CN105461540A

CN105461540A - 一种沙格列汀中间体（a1）的制备方法

Info

Publication number: CN105461540A
Application number: CN201410505555.1A
Authority: CN
Inventors: 张亚萍
Original assignee: Nanjing Keruite Science And Technology Information Consultant Co Ltd
Current assignee: Nanjing Keruite Science And Technology Information Consultant Co Ltd
Priority date: 2014-09-28
Filing date: 2014-09-28
Publication date: 2016-04-06

Abstract

本发明公开了一种沙格列汀中间体（<b>A1</b>）的制备方法，属于化学制药领域，以溴代金刚烷为起始原料经过格氏反应、水解、混酸反应得到金刚烷酮酸。本发明是一种操作简单易行，收率比较高，污染小，适合工业化生产的方法。

Description

一种沙格列汀中间体（A1）的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种沙格列汀中间体（A1）的制备方法。

背景技术

沙格列汀（saxagliptin）是由施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发的一种高效、选择性、竞争性二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-IV）抑制剂，临床前和临床研究证实其疗效突出，作用持久。2009年FDA批准其用于治疗成人2型糖尿病，其化学结构见式1。

式1沙格列汀（saxagliptin）的化学结构

沙格列汀（saxagliptin）的合成方法报道较多，大多数关于其合成的专利或文献（WO2011117393；WO2010032129；US20060035954；US2005090539；J.Med.Chem,2005,48,5025-5037；Org.Process.Res.Dev,2009,13,1169-1176）主要采用金刚烷化合物A和四氢吡咯酰胺化合物B酰胺化反应后，伯酰胺基团经三氟乙酸酐脱水形成氰基，最后酸性条件下脱去Boc保护基得目标物，见式2。

式2沙格列汀（saxagliptin）的合成路线

因此合成沙格列汀需要两个关键的中间体A和B，其中金刚烷衍生物A的合成关键在于手性碳的引入，该合成方法主要有化学拆分（WO2011117393；US2005090539；J.Med.Chem,2005,48,5025-5037）和酶催化氨化还原（WO2010032129；US2005090539；AdvancedSynthesis&Catalysis,2007,349,1369-1378；Bioorganic.Med.Chem,2011,19(3),1136-1154；US2010291642），两种方法相比，酶催化氨化还原的方法相对于化学方法具有转化率高（约99%）和选择性好（ee>99%）的优势，且成本较低，具有工业化潜力。酶催化氨化还原的路线主要为采用3-羟基金刚烷酮羧酸A1经酶催化反应得A2后，在氨基上引入Boc基得到A，见式3。

式3沙格列汀（saxagliptin）中间体A的合成路线

因此，A1是一种合成沙格列汀的重要中间体。其合成报道较多，主要路线如下：

路线一：WO2010032129报道金刚烷羧酸经酰氯化后，与三甲基氰基硅烷反应引入氰基，氰基水解后，得到金刚烷酮酸，最后羟基化得A1，见式4。

式4沙格列汀（saxagliptin）中间体A1的合成路线一

路线二：WO2012028721报道乙酰金刚烷经碱性高锰酸钾氧化得酮酸后，再羟基化得A1，见式5。原料乙酰金刚烷难以直接买到，可以参照Bioorganic.Med.Chem,2011,19(3),1136-1154报道的方法，根据式6方法合成得到。

式5沙格列汀（saxagliptin）中间体A1的合成路线二

式6乙酰金刚烷的合成路线

路线三：US2005090539报道以溴代金刚烷为起始原料，与自制的三甲基硅氧基乙烯反应得α-羟基金刚乙酸，再经酯化、氧化、羟基化后再水解得A1；J.Org.Chem,2006,71,8647-8650和US2005090539均报道了采用溴代金刚烷与自制的1,1-二氯-2-甲氧基-2-三甲基硅氧基乙烯反应后，经羟基化和水解得A1，见式7。

式7沙格列汀（saxagliptin）中间体A1的合成路线三

路线四：WO2011098985采用金刚烷甲酸或其酰氯化合物，经过酯化、取代、溴代、酯化、羟基化后水解得A1。

式8沙格列汀（saxagliptin）中间体A1的合成路线四

路线五：LettersinOrganicChemistry,2012,9(5),347-350将制备得到的金刚烷甲酰氯与丙二酸二乙酯的钠盐反应后，水解脱羧得乙酰金刚烷，最后按照前面已经报道的方法经高锰酸钾氧化剂羟基化得得A1，见式9。

