CN105451772A - 聚树枝化基元 - Google Patents
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Abstract
一种制备携带树枝化基元的非凝胶化的支化乙烯基聚合物支架的方法，包括使用树枝化基元引发剂和至少一种另外的引发剂进行单官能乙烯基单体和双官能乙烯基单体的活性聚合或受控聚合。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料，具体而言是具有包含支化的乙烯基聚合物支架连同树枝状组分的混合结构的纳米材料。本发明具体而言，但非排他地，涉及这种混合材料，具有医学应用的前景，例如，携带和递送药物和其他医学上有用的物质，增强治疗和诊断属性，并涉及改善的或更有效的或成本有效的配方制剂。
背景技术
在本文背景下，除许多其他的背景以外，已广泛研究树枝状聚合物。单词“树枝状聚合物(dendrimer)”是在二十世纪80年代、根据关于级联化学和树枝醇(arborol)的工作创生的，以描述含有树枝化基元的聚合物。“树枝化基元(dendron)”，是一种树状的、重复支化的部分。因此，树枝化基元是一种树枝状聚合物的楔形树枝状片段。通常情况下，树枝状聚合物具有序的、对称的结构。树枝状聚合物包含核心，几个树枝化基元由该核心向外分支以形成立体的、通常呈球形的结构。
可以通过逐步发散或收敛性增长而制备树枝状聚合物。发散过程开始于树枝状聚合物的核心并向外生长。收敛过程首先制备树枝化基元并且然后将树枝化基元偶联(coupling)至一起。在收敛过程中，树枝化基元通常在其中心点(即在“树”的基部，或树枝状楔形的顶点)经由化学可访问的基团连接在一起。
对于携带和递送药物或其他生物有用物质的纳米材料，对其而言有必要表现出在水性介质中的合适属性并具有适合封装药物的域(对于大多数药物而言，需要疏水域)和/或与药物结合(共轭，conjugating)、键合(bonding)或以其他方式缔合(associating)的方式。这对于纳米材料能够携带高“有效载荷”的药物也是有利的。树枝状聚合物满足了这些要求。由于它们重复支化的迭代性质，它们很大程度上堪比非聚合物活性分子并且包含大量的表面基团，并因此可以进行封装，和/或结合至，大量的物质。虽然它们可以由各种化学结构单元(buildingblock)制成，但它们通常包含有机链，为药物或其他有机分子提供疏水微环境。同时，它们可以稳定于水性介质中使得可以在体内递送药物或其他疏水材料。
虽然树枝状聚合物有许多有趣的性质和有前途的特点，但它们也有显著的缺点。树枝状聚合物的合成是漫长和成本高昂的。理想支化的结构的生产需要合成、纯化和鉴定的多次重复的步骤。维持100％的支化度产生复杂性和耗时，并需要非常受控的反应条件。即使在步骤之间采用高水平的成功回收，在经过几个步骤之后的复合效应意味着总质量回收率显著受到影响。尽管从过程的容易度和速度而言收敛方法比发散方法更好，但它们仍然是艰巨的，并且其他问题也困扰着收敛方法，例如，空间位阻困难阻碍偶联作用。
迭代支化的几何现实性意味着树枝状聚合物球体表面上的拥挤约束限制纳米材料的尺寸。因此树枝状聚合物通常具有约为10nm的最大尺寸。这就限制了它们可以携带的物质的量。
树枝状聚合物及其结构、制备和应用的进一步描述，可以查阅大量的文章，这些论文包括：S.M.GraysonandJ.M.Fréchet,Chem.Rev.2001,101,3819-3867；H.Frauenrath,Prog.Polym.Sci2005,325-384；F.Aulenta,W.HayesandS.Rannard,EuropeanPolymerJournal2003,39,1741-1771；E.R.GilliesandJ.M.J.Fréchet,DrugDiscoveryToday,2005,10,1,35-43；和S.H.MedinaandM.E.H.El-Sayed,Chem.Rev.2009,109,3141-3157。
发明内容
根据第一方面，本发明提供了一种制备携带树枝化基元的非凝胶化的支化乙烯基聚合物支架的方法，包括使用多于一种引发剂、其中至少之一是树枝化基元引发剂进行单官能乙烯基单体和双官能乙烯基单体的活性或受控聚合。
根据第二方面，本发明提供了携带多于一种类型的部分、其中至少之一是树枝化基元部分的非凝胶化的支化乙烯基聚合物支架。
因此本发明提供了可以称为“聚树枝化基元(polydendrons)”的产品，因为它们包含了多个树枝化基元。树枝化基元可以是相同或不同的。聚树枝化基元保留了树枝状聚合物的优点，而无其成本、复杂性和艰巨合成的缺点。代替所有路径延伸到中心的树枝状结构，核心是可调的并且成本有效性的非凝胶化的支化的乙烯基聚合物支架。聚树枝化基元通常采取具有大量外部表面的树枝化基元基团并且其中乙烯基支架通常主要出现在单元中心的单元形式(其可选地呈大致球状)。
本发明的非凝胶化的支化乙烯基聚合物支架表现出良好的溶解性和低粘度。它们可以堪比不溶性的和/或表现出高粘度的聚合物结构，如广泛交联的不溶性聚合物网络、高分子量线性聚合物或微凝胶。
产品可以通过，但不限于，活性聚合、受控聚合或链增长聚合进行制备。几种类型的活性和受控聚合在本领域内是已知的并且适用于发明。优选类型的活性聚合是原子转移自由基聚合(ATRP)，然而，其他技术如可逆加成-断裂链-转移(RAFT)和氮氧化物介导聚合(NMP)或通过精心加入链传递剂控制的常规自由基聚合也是合适的合成法。
熟练技术人员会想到提供支化而非凝胶化的乙烯基聚合物支架的技术。例如，合适的方法与步骤描述于WO2009/122220；N.O’Brien,A.McKee,D.C.Sherrington,A.T.SlarkandA.Titterton,Polymer2000,41,6027-6031；T.He,D.J.Adams,M.F.Butler,C.T.Yeoh,A.I.CooperandS.P.Rannard,Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,9243-9247；V.Bütün,I.Bannister,N.C.Billingham,D.C.SherringtonandS.P.Armes,Macromolecules2005,38,4977-4982；I.Bannister,N.C.Billingham,S.P.Armes,S.P.RannardandP.Findlay,Macromolecules2006,39,7483-7492；和R.A.Slater,T.OMcDonald,D.J.Adams,E.R.Draper,J.V.M.WeaverandS.P.Rannard,SoftMatter2012,8,9816-9827中。本发明的非凝胶化的可溶性产品不同于文献L.A.Connal，R.Vestberg，CJ.HawkerandG.G.Qiao，Macromolecules2007，40，7855-7863中公开的在凝胶化的网络中包含多种交联作用的物质。
