肌原纤维节成分的基因上的常染色体显性突变导致的。在不存在能够产生观测得到的肥大幅度的其他心脏或系统性病症的情况下，HCM在临床上被确认为无法解释的左心室(LV)肥大(心室壁的厚度通常≥15mm)。典型症状包括呼吸短促、心绞痛、心悸、乏力和晕厥。在小部分患者中，心源性猝死可能是首要表现。HCM是年轻人心源性猝死的最主要的原因。
目前尚无任何批准的药物用于治疗HCM。认为经验性的医学疗法是一线疗法的且依赖于使用降低心肌收缩力的药物，包括例如，β-阻断剂、钙通道阻断剂和丙吡胺，但是它们的使用受到疗效缺乏和/或耐受性差的限制。
Coppini等人已经确立了心脏晚钠电流(cardiaclatesodiumcurrent,INa，L)在HCM的发病机制中的关键作用。在对取自患有表征性HCM的经历心间隔肌切开术的患者的人心脏组织的研究中(参见Coppini等人，Circulation2013；127(5):575-584)，发现用雷诺嗪抑制晚INa逆转了该疾病的多个电性和机械性异常特征。
INa，L的抑制剂的一个实例是其为被FDA批准用于治疗慢性稳定型心绞痛的化合物。也已经显示出可用于治疗多种心血管疾病，包括缺血再灌注损伤、心律失常和不稳定性心绞痛，以及也用于治疗糖尿病。需要提供在哺乳动物中通过选择性抑制(INaL)来治疗HCM的化合物和方法，并且相比于其对心脏钠通道的峰值INa抑制具有类似或改善的选择性。
发明内容
本发明提供了治疗肥厚性心肌病的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(I)或(II)：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗肥厚性心肌病的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(I)或(II)的化合物：
本发明提供了治疗肥厚性心肌病的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗肥厚性心肌病的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(I)的化合物：
在另一实施方案中，本发明提供了治疗HCM的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗HCM的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(II)的化合物：
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肥厚性心肌病的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗HCM的方法，其中所述式(I)或(II)的化合物以一定的给药方案进行给药，所述给药方案包括：
a.在治疗第一天的负荷剂量，和
b.之后的每日维持剂量。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)或(II)的化合物在制备用于治疗HCM的药物中的用途，其中所述式(I)或(II)的化合物以一定的给药方案进行给药，所述给药方案包括：
a.在治疗第一天的负荷剂量，和
b.之后的每日维持剂量。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗HCM的方法，其中所述式(I)的化合物以一定的给药方案进行给药，所述给药方案包括：
a.在治疗第一天的负荷剂量，和
b.之后的每日维持剂量。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物在制备用于治疗HCM的药物中的用途，其中所述式(I)的化合物以一定的给药方案进行给药，所述给药方案包括：
a.在治疗第一天的负荷剂量，和
b.之后的每日维持剂量。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肥厚性心肌病的药物中的用途。
在本发明的一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物的所述负荷剂量是30mg和所述维持剂量是3mg或6mg。
本发明的化合物公开在PCT国际公开WO2013/006485和美国公开号US2013/0184255A1中。但是，其中的公开内容并不包括对式(I)或(II)的化合物治疗HCM的用途的教导或暗示。
本发明的化合物已经显示出比更有效，并且其被认为提供了首个有效治疗HCM的机会。
发明详述
1.定义和常规参数
如本说明书中所用，以下词语和短语通常旨在具有如下所述的意思，除了上下文指出的其它含义。
术语“治疗有效量”是指当将本发明的化合物给药至有此治疗需要的哺乳动物时，足以产生如下文所定义的治疗的所述化合物的量。所述治疗有效量将根据受试者的体重和年龄、疾病病症的严重性、给药方式等而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。
术语“治疗”是指通过或在有资格的护理人员的指导下，向患有疾病的哺乳动物(尤其是人)给药本发明的化合物，其目的包括：
(i)预防该疾病，也就是说，使不发展该疾病的临床症状；