式9沙格列汀（saxagliptin）中间体A1的合成路线五

以上报道的合成A1的方法大多存在步骤较多，产率较低等不足。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一条工艺合理，步骤较少，操作简单，反应收率较高的沙格列汀中间体A1的化学合成方法。

本发明是通过以下方案实施的：

（1）溴代金刚烷与Mg粉在醚溶剂中制成格氏试剂，与草酸二酯化合物在低温下反应后，直接与NaOH溶液反应，再酸化得金刚烷酮酸化合物（Ⅰ）；（2）金刚烷酮酸化合物（Ⅰ）在混酸（硫酸/硝酸）条件下引入羟基得目标化合物A1。

本发明化学反应式如下：

步骤（1）中所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚；优选四氢呋喃。

步骤（1）中所述的草酸二酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯、草酸二丁酯；优选草酸二甲酯和草酸二乙酯。

步骤（1）中所述的低温为-80℃~-50℃；优选-70℃。

本发明优选的实施方案可包括以下步骤：

（1）溴代金刚烷（1eq）与Mg在四氢呋喃中制成格氏试剂，与草酸二甲酯或二乙酯（1eq）于-70℃下反应后，滴加NaOH溶液，升至室温反应，再酸化得金刚烷酮酸化合物（Ⅰ）；

（2）根据WO2012028721报道类似的经混酸引入羟基的方法，制备得到目标物A1。

本发明优选步骤化学反应式如下

本发明生产过程中产生废液通入酸碱池进行中和，再流入废水处理池进行废水处理，反应或后处理过程中涉及到的溶剂可通过蒸馏回收再利用，蒸馏完的残留物可通过管道送入焚烧炉焚烧。整个生产过程中的三废处理可基本保持封闭，对环境污染大大减少，而且溶剂的回收利用也可大大降低生产成本。

本发明的有益效果：本发明沙格列汀中间体的制备方法，所需原料及试剂价廉易得，成本低；本发明合成路线短，合成方法操作简单，条件温和；总收率可达52%，纯度99%以上，适合工业化大生产，且产品质量稳定，符合作为药物中间体的要求。

具体实施方式

实施例1：金刚烷酮酸（Ⅰ）的制备

Mg（2.6g,0.11mol）中加入干燥四氢呋喃（20mL）中，氮气保护下，按照常规格氏试剂制备引发后，剧烈搅拌，升温至40℃，滴加溴代金刚烷（21.4g,0.1mol）溶解于干燥的四氢呋喃（100mL），期间形成弱回流，滴加完毕后，回流反应1h，冷至室温，形成格氏试剂四氢呋喃溶液。

草酸二乙酯（29.2g,0.2mol）的干燥四氢呋喃（80mL）中，冷却至-70℃，氮气保护下，将上述制备的格氏试剂四氢呋喃溶液于此温度下慢慢滴加至该溶液中，约2h滴加完毕，继续于此温度反应4h，慢慢加入5mol/LNaOH溶液（100mL），同时温度渐渐升至室温，过滤除去不溶物，滤液继续室温搅拌8h，用6mol/L盐酸调节pH至7，减压浓缩至约20mL，用浓盐酸调节pH至1左右，乙酸乙酯提取溶液层，每次30mL，共三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用水/乙醇复合体系重结晶，得14.3g，产率69%，熔点101-103℃。¹HNMR(DMSO-d₆):δ=1.65-1.67(m,6H),1.79-1.81(m,6H),1.96-1.99(m,3H)。

实施例2：金刚烷酮酸（A1）的制备

根据专利WO2012028721报道的引入羟基的方法，将上述产品经混酸反应后，粗品用水重结晶得11.7g，产率76%，熔点165-166℃。纯度：99.2%；¹HNMR(DMSO-d₆):δ=1.49-1.72(m,12H),2.19(s,2H),4.61(br,1H),14.0(br,1H)。

Claims

1.一种沙格列汀中间体（A1）的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

（1）溴代金刚烷与Mg粉在醚溶剂中制成格氏试剂，与草酸二酯化合物在低温下反应后，直接与NaOH溶液反应，再酸化得金刚烷酮酸化合物（Ⅰ）；

（2）金刚烷酮酸化合物（Ⅰ）在混酸（硫酸/硝酸）条件下引入羟基得目标化合物A1。

2.反应路线如下所示：

根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚；优选四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的草酸二酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯、草酸二丁酯。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的草酸酯而酯为草酸二甲酯和草酸二乙酯。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的低温为-80℃~-50℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的低温为-70℃。