每个乙烯基聚合物链的聚合开始于引发剂。单官能乙烯基单体的聚合会引起产生线性聚合物链。与双官能乙烯基单体的共聚合会引起产生链之间的支化。为了控制支化和防止凝胶化，每条链上应该存在小于一个的有效支化剂(双官能乙烯基单体)。在一定条件下，这可以通过使用小于1的支化剂与引发剂的摩尔比而实现：这假设了：单体(即，单官能乙烯基单体)和支化剂(即，双官能乙烯基单体)具有相同的反应活性，不存在分子内反应，支化剂的两个官能度具有相同的反应活性，并且甚至在部分反应之后反应活性仍然保持不变。当然，系统和条件可能有所不同，但是本领域技术人员会理解如何控制反应，并无需过度实验而确定如何可以实现非凝胶化结构。例如，在稀释条件下一些支化剂形成分子内环，即使在反应中支化剂与引发剂(即，聚合物链)的摩尔比大于1:1也会限制支化剂在链之间支化的数目。
在本发明中，树枝化基元用作大分子引发剂。为了能够引发聚合，树枝化基元必须带有合适的反应性官能度。例如，在ATRP中，方便而有效的引发剂包括烷基卤化物(例如，烷基溴化物)，并且因此在其焦点上携带卤化物的树枝化基元可以起到引发剂的作用。在这种情况下，传递开始于树枝化基元“楔”的顶点。本领域技术人员清楚地知晓在ATRP和其他活性或受控聚合中所用的组分和试剂的类型，并因此知晓必须存在于或引入到树枝化基元中对其起到引发剂作用的官能度的类型。
向树枝化基元引入溴基团的一种可能的方式是用α-溴代异丁酰溴来官能化树枝醇。然而，还有官能化树枝化基元使得它们可以起到引发剂作用和将会引发聚合的其他类型的官能度的许多其他方式。树枝化基元引发剂的概念适用于所有合适的聚合类型并且官能度可以按照需要进行变化。
关于可以使用的树枝化基元的类型，或用于制备树枝化基元的化学没有特别限制。在某些情况下，合乎需要的是具有在表面(即，在树枝化基元的“分枝”的尖)上存在的特定基团，并且这些可以在树枝化基元的合成过程中引入。树枝化基元优选是非乙烯基的。
任何合适的偶联化学都可以用于构建树枝化基元。在一个实例中，例如，使用羰基二咪唑可以将胺和醇偶联至一起。然而，这仅仅是一个示例，并且许多其他偶联方法都是可能的。
如果排他地使用唯一一种类型的树枝化基元引发剂，则在生成的混合支化产物中每个乙烯基聚合物链的一端将会带有那种树枝化基元。
与此相反，本发明的基本特征是，使用混合的引发剂，换句话说，是不仅使用树枝化基元引发剂，而且使用至少一种另外的引发剂(其可以是不同类型的树枝化基元引发剂，或可替代地，不同于树枝化基元引发剂的引发剂)。这在所产生的聚树枝化基元结构的组成和属性方面使得能够具有相当多的优点。
本发明在于协同工作良好的诸多特征的组合。支化的乙烯基聚合物的方法夹杂有使用包括至少一种树枝化基元引发剂在内的混合引发剂。进行活性或受控聚合发生的方式意味着不同引发剂围绕非凝胶化的支化乙烯基聚合物支架的表面统计学地并且均匀地分布。一些聚合物链会在一端具有一种类型的引发剂，而其他聚合物链在其端部会具有另一种类型。可以存在两种，或更多种，如三或四种或更多种类型的引发剂，并且因此，端基团类型的多重性可以是两种或多种。
乙烯基聚合物核心是容易可调的并且非常成本有效的。可以使用具有不同特性(例如，不同的溶解度特性)不同类型的单体。方法允许构建相当大的支架，并且可以通过选择特定的单体(可使用很宽的范围)和反应条件，例如，引发剂与单体的比率控制分子量和尺寸。材料是非胶凝化的并且因此是可溶的。同时，使用混合引发剂进一步允许具有可调性和灵活性。存在协同优点：例如，使用树枝化基元和其他部分作为引发剂意味着它们不需要独立引入而相反在已经很有效并方便的聚合工艺过程中用作反应试剂。工艺过程方便并且成本有效地引起不同类型的引发剂分布于整个材料中。引发剂本身都比较容易合成。关于对具有引发聚合的合适方式和官能度的引发剂的需要，关于树枝化基元引发剂以上所描述的考虑因数经过适当修改(mutatismutandis)后也适用于可以使用的至少一种另外的引发剂。
活性或受控聚合方法本质上允许控制聚合物支架的合成。例如，ATRP和其他技术在适合于具有大量的各种官能团并且避免不需要的副反应方面是强大而灵活的。产品的尺寸和分散度可以进行控制。单体单元通常均匀分布于引发剂分子之间并且因此，可以控制链长度和由此的分子量。当形成线性聚合物，即，各个组分具有大致相同的尺寸的混合物时，可以控制条件以引起产生具有低的多分散性指数的材料。这特别适用于本发明，因为包含支化结构的各个链(即，主链)具有类似的链长度。本发明的所得支化聚合物具有这样的结构分布，其具有连接以形成支化结构的不同数量的线性链。
在活性或受控聚合方法中，除了树枝化基元引发剂之外，使用至少一种另外的引发剂带来进一步的优点。另外的引发剂改变聚树枝化基元的性质，例如，溶解度、亲水性、疏水性、聚结作用、尺寸、反应活性、稳定性、可降解性、治疗、诊断、生物转运、血浆驻留时间、细胞相互作用、药物相容性、刺激反应、靶向和/或成像特性。
另外的引发剂可以包含或衍生于以下中的一种或多种：小分子、药物、活性药物成分、聚合物、肽、糖、树枝化基元、携带或可以携带药物的部分、阴离子型官能团、阳离子型官能团、增强溶解性的部分(例如，聚树枝化基元在水性体系中的溶解性、或药物或其他携带的物质的溶解性)、延长体内停留时间的部分、增强药物或其他活性物质的稳定性的部分、降低巨噬细胞摄取的部分、增强受控释放的部分、增强药物转运的部分、或增强药物靶向的部分。
引发剂可以是大分子引发剂，例如通过由一种或多种单体(例如，水溶性的单官能单体)合成而制备的大分子引发剂，或通过预合成的聚合物的改性而制备的大分子引发剂。大分子引发剂可以是共聚合物，即，可以包括由至少两种单体，例如单官能单体制备的聚合物。大分子引发剂还可以选自天然聚合物，例如，水溶性的或部分可溶性的聚合物，例如，多糖、多肽或蛋白质。
每种类型的引发剂可落入一种或一种以上的上述定义内；例如，引发剂可以是树枝化基元并也可以携带药物。引发剂还可以是前药，在体内经过其他过程之后释放出变成具有药理学活性的部分。
本发明人已惊讶于使用混合引发剂的有效程度，在于允许进行控制和调节的属性范围。正如下面更详细的描述，他们已经观察到：表面化学可以跨越疏水-两亲-亲水谱而广泛变化；封装环境可以显著变化；盐稳定性可以被控制；以及跨细胞渗透性(在体外模型中)可以被调节和改善。
鉴于药物递送能力，根据进一步的方面，本发明还提供了包含本发明的产品的药物组合物，并允许在医学给予可能性方面的改善。
例如，树枝化基元受控地与模型肠上皮细胞相互作用、并通过模型肠上皮细胞运输封装的物质的令人惊讶的有效途径，与口服给予应用是相关的。这种类型的材料也适用于胃肠外给予，例如，静脉内、皮下和肌内注射。
聚乙二醇(PEG)基团对于在本发明的引发剂中使用是有利的。相比于单独携带树枝化单独基元的聚树枝化基元，不仅携带树枝化基元而且携带PEG基团的聚树枝化基元表现出在水性体系中增强的稳定性、与细胞的受控相互作用以及延长的系统性半衰期。合适的PEG的非限制性实例包括具有端官能度如甲基、羟基、胺、酸等的那些，官能度，和/或具有大于300g/mol的分子量那些，优选具有羟基和酸官能链和/或具有分子量>750g/mol的那些。特别优选的是羟基化合物和/或具有分子量>1000g/mol的那些。可替代地，以相同或相似方式发挥作用的并且可以有利地用于本发明中的其他化学部分包括包含水溶性聚合物链(例如，小于20000g/mol)、例如衍生自乙烯型或非乙烯型单体的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯部分，单体如甲基丙烯酸乙二酯、甲基丙烯酸甘油酯、乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸羟乙酯。