(ii)抑制该疾病，也就是说，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)缓解该疾病，也就是说，使临床症状消退。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留了给定化合物的生物学效应和性质的盐，并且其不是生物学上或在其他方面不合需要的。药学上可接受的碱加成盐可由无机或有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括，仅举例而言，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于伯胺、仲胺和叔胺(例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺等)的盐。
药学上可接受的酸加成盐可由无机或有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。
本文所用的“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任意和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的介质和试剂是本领域熟知的。除非任意常规介质或试剂与活性成分到了不相容的程度，其在治疗组合物中的用途是可以预期的。补充活性成分也可掺入到该组合物中。
心律失常是指任何异常的心率。心动过缓是指异常缓慢的心率而心动过速是指异常快速的心率。如本文所用，心律失常的治疗旨在包括室上性心动过速的治疗，所述室上性心动过速例如心房颤动、心房扑动、AV节折返性心动过速、AV折返性心动过速、心房心动过速和心室心动过速(VT)，包括特发性心室心动过速、心室颤动(VF)、扭转性室速(TdP)和兴奋前综合征。
2.命名
本发明的化合物的命名是用命名化合物的ACD/命名软件(AdvancedChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Canada)得到的。其他化合物或基团可用通用名称或系统性或非系统性名称进行命名。
本发明的式(I)的化合物
被命名为4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。
本发明的式(I)的化合物根据下文实施例1所公开进行制备，且描述于WO2013/006485和US2013/0012492中，其全部引入本文作为参考。式(II)的化合物也可使用在实施例1中使用的三氟甲基苯基硼酸来源的三氟甲基苯基类似物进行制备。本领域技术人员知晓可使用本领域已知的方法制备本发明的化合物的氘代类似物用于治疗HCM。因此，所述式(I)的化合物的氘代类似物也是本发明的一个实施方案。
3.药物组合物及给药
本发明的化合物可以药物组合物的形式给药。因此本发明提供了药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。所述药物组合物可单独给药或与其他治疗剂组合给药。这种组合物可用药学领域熟知的方式进行制备(参见，例如，Remington’sPharmaceuticalSciences，MacePublishingCo.，Philadelphia，PA第17版(1985)；和ModernPharmaceutics，MarcelDekker，Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes，编辑)。
所述药物组合物可通过具有类似效用的药剂的任意可接受的给药方式，以单剂量或多剂量进行给药，例如在作为参考引入的那些专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂，或经由浸渍或涂布装置，例如支架，或例如插入动脉的圆柱形聚合物。
一种给药模式是胃肠外给药，尤其是通过注射。本发明的新组合物可被掺入用于注射给药的形式包括水性或油性混悬液，或与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液及类似的药物载体形成的乳液。在盐水中的水溶液也通常用于注射，但在本发明的上下文中并不优选。也可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇及其类似物(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性可通过以下维持，例如使用包衣(例如卵磷脂)、就分散体而言通过维持所需粒径、以及使用表面活性剂。预防微生物的活动可通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，例如对羟苯甲酸、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
无菌可注射溶液是通过如下制备的：将所需量的本发明的化合物，根据所需，与上文列举的各种其他成分一起掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌。通常，分散体是通过如下制备的：将各种灭菌的活性成分掺入无菌载剂中，所述无菌载剂包含基本的分散介质和上文列举的所需的其他成分。就制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，该技术从其先前的无菌过滤溶液中得到所述活性成分加任意其他所需成分的粉末。优选地，对于胃肠外给药，制备含有治疗有效量(例如0.1mg至700mg)的本文所述化合物的无菌可注射溶液。但是，将理解，通常实际施用的所述化合物的量将由医生依照有关的情况来确定，所述情况包括待治疗的病症、所选的给药途径、施用的实际化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