引发剂可以包含允许聚树枝化基元的后官能化的基团。因此，虽然上文已讨论过各种可能的引发剂结构和部分，但其在反应开始时可以存在于引发剂中的替代物将会在后续通过聚树枝化基元与合适的物质反应而将其引入。
引发剂中允许进行后官能化的合适官能团包括硫醇、羟基基团、胺、酸或异氰酸酯，等等。
例如，N-羟基琥珀酰亚胺官能化的引发剂可以被引入到聚树枝化基元中并用含有胺基团的物质进行后官能化。
本发明提供的几种灵活性的方式和控制的水平在于改变包括以下这几个变量的能力：一种或多种引发剂相对于乙烯基聚合物的量、一种或多种树枝化基元引发剂和一种或多种非树枝化基元引发剂[或其他一种或多种树枝化基元引发剂]之间的比率、一种或多种非树枝化基元引发剂性质和性能、一种或多种非树枝化基元引发剂的性质和性能、支化程度、一种或多种单体的性质和性能、一种或多种支化剂的性质和性能和用于药物或其他材料的纳米材料的容量。
本发明的方法和产品的另一优点是，它们与稳定和可控而尺寸均匀的纳米材料的制备相容。支化的乙烯基聚合物的纳米沉淀公开于文献R.A.Slater，T.OMcDonald，D.J.Adams，E.R.Draper，J.V.M.WeaverandS.P.Rannard，SoftMatter2012，8，9816-9827中。该技术已成功用于携带单一和混合引发剂的本发明的聚树枝化基元以制备稳定的纳米颗粒。在沉淀期间以通过改变溶剂、沉淀方法、浓度和其他组分的存在而有效地控制这些纳米颗粒的分散度和尺寸进行自组装而制备纳米颗粒。可以实现具有低多分散性的均匀或近均匀组装的纳米颗粒尺寸。均匀并且尺寸可控的纳米颗粒在药物封装和递送领域极为有用。
可以例如通过使用对于乙烯基聚合物支架是非溶剂而对于树枝化基元或其他表面基团是良好溶剂的溶剂将聚树枝化基元从溶液中沉淀出来而制备纳米颗粒。
可以预期这种使用溶剂转换的纳米沉淀会引起内部乙烯基聚合物核心的坍塌，但观察到各个聚树枝化基元颗粒的自组装，引起更大复合纳米颗粒非常稳定的分布，具有窄的尺寸分布。
对于乙烯基聚合物的优选“非溶剂”，即纳米沉淀颗粒在其中是稳定的介质，是水。
举例而言，在核心是聚HPMA-EGDMA材料并且树枝化基元选自G1或G2(图1中所示)的情况下，则材料可以首先溶解于THF中并纳米沉淀于水中，或首先溶解于丙酮中并随后通过加入己烷进行沉淀。
聚树枝化基元的特性，包括电子/电荷和空间性质，以及所用溶剂的性质，影响材料在溶剂中行为表现的方式。不希望受到理论的束缚，这些颗粒通常尺寸增大，直到它们在纳米沉淀过程中达到胶体稳定状态。
正如以下例示，本发明允许不仅封装和释放有机材料——例如，尼罗红，模拟药物封装——而且封装和释放无机材料——例如，磁性颗粒。这扩大了本发明的效用并且涵盖了进一步的治疗和靶向用途。无机材料(例如，磁性材料，例如，氧化铁)在聚树枝化基元中的封装也可以视为本公开内的独立发明。
分枝通常统计分布于整个连接的线性聚合物链上(而不是离散地于嵌段聚合的单官能乙烯基单体和双官能乙烯基单体中)。例如，每个分枝可以是二醇二酯(glycoldiester)分枝。
双官能乙烯基单体起到支化剂(或支化试剂)的作用并提供相邻聚合物链之间的分枝。支化剂可以具有两个或多个乙烯基团。
用于主链的单官能单体可以包括可以通过加成聚合机理聚合的任何碳-碳不饱和化合物，例如，乙烯基和烯丙基化合物。单官能单体在本质属性上可以是亲水性的、疏水性的、两亲性的、阴离子的、阳离子的、中性的或两性离子性的。
单官能单体可以选自但不一定限于这些单体如：乙烯基酸及其衍生物(包括酯、酰胺和酸酐)、乙烯基芳基化合物、乙烯基醚、乙烯基胺和衍生物(包括芳基胺)、乙烯基腈、乙烯基酮，以及前述化合物的衍生物以及其相应的烯丙基变体。
乙烯基酸及其衍生物包括：(甲基)丙烯酸、富马酸、马来酸、衣康酸及其酰卤合物，如(甲基)丙烯酰氯。
乙烯基酸酯及其衍生物包括：C1至C20烷基(甲基)丙烯酸酯(直链和支链的)，诸如例如(甲基)丙烯酸甲酯，(甲基)丙烯酸硬脂酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯；(甲基)丙烯酸芳基酯，如例如(甲基)丙烯酸苄基酯；三(烷氧基)甲硅烷基烷基(甲基)丙烯酸酯，如三甲氧基甲硅烷丙基(甲基)丙烯酸酯；和(甲基)丙烯酸的活化酯，如N-羟基琥珀酰亚胺(甲基)丙烯酸酯。
乙烯基芳基化合物及其衍生物包括：苯乙烯、乙酰氧基苯乙烯、苯乙烯磺酸、2-和4-乙烯基吡啶、乙烯基萘、乙烯基苄基氯和乙烯基苯甲酸。
乙烯基酸酐及其衍生物包括：马来酸酐。
乙烯基酰胺及其衍生物包括：(甲基)丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基甲酰胺、(甲基)丙烯酰胺基丙基三甲基氯化铵、[3-((甲基)丙烯酰胺基)丙基]二甲基氯化铵、3-[N-(3-(甲基)丙烯酰胺基丙基)-N,N-二甲基]氨基丙磺酸酯、甲基(甲基)丙烯酰胺基羟乙酸甲酯甲基醚和N-异丙基(甲基)丙烯酰胺。
乙烯基醚及其衍生物包括：甲基乙烯基醚。
乙烯胺及其衍生物包括：(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯，(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙基酯，(甲基)丙烯酸二异丙基氨基乙基酯，(甲基)丙烯酸单-叔丁基氨基乙基酯，吗啉基乙基(甲基)丙烯酸酯和可以后反应形成胺基基团的单体，如N-乙烯基甲酰胺。
乙烯基芳基胺及其衍生物包括：乙烯基苯胺、2-和4-乙烯基吡啶、N-乙烯基咔唑和乙烯基咪唑。
乙烯基腈及其衍生物包括：(甲基)丙烯腈。
乙烯基酮或醛及其衍生物包括：丙烯醛(acreolin)。
基于苯乙烯的或那些含有芳族官能度的单体，如苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基苄氯、乙烯基萘、乙烯基苯甲酸、N-乙烯基咔唑、2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶或4-乙烯基吡啶、乙烯基苯胺、乙酰氧基苯乙烯、苯乙烯磺酸、乙烯基咪唑或其衍生物也都可以使用。
其他合适的单官能单体包括：含羟基的单体和可以后反应以形成羟基基团的单体，含酸或酸官能的单体，两性离子单体和季铵化氨基单体。
含羟基单体包括：乙烯基羟基单体、如(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸1-羟基丙基酯和(甲基)丙烯酸2-羟基丙基酯、2-羟基甲基丙烯酰胺、单(甲基)丙烯酸甘油酯和糖单(甲基)丙烯酸酯如葡萄糖单(甲基)丙烯酸酯。
可以后反应以形成羟基基团的单体包括：乙酸乙烯酯、乙酰氧基苯乙烯和(甲基)丙烯酸缩水甘油酯。
含酸或酸官能单体包括：(甲基)丙烯酸、苯乙烯磺酸、乙烯基膦酸、乙烯基苯甲酸、马来酸、富马酸、衣康酸、2-(甲基)丙烯酰胺基2-乙基丙磺酸、单-2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基琥珀酸酯和硫酸根合乙基(甲基)丙烯酸铵。
两性离子单体包括：(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和甜菜碱，如[2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺基丙基)氢氧化铵。
季铵化的氨基单体包括：(甲基)丙烯酰氧乙基三-(烷/芳基)卤化铵如(甲基)丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵。
也可以使用低聚物、聚合物和二官能化或多官能化单体，尤其是低聚物或聚合物的(甲基)丙烯酸酯如聚亚烷基二醇的单(烷/芳基)(甲基)丙烯酸或聚二甲基硅氧烷的酯或低分子量低聚物的任何其他单乙烯基或烯丙基加成物。
低聚和聚合的单体包括：低聚和聚合的(甲基)丙烯酸酯，如单(烷/芳基)氧基聚亚烷基二醇(甲基)丙烯酸酯和单(烷/芳基)氧基聚二甲基-硅氧烷(甲基)丙烯酸酯。这些酯包括例如：单甲氧基低聚(乙二醇)单(甲基)丙烯酸酯，单甲氧基低聚(丙二醇)单(甲基)丙烯酸酯，单羟基低聚(乙二醇)单(甲基)丙烯酸酯，单羟基低聚(丙二醇)单(甲基)丙烯酸酯，单甲氧基聚(乙二醇)单(甲基)丙烯酸酯，单甲氧基聚(丙二醇)单(甲基)丙烯酸酯，单羟基聚(乙二醇)单(甲基)丙烯酸酯和单羟基聚(丙二醇)单(甲基)丙烯酸酯。
也可以使用乙酸乙烯酯及其衍生物。
进一步的实例包括：预形成的低聚物或经由开环聚合形成的聚合物的乙烯基或烯丙基酯、酰胺或醚，如低聚(己内酰胺)、低聚(己内酯)、聚(己内酰胺)或聚(己内酯)，或经由活性聚合技术形成的低聚物或聚合物，如聚(1,4-丁二烯)。
也可以在合适的情况下使用以上列出的那些的相应的烯丙基单体。
单官能单体的具体实例包括：
含酰胺的单体如(甲基)丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、N,N'-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N和/或N'-二(烷基或芳基)(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、[3-((甲基)丙烯酰胺基)丙基]三甲基氯化铵、3-(二甲基氨基)丙基(甲基)丙烯酰胺、3-[N-(3-(甲基)丙烯酰胺基)-N,N-二甲基]氨基丙磺酸酯、(甲基)丙烯酰胺基乙醇酸甲酯甲基醚和N-异丙基(甲基)丙烯酰胺；
(甲基)丙烯酸及其衍生物如(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰氯(或任何卤化物)、(烷基/芳基)(甲基)丙烯酸酯；
乙烯基胺如(甲基)丙烯酸氨乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二异丙基氨乙基酯、单-叔丁基氨基(甲基)丙烯酸酯、吗啉基乙基(甲基)丙烯酸酯；
乙烯基芳基胺，如乙烯基苯胺、乙烯基吡啶、N-乙烯基咔唑、乙烯基咪唑、和可以后反应以形成胺基团的单体，如乙烯基甲酰胺；
乙烯基芳基单体，如苯乙烯、乙烯基苄氯、乙烯基甲苯、α-甲基苯乙烯、苯乙烯磺酸、乙烯基萘和乙烯基苯甲酸；
乙烯基羟基单体如(甲基)丙烯酸羟乙基酯，(甲基)丙烯酸羟基丙基酯，单(甲基)丙烯酸甘油酯或可以后官能化成羟基基团的单体如乙酸乙烯酯，乙酰氧基苯乙烯和(甲基)丙烯酸缩水甘油酯；
含酸的单体如(甲基)丙烯酸、苯乙烯磺酸、乙烯基膦酸、乙烯基苯甲酸、马来酸、富马酸、衣康酸、2-(甲基)丙烯酰胺基2-乙基丙磺酸和单-2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基琥珀酸酯或酸酐如马来酸酐；
两性离子单体如含(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和甜菜碱的单体，如[2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺基丙基)氢氧化铵；
季铵化氨基单体如(甲基)丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵；
乙酸乙烯酯或丁酸乙烯酯或其衍生物。
相应的烯丙基单体，在合适的情况下，也可以在每一种情况下使用。
一种以上的单体混合物也可以用于获得统计学、接枝、梯度或交替共聚物。
一些优选的单官能乙烯基单体包括甲基丙烯酸酯单体或苯乙烯。一些优选的疏水甲基丙烯酸酯单体包括甲基丙烯酸2-羟基丙基酯(HPMA)，甲基丙烯酸正丁基酯(nBuMA)，甲基丙烯酸叔丁基酯(tBuMA)，和低聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)。HPMA是特别优选的，并且很容易获得或作为(主要)2-羟丙基甲基丙烯酸酯和2-羟基异丙基甲基丙烯酸酯的混合物合成。优选的亲水性甲基丙烯酸酯单体是二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯(DEAEMA)。
聚树枝化基元也含有属于多官能(至少双官能)含乙烯基的分子的支化剂。
多官能单体或支化剂可以包括含有至少两个乙烯基基团的分子，其是通过加聚可以聚合的。分子可以是亲水性的、疏水性的、两亲性的、中性的、阳离子的、两性离子的、低聚的或聚合的。这样的分子通常在本领域中称为交联剂。
实例包括：二乙烯基酯或多乙烯基酯、二乙烯基酰胺或多乙烯基酰胺、二乙烯基芳基化合物或多乙烯基芳基化合物、二乙烯基烷/芳基醚或多乙烯基烷/芳基醚。通常，在低聚物或聚合物二官能或多官能支化剂的情况下，连接反应用于将可聚合部分附连至二官能或多官能低聚物或聚合物。支化剂本身可以具有一个以上的分支点，如T-形二乙烯基型低聚物或聚合物。在某些情况下，可以使用一种以上的多官能单体。对于以上所列的那些的相应烯丙基单体。
优选的多官能单体或支化剂包括但不限于：
二乙烯基芳基单体如二乙烯基苯；(甲基)丙烯酸二酯如二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，二(甲基)丙烯酸丙二醇酯和二(甲基)丙烯酸1,3-丁二醇酯；
聚环氧烷二(甲基)丙烯酸酯如二(甲基)丙烯酸四乙二醇酯，二(甲基)丙烯酸聚(乙二醇)酯和二(甲基)丙烯酸聚(丙二醇)酯；二乙烯基(甲基)丙烯酰胺如亚甲基双丙烯酰胺；含硅氧烷的二乙烯基酯或酰胺如(甲基)丙烯酰氧基丙基封端的聚(二甲基硅氧烷)；二乙烯基醚类，如聚(乙二醇)二乙烯基醚；和四(甲基)丙烯酸酯或三(甲基)丙烯酸酯的酯，如四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯，三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯或葡萄糖二-到五-(甲基)丙烯酸酯。