口服给药是本发明的化合物的另一种给药途径。给药可经由胶囊或肠溶包衣片剂等。在制备包含本文所述化合物的药物组合物中，所述活性成分通常用赋形剂稀释和/或附在该载体中，且可为胶囊、囊剂、纸或其它容器形式。当所述赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料的形式(如上)，其作为所述活性成分的载剂、载体或介质。因此，该组合物可为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如最多10重量％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可包含：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；和调味剂。
本发明的组合物可采用本领域已知的操作进行配制，使在给药至患者后提供该活性成分快速、持续或延迟的释放。用于口服给药的控释药物递送系统包括含有聚合物涂布的容器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶出系统。控释系统的实例在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。用于本发明方法的另一制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。所述透皮贴剂可用于提供连续或不连续输送控制量的本发明的化合物。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见，例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。这种贴剂可被制成用于连续、脉冲或根据需要递送药剂。
所述组合物优选地配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人受试者及其他哺乳动物的物理上分散的单元，各单元含有计算以产生所需疗效的预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)。所述化合物通常以药学上有效量进行给药。优选地，对于口服给药，各剂量单位含有1mg至2g，或替代地，或100mg至500mg的本文所述化合物，和对于胃肠外给药，优选0.1mg至700mg，或替代地，0.1mg至100mg的本文所述化合物。用于实施本发明的另一实施方案包括一种给药方案，其包含(1)负荷剂量和(2)维持剂量。在另一实施方案中，初始给药将为在第一天(以及任选地在第2天和/或第3天)约20mg至约50mg的单一负荷剂量，然后约3mg至约10mg的每日维持剂量。在另一实施方案中，本发明的实施包括在第一天约30mg的初始负荷剂量，然后约3mg或约6mg的每日维持剂量。在另一实施方案中，所述初始给药将为约6mg或约12mg的负荷方案，每日给药两次，最多7天，之后为约3mg或约6mg的每日维持剂量。在另一实施方案中，合格的护理人员能够制定满足所述患者具体需求的给药方案。因此，应当理解的是，通常实际给药本发明的化合物的量将由医生依照有关的情况确定，所述情况包括待治疗的病症、所选的给药途径、施用的实际化合物(例如盐或游离碱)及其相对活性、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物(例如片剂)，将主要活性成分与药物赋形剂混合形成固体预制剂(preformulation)组合物，其含有本发明的化合物的均一混合物。当提及这些预制剂组合物为均一时，是指所述活性成分均匀分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
本发明的片剂或丸剂可被包衣或另外混合以得到提供长效作用优势的剂型，或防御胃部的酸性条件。例如，所述片剂或丸剂可包含内部剂量成分和外部剂量成分，后者是前者的一种包衣形式。这两种成分可由肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并使得所述内部成分完整地进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可用作这种肠溶层或包衣，该材料包括许多聚合酸以及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素这样的材料的混合物。
吸入或吹入组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和混悬液或其混合物，以及粉末。所述液体或固体组合物可含有如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，所述组合物通过口服或鼻呼吸途径给药用于局部或全身作用。在优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可从雾化装置中直接吸入或者该雾化装置可连接至口罩或间歇正压呼吸机。可从递送该制剂的装置中，以适当的方式给药溶液、混悬液或粉末组合物，优选口服或经鼻。
实施例
以下的实施例是用来说明本发明优选的实施方案。本领域技术人员应当理解，在实施例中公开的所述技术(其遵循发明人所发明的技术)在实施本发明中发挥良好，并因此可被认为构成其实施的优选方式。但是，依据本发明，本领域技术人员应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可对所公开的具体实施方案进行许多变化且仍获得同样或类似的结果。