进一步的实例包括：预形成的低聚物或通过开环聚合的聚合物的乙烯基或烯丙基酯、酰胺或醚，如低聚(己内酰胺)、低聚(己内酯)、聚(己内酰胺)或聚(己内酯)，或通过活性聚合技术形成的低聚物或聚合物，如低聚或聚(1,4-丁二烯)。一些优选类型的双官能乙烯基单体包括二甲基丙烯酸酯单体，例如二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)。
如果在适当的条件下实施，则双官能乙烯基单体与引发剂的摩尔比优选不超过2、更优选不超过1.5并且最优选不超过1。
双官能乙烯基单体相对于单官能乙烯基单体的量优选为7.5mol％或更少、2mol％或更少、或1.6mol％或更少、更优选为1至7.5mol％，例如1mol％和2mol之间。
在一个优选的实施方式中，方法是一锅法。在本实施方式中，单官能乙烯基单体、双官能乙烯基单体和引发剂的反应很方便且成本有效地实施。
优选地，方法包括在合适的条件下制备单官能乙烯基单体、双官能乙烯基单体和引发剂的混合物。取决于使用的加聚技术，混合物可以含有催化剂(如CuCl)或另外的试剂。混合物还可以含有配体(如2,2'-联吡啶)。混合物还可以含有链传递剂。
合适的ATRP引发剂包括异丁酸酯的酯，优选卤代异丁酸酯的酯，最优选溴代异丁酸酯的酯。因此，引发剂可以例如具有如下通式I：
其中X表示化学上可访问基团并且优选卤化物，例如氯或溴，最优选Br；并且其中R是任何合适的有机部分。在引发剂是树枝化基元引发剂的情况下，R支化成树枝状楔形且X是在树枝状楔形的顶点上的化学上可访问基团。虽然异丁酰基酯在这方面使用是方便而有效的，但其他化学是可能的。
当然，应该理解的是，引发剂的部分(在这种情况下，X基团，通常是溴化物)存在于引发剂中，但在此过程中会发生反应而使其不一定在所有主链的端上存在于产品中。
在通式I的引发剂是树枝化基元引发剂的情况下，R是分成两个或更多(优选两个)第一代分支(优选相同的第一代分支)的部分。可选地，每个那些第一代分支随后分成两个或更多(优选两个)第二代分支(优选相同的第二代分支)。可选地，每个那些第二代分支随后分成两个或更多(优选两个)第三代树枝(优选是相同的第三代分支)。类似地还可以有进一步分支的代。仅仅具有第一代分支的树枝化基元称为第1代树枝化基元；具有第一和第二代分支的树枝化基元称为第2代树枝化基元。
树枝化基元的最外分支(最可能结束于聚树枝化基元的表面上的部分)可以包含一种或多种各种化学基团，例如芳族基团(例如，苯环，例如，苄氧基基团的)，胺(例如，叔胺)，烷基基团(例如，烷基链或支化的烷基基团，例如，叔丁基基团)，酰胺基团，黄原酸盐或氨基甲酸酯(例如，终结于叔丁基基团中)。然而，这些都仅仅是非限制性实例：许多化学都是可能的。本发明的优点之一是与各种不同类型的树枝化基元和其他基团相容；通过使用混合的引发剂所提供的灵活性是相当大的。通过选择具有不同化学组分和/或不同表面基团，例如亲水性或疏水基团、大或小部分、不同极性或电子特性的基团，可以进一步允许缀合的基团等的树枝化基元可以调节这种特性。
每个区段可以包含一个或多个烷基链、酯、氨基甲酸酯，或其他连接基团。再次，这些仅仅是非限制性的实例并且许多化学都是可能的。
在树枝化基元内，结构可以在任何合适的点例如碳原子或氮原子，或较大的部分例如环处进行划分。例如，结构可以包括N,N-双-取代的氨基组分，例如1-[N,N-双-取代的氨基]-2-丙醇的酯。
现在将描述可能的树枝化基元的一些具体而非限制性的实例。
第一类可能的树枝化基元包括具有苄氧基表面基团的那些。例如，表面基团可以具有以下结构：
可选地，两个这样的部分可以经由氨基甲酸酯链连接至酰胺分支点。
在这种类型的树枝化基元中的实例包括图1中所示的G1和G2结构。
第二类可能的树枝化基元包括具有叔胺表面基团、例如在端胺是二甲基取代的那些。可选地支化可以出现于叔胺中心并且区段可以包含酯键连接基。
在这类树枝化基元中的实例，及其合适的组分，如图2中所示。
第三类可能的树枝化基元包括具有氨基甲酸酯表面官能度的那些，例如氨基甲酸叔丁酯，以及一个或多个区段内可选的氨基甲酸酯官能度。
在这类树枝化基元内的实例如图3中所示。
第四类可能的树枝化基元包括具有黄原酸酯官能度、可选地具有包含酯的分枝的那些。
在这类树枝化基元内的实例，及其合适的组分，如图4中所示。
可以由已知的化学技术制备树枝化基元。一些可能的制备方法包括以下描述的那些。
附图说明
现在将在进一步非限制性的细节中并参考实施例和附图描述本发明，其中：
图1至图4显示了本发明中所用的树枝化基元引发剂及其组分的一些实例；
图5显示了树枝状聚合物和聚树枝化基元之间的示意性结构差异；
图6和图7显示了Caco-2细胞用水性尼罗红和聚树枝化基元培养之后的MTT分析；
图8和图9显示了Caco-2细胞用水性尼罗红和聚树枝化基元培养之后的ATP分析；
图10显示了关于所选定的尼罗红聚树枝化基元材料横穿Caco-2细胞单层的跨细胞渗透性的结果。
图11示意性地显示了使用不同的树枝化基元:聚乙二醇引发剂的比率如何可以引起疏水性、两亲性和亲水性的谱图；
图12是对应于图11的照片，并图示说明了使用不同的树枝化基元:聚乙二醇引发剂的比率如何可以影响所封装的尼罗红的反应；
图13示意性地显示了聚树枝化基元的纳米沉淀的一种方法；
图14a和图14b是聚树枝化基元纳米沉淀的SEM图。
以下实验细节涉及：本发明中使用的各种树枝化基元和非树枝化基元引发剂、包括含有聚乙二醇(PEG)和糖部分的引发剂的制备方法与步骤；显示如何可以定制亲水性或疏水性能的各种树枝化基元的制备方法与步骤和性质；纳米沉淀方法和结果；封装实验表明如何可以封装分子并证明定制封装环境的影响，作为药物封装的模型；就Caco-2细胞采用MTT法和ATP法的细胞毒性分析；携带尼罗红的聚树枝化基元的跨细胞渗透性(以模拟通过肠上皮的药物转运)；和无机材料(例如磁性颗粒)的封装。
关于细胞毒作用并在药物转运模型中获得了非常积极的结果。以下实验具体证明通过使用本发明的树枝化基元可以实现以其他方式无法的物质从肠道有效地传递到血液中。
尽管在图5a中显示了理想的树枝状聚合物结构的图示，但本发明涉及的树枝化基元如图5c中所示，其具有树枝化基元和聚合物核心，其组成部分包括如图5b中所示连接至聚合物链的树枝化基元。图5c中所示的聚树枝化基元具有相同类型的几种树枝化基元；然而，本发明的重点在于具有支化的聚合物核心和不仅携带一种类型的树枝化基元部分并且还携带至少一种另外的部分、不管是树枝化基元部分或是非树枝化基元部分的树枝化基元。
换句话说，可以通过使用混合的引发剂制备聚树枝化基元，例如并且如图11中所示结束于聚树枝化基元结构。在图11的最左端表示使用100％树枝化基元引发剂制备的亲水性聚树枝化基元；图11的最右侧表示使用100％PEG制备的疏水材料。通过改变不同引发剂的相对量可以调节疏水性/两亲性/亲水性。
图12是包含图11中示意性显示的携带尼罗红的七种不同类型的聚树枝化基元的小瓶的照片(即，在左边100％树枝化基元引发剂与0％PEG引发剂，直至右边0％树枝化基元引发剂与100％PEG引发剂)。在原来的照片中，可以在左边看到最暗粉色，中间小瓶中是较淡的粉红色并且在右边是非常浅的粉红色，从而证明可以按照可辨别的和可控制的方式调节疏水性。
虽然本发明主要集中于使用混合引发剂制备聚树枝化基元，及其产品本身，但本发明也涵盖了其中仅仅使用一种类型的引发剂的相应方法和产品，换句话说，就是使用本文中公开的树枝化基元引发剂之一的情况。
本文中公开的新产品及其组分、中间体、方法或方法步骤也属于本发明的范围之内
具体实施方式
实施例
1.引发剂合成
1.1受保护的糖引发剂
将乳糖(4g，11.7mmol)称入100mL配备有磁力搅拌器和干燥N2入口的圆底烧瓶中。烧瓶用氮气吹扫15分钟。加入乙酸酐(30mL)和碘(208mg，1.58mmol)，瞬间形成棕色溶液。在10分钟内由于乙酰化作用开始烧瓶开始温热。该溶液在正氮气流下室温搅拌过夜。溶液转移到含有二氯甲烷(50mL)、硫代硫酸钠溶液(30mL)和碎冰的250mL分液漏斗中并且将产物萃取到有机层中。进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。收集有机相，并用饱和碳酸钠溶液洗涤至中性。收集有机相，用无水MgSO4干燥，并真空浓缩以获得白色固体。
乳糖八乙酸酯(5.1g，7.52mmol)称入配备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中，并溶解于四氢呋喃(100mL)中。将乙二胺(0.6mL，9.02mmol)加入到烧瓶中，接着缓慢加入乙酸(0.6mL，10.5mmol)以获得白色混浊的溶液。气体产生并且一旦加入酸烧瓶就会稍微温热。用橡胶隔膜盖稍微密封烧瓶，并在室温下搅拌过夜以得到奶油色的混合物。将蒸馏水(50mL)加入到烧瓶中，由此沉淀溶解，剩下淡黄色有色溶液。将溶液转移到500mL含有二氯甲烷(100mL)的分液漏斗中，并将产物萃取到有机溶剂中。用二氯甲烷(50mL)执行含水层的进一步萃取。合并有机层，用盐酸(80mL，2M)、饱和碳酸氢钠溶液(80mL)和蒸馏水(80mL)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。粗产品通过快速柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂己烷/丙酮，60/40)并且得到白色固体。
乳糖七乙酸酯(3g，4.71mmol)加入到配备有磁力搅拌器和干燥N2入口的50mL圆底烧瓶中。然后用氮气吹扫烧瓶10分钟。无水四氢呋喃(8mL)加入到烧瓶中，并用将N2鼓泡通过混合物另外10分钟。将三乙胺(0.99mL，7.07mmol)加到小瓶中，用四氢呋喃(2mL)稀释，并随后逐滴转移到反应烧瓶中。在此之后，将2-溴代异丁酰溴(0.87mL，7.07mmol)加到小瓶中，用四氢呋喃(2mL)稀释，并逐滴转移到反应烧瓶中。反应混合物在氮气正向流动下室温搅拌过夜。这提供白色浑浊的混合物。将混合物通过重力过滤法进行过滤，用四氢呋喃洗涤沉淀，并将溶液真空浓缩。将粗产品通过快速柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂己烷/乙酸乙酯，95/5)而得到白色固体。
1.2PEG引发剂
1.2.1750-PEG引发剂
单甲氧基聚(乙二醇)(Mw≈750gmol-1)(23.0g，30.7mmol)溶于温THF(～40℃)中，并将反应混合物用干燥N2脱气。加入DMAP(37.5mg，0.3mmol)和TEA(7.48mL，53.7mmol)，并将反应在冰浴中冷却至0℃。将α-溴异丁酰溴(5.69mL，46.0mmol)在30分钟逐滴加入并且立即出现白色沉淀：Et3NH+Br盐。24小时后，滤出沉淀，真空除去THF而所得到的粗产品从丙酮中两次沉淀至石油醚(30～40℃)中(72％)。1HNMR(400MHz，D2O)δppm4.31(m，2H)，3.77(m，2H)，3.70至3.59(m，60H)，3.55(m，2H)，3.31(s，3H)和1.89(s，6H)。
1.2.22K-PEG引发剂
将单甲氧基聚(乙二醇)(Mw≈2000gmol-1)(20.5g，10.25mmol)溶于温THF(～40℃)，并且将反应混合物用干燥N2脱气。加入DMAP(12.5mg，0.1mmol)和TEA(3.14mL，22.5mmol)，并将反应在冰浴中冷却至0℃。在20分钟内滴加α-溴异丁酰溴(2.53mL，20.5mmol)并且立刻出现白色沉淀：Et3NH+Br盐。24小时后，过滤沉淀物，真空除去THF，所获得的粗产物从丙酮中两次沉淀至石油醚(30～40℃)中(89％)。1HNMR(400MHz，D2O)δppm4.34(m，2H)，3.80-3.59(m，186H)，3.35(s，3H)和1.93(s，6H)。
1.3G0(非树枝化基元)引发剂
1.3.1G0叔胺官能引发剂
将1-二甲氨基-2-丙醇(1.1207g，10.86mmol，1当量)、TEA(1.5390g，15.2mmol，1.4当量)和DMAP(132.7mg，1.086mmol，0.1当量)加入到含有DCM(160mL)的250mL二颈圆底烧瓶中。用正N2吹扫烧瓶10分钟脱氧。逐滴滴加α-溴代异丁酰溴(2.622g，1.4mL，11.4mmol，1.05当量)，同时溶液在N2正向流动下冰浴中搅拌。将反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液(3×30mL)洗涤有机相。溶液用无水Na2SO4干燥。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(d，3H)，1.89(m，6H)，2.17-2.55(m，8H)，5.07(m，1H)。m/z(ESMS)252[M+H]+。
1.4G1，G2树枝化基元引发剂
1.4.1G1-芳族树枝化基元引发剂(G1DBOPBr)
将1,3-二苄氧基-2-丙醇，1，(9.80g，36.0mmol)称入配备有磁力搅拌器和干燥N2入口的二颈圆底烧瓶中。加入二氯甲烷(DCM)(100mL)，接着加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(0.44g，3.6mmol)和三乙胺(TEA)(7.53mL，54.0mmol)。将反应在冰浴中冷却至0℃，并在20分钟内逐滴加入α-溴代异丁酰溴(5.34mL，43.2mmol)。加完后，将反应温热至室温并搅拌过夜。可以由白色沉淀的形成观察到反应。24小时后，将沉淀通过过滤除去，将所得到的粗反应介质首先用饱和NaHCO3溶液(3×100mL)接着用蒸馏水(3×100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到浅黄色油状物(81％)。实测值，C，59.55；H，6.02％。C21H25BrO4理论值，C，59.86；H，5.98；Br，18.96；O，15.19％。1HNMR(400MHz，CDCl2)δppm7.35-7.20(m，10H)，5.26(m，1H)，4.55(m，4H)，3.69(d，4H)，1.93(s，6H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm171.2，138.0，128.4，127.7，127.6，73.3，68.5，55.8，30.7。m/z(ESMS)443.1[M+Na]+，461.1[M+K]+，m/z理论值420.1[M]+。