缩写和简写列表。
缩写意思
℃摄氏度
conc.浓
d二重峰
dd双二重峰
DMF二甲基甲酰胺
dppf1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
equiv/eq当量
Et乙基
g克
h小时
Hz赫兹
iPr异丙基
J偶合常数
Kg千克
LCMS/LC-MS液相色谱–质谱
M摩尔浓度
m多重峰
m/z质荷比
M+质量峰
M+H质量峰加氢
Me甲基
mg毫克
MHz兆赫
mM毫摩尔
mol摩尔
MS质谱
ms毫秒
N当量浓度
mol摩尔
NMR核磁共振
RT/rt室温
s秒
t三重峰
THF四氢呋喃
δ化学位移
μL/μl微升
μM微摩尔浓度
实施例
实施例1：4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I)
在室温，向化合物1-A(20g，0.083mol，1当量)和化合物1-B(25g，0.15mol，1.8当量)在DMF(150mL)中的溶液中缓慢加入NaOH溶液(20mL，10M，5当量)(轻微放热)并在室温搅拌10min，然后在95℃加热2h。冷却该反应混合物后，加入乙酸乙酯(200mL)并分离该有机层。将有机物用水(20mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。
将残余物溶于1,4-二噁烷(50mL)并向其中加入4NHCl的二噁烷溶液(50mL)和浓HCl(2mL)并在室温搅拌4h，过滤该沉淀物，用乙酸乙酯洗涤并干燥。得到化合物1-C(30g)，其为亮黄色固体。
向在圆底烧瓶中的溴化物(15g，0.04mol，1当量)、硼酸(12.5g，0.06mol，1.5当量)和碳酸钾(22g，0.16mol，4当量)中加入溶剂(150mL，甲苯/异丙醇/水:2/1/1)并在氮气下搅拌10min。向上述溶液中加入钯催化剂(1g，0.012mol，0.02当量)并在85℃加热2h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离该有机层并将该有机层经硅藻土垫和硅胶垫过滤并浓缩。硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到化合物I(13g)。
向化合物I(26g)在1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中加入4NHCl/二噁烷(25mL)然后加入浓HCl(2mL)并在室温搅拌4h。将溶剂蒸馏掉，加入二氯甲烷并蒸馏掉并向该残余物中加入乙酸乙酯(150mL)并在室温搅拌过夜并过滤沉淀物，用乙酸乙酯、己烷洗涤并真空干燥。得到的化合物I-HCl(24.8g)为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.72(d，2H，J＝5.2Hz)，8.17(d，1H，J＝2.4Hz)，7.59-7.63(m，3H)，7.26(d，2H，J＝3.2Hz)，7.22(t，1H，J＝4.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，5.10(s，2H)，4.56(t，2H，J＝5.0Hz)，3.77(t，2H，J＝5.0Hz)；MSm/z416.1(M+H)。
实施例2
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
所述式(II)的化合物根据实施例1的方法制备，其用4-三氟甲基苯基硼酸代替4-三氟甲氧基苯基硼酸。

Claims (15)

1.治疗肥厚性心肌病的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(I)或(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(I)或(II)的化合物：
3.权利要求1的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(I)的化合物：
5.权利要求1的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(II)的化合物：
7.式(I)或(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肥厚性心肌病的药物中的用途。
8.权利要求1的方法，其中所述将式(I)或(II)的化合物以一定的给药方案进行给药，所述给药方案包括：
a.在治疗第一天的负荷剂量，和
b.之后的每日维持剂量。
9.权利要求8的方法，其中所述负荷剂量为30mg。
10.权利要求8的方法，其中所述维持剂量为每日3mg。
11.权利要求8的方法，其中所述维持剂量为每日6mg。
12.权利要求7的用途，其中所述式(I)或(II)的化合物以一定的给药方案进行给药，所述给药方案包括：
a.在治疗第一天的负荷剂量，和
b.之后的每日维持剂量。
13.权利要求12的用途，其中所述负荷剂量为30mg。
14.权利要求12的用途，其中所述维持剂量为每日3mg。
15.权利要求12的用途，其中所述维持剂量为每日6mg。
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