1.4.2G2-芳族树枝化基元引发剂(G2DBOPBr)
将1,1'-羰基二咪唑(CDI)(9.73g，60.0mmol)称入配备有磁力搅拌器、冷凝器和干燥N2入口的二颈圆底烧瓶中。加入无水甲苯(100mL)，接着加入KOH(0.34g，6.0mmol)和1(12.35mL，50.0mmol)。将反应加热至60℃持续6小时。真空除去甲苯，粗混合物溶解于DCM(50mL)中，并用蒸馏水(3×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩而得到3，淡黄色油状物(97％)。实测值C，68.64；H，6.10；N，7.85％。C21H22N2O4理论值C，68.84；H，6.05；N，7.65；O，17.47％。1HNMR(400MHz，CDCl2)δppm8.11(s，1H)，7.41(s，1H)，7.33-7.23(m，10H)，7.06(s，1H)，5.36(qn，1H)，4.53(m，4H)，3.75(m，4H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm148.3，137.5，137.2，130.6，128.4，127.9，127.6，117.2，76.1，73.3，68.1。m/z(ESMS)367.2[M+H]+，389.2[M+Na]+，405.1[M+K]+，m/z理论值366.2[M]+。
将3(16.84g，46.0mmol)称入配备有磁力搅拌器、冷凝器和干燥N2入口的二颈圆底烧瓶中。加入无水甲苯(120mL)，接着加入二亚乙基三胺(DETA)(2.48mL，23.0mmol)。反应加热至60℃持续48小时。真空除去甲苯，将所得到的粗混合物溶解于DCM(100mL)中，并用蒸馏水(3×100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到4，黄色油状物(93％)。实测值C，68.50；H，7.13；N，6.00％。C40H49N3O8理论值，C，68.65；H，7.06；N，6.00；O，18.29％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.27-7.16(m，20H)，5.23(s，br，NH)，5.03(qn，2H)，4.44(m，8H)，3.57(d，8H)，3.12(m，4H)，2.58(m，4H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm156.6，138.4，128.8，128.1，73.7，72.1，69.4，49.0，41.2。m/z(ESMS)700.4[M+H]+，722.3[M+Na]+，738.3[M+K]+，m/z理论值699.4[M]+。
将4(15.01g，21.4mmol)称入配备有磁力搅拌器、冷凝器和干燥N2入口的二颈圆底烧瓶中。加入无水甲苯(90mL)接着逐滴滴加β-丁内酯(2.62mL，32.2mmol)。反应加热回流16小时。真空除去甲苯，所得粗混合物溶解于DCM(50mL)并用蒸馏水(3×50mL)洗涤。有机层经由Na2SO4干燥并真空浓缩以获得黄色油。粗产品通过硅胶柱色谱以流动相梯度DCM:MeOH(100:0-95:5-90:10)进行纯化以获得5，淡黄色油(45％)。实测值C，65.35；H，6.72；N，5.10％。C44H55N3O10理论值，C，67.24；H，7.05；N，5.35；O，20.36％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.34-7.25(m，20H)，5.35(br，NH)，5.31(br，NH)，5.11(m，2H)，4.50(m，8H)，4.14(s，1H)，3.62(m，8H)，3.46-3.18(m，br，8H)，2.45-2.22(m，2H)，1.18-1.05(m，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm174.4，156.8，156.6，138.4，138.3，128.8，128.1，128.0，73.7，73.6，72.6，72.4，69.5，69.3，65.1，48.5，46.5，41.2，40.3，39.9，22.9。m/z(ESMS)808.4[M+Na]+，m/z理论值785.4[M]+。
5(9.31g，11.85mmol)溶解于DCM(100mL)并转移至配备有磁力搅拌器和干燥N2入口的圆底烧瓶中。加入DMAP(0.14g，1.19mmol)、TEA(3.30mL，23.7mmol)并且反应混合物在冰浴中冷却至0℃接着滴加α-溴代异丁酰溴(2.19mL，17.78mmol)。反应回温至室温持续24小时。随时间观察到颜色由淡橙色变成深橙色/褐色。未观察到沉淀，用饱和NaHCO3溶液(3×100mL)和蒸馏水(3×100mL)洗涤粗反应混合物。有机层经由Na2SO4干燥并真空浓缩以获得6，橙色油(81％)。实测值C，59.50；H，6.31；N，4.39％。C48H60BrN3O11理论值，C，61.67；H，6.47；Br，8.55；N，4.49；O，18.82％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.35-7.23(m，20H)，5.33(s，br，NH)，5.10(m，2H)，4.52(m，8H)，3.71-3.53(s，8H)，3.52-3.12(m，br，8H)，2.76(dofd，1H)，2.47(dofd，1H)，1.87(s，6H)，1.29(d，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm192.5，170.8，156.3，156.1，137.9，134.5，128.4，127.7，127.6，73.2，73.1，72.2，71.8，70.2，69.1，69.0，68.8，56.1，48.3，46.3，39.6，39.4，38.9，30.8，30.7，30.6，19.7。m/z(ESMS)958.3[M+Na]+，974.3[M+K]+，m/z理论值933.3[M]+。
1.4.3可替代的G2DBOPBr合成
将3(14.03g，38.3mmol)加入配备有磁力搅拌器、冷凝器和N2入口的二颈圆底烧瓶中。加入无水甲苯(100mL)并且将反应加热至60℃。逐滴加入溶解于无水甲苯(5mL)中的AB2支化剂(3.627g，19.2mmol)。在18小时后，反应中止，真空除去甲苯，粗混合物溶解于二氯甲烷(100mL)中并用水(3×100mL)洗涤。有机相经由Na2SO4干燥。真空除去溶剂而所得的黄色油进一步在高真空下干燥以获得7，作为淡黄色油，(94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.33-7.23(m，20H)，5.30(s，br，NH)，5.09(m，2H)，4.51(m，8H)，3.73(m，1H)，3.64(d，8H)，3.16(m，4H)，2.53(m，2H)，2.32(m，2H)，2.24(m，2H)，1.59(m，4H)，1.06(d，3H)。m/z(ESMS)786.4[M+H]+，808.4[M+Na]+，m/z理论值785.43[M]+。
将7，(13.381g，17.0mmol)溶解于DCM(100mL)并用N2鼓泡20分钟。加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(21mg，0.17mmol)和三乙胺(TEA)(3.56mL，26.0mmol)并将反应容器冷却至0℃。逐滴加入α-溴代异丁酰溴(2.53mL，20.0mmol)，随后反应回温至室温持续24小时。有机相用饱和NaHCO3溶液(3×150mL)和蒸馏水(3×150mL)洗涤，经由Na2SO4干燥和真空除去溶剂以获得橙色油为粗产品。这通过柱色谱以硅胶固定相和乙酸乙酯:己烷(4:1)流动相进行纯化并且获得8，一种黄色油，(73％)。实测值C，63.24；H，6.88；N，4.44％。C49H64BrN3O10理论值，C，62.95；H，6.90；N，4.49％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.33-7.24(m，20H)，5.36(s，br，NH)，5.09(m，2H)，5.03(m，1H)，4.51(m，8H)，3.64(d，8H)，3.16(m，4H)，2.64-2.35(m，6H)，1.89(s，6H)，1.60(m，4H)，1.22(d，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm171.2，156.0，138.1，128.3，127.60，127.62，73.2，71.6，70.4，68.9，59.1，56.1，52.2，39.4，30.6，30.7，27.2，18.0。m/z(ESMS)936.4[M+H]+，959.4[M+Na]+，m/z理论值935.4[M]+。
1.4.4G1，G2tBOC树枝化基元引发剂合成(包括AB 2 合成)
方案4–使用CDI化学合成20(2-(二(3-氨基丙基)氨基)丙-1-醇)
18的合成-将CDI(39.137g，0.241mol)加入到配备有回流冷凝器、磁力搅拌器和干燥N2入口的烘箱干燥的500mL-二颈RBF中。加入无水甲苯(350mL)，并将烧瓶用N2吹扫10分钟。溶液在60℃搅拌并经由温暖的注射器加入17(叔丁醇)(35.7g，46mL，0.483mol)。混合物置于60℃和氮气正向流动下搅拌6小时。在此之后，逐滴加入BAPA(16.077g，17.14mL，0.121mol)。反应保持于氮气正流下60℃再搅拌18小时，然后使其冷却到室温。淡黄色溶液过滤而移除任何固体咪唑，并真空浓缩。剩余油溶解于二氯甲烷(250mL)中并用蒸馏水(3×250mL)，最后用饱和盐水溶液(150mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以获得18，为白色固体粉末。38g，(95％)实测值C，57.84；H，10.45；N，12.91％。C16H33N3O4理论值，C，57.98；H，10.04；N，12.68％。1HNMR(400MHz，CDCl3)5.19(s，br，NH–一旦加入D2O就消失)，3.21(t，4H)，2.65(t，4H)，1.65(q，4H)，1.44(s，18H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)156.48，79.34，47.77，39.29，30.11，28.79。m/z(ESMS)332.3[M+H]+。
19的合成-将18(20g，0.06mol)加入到配备有回流冷凝器、磁力搅拌器和干燥N2入口的500mL二颈RBF中。烧瓶用干燥N2脱气10分钟，并溶解在无水乙醇(200mL)中，同时搅拌，并将温度保持于30℃，历时10分钟逐滴加入环氧丙烷(10.51g，11.21mL，0.181mol)。在干燥N2正向流动下，反应物在30℃下搅拌18小时。在此时间之后，真空除去溶剂和过量的环氧丙烷。用液相色谱在硅胶上用EtOAc:MeOH，4:1洗脱纯化粗产品，真空除去溶剂以获得作为淡黄色粘性油的19。19.90g，(85％)实测值C，58.50；H，10.23；N，10.82％。C19H39N3O5理论值，C，58.58；H，10.09；N，10.79％。1HNMR(400MHz，CDCl3)4.93(s，br，NH)，3.76(m，1H)，3.15(m，4H)，2.61-2.88(m，6H)，1.62(m，4H)，1.44(s，18H)，1.11(d，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)156.08，79.18，63.45，62.55，51.77，38.75，27.48，20.14。m/z(ESMS)390.3[M+H]+。
20的合成(第1部分)-在1L的RBF中，将G1-OH(33.70g)溶解于乙酸乙酯(330mL)中并缓慢加入浓HCl(35.03g，30mL，d＝1.1836％活性物质)。开始逐渐生成CO2。反应容器保持开放状态并搅拌6小时。1HNMR(D2O)证实完全脱羧。
20的合成(第2部分)-在除去乙酸乙酯之后，将粗油溶解于4MNaOH(300mL)中，并随后在旋转蒸发器(60℃)上减半(大约)。在此之后，将油状混合物用CHCl3(300mL)萃取两次。有机层然后合并，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得作为淡黄色油的产物(15.27g，94％产率)NMR(400MHz，CDCl3)3.79(m，1H)，2.68～2.40(ddd，2H)，2.31(m，4H)，1.89(s，br，OH)，1.60(m，4H)，1.11(d，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)63.95，62.56，52.10，40.31，30.80，20.03。
t-BOCG2树枝化基元21的制备
方案5–21，t-BOCG2树枝化基元的合成
21的合成—将19(5g，12.8mmol)加入到含有无水甲苯(60mL)的、配备有回流冷凝器、磁力搅拌器和干燥N2入口的250mL3颈圆底烧瓶中。烧瓶用N2吹扫10分钟。溶液在室温下搅拌并经由粉末加料漏斗加入CDI(2.29g，14.1mmol)。混合物加热至60℃，搅拌6小时。逐滴加入20(0.91mL，6.4mmol)，同时溶液进行搅拌并将温度保持于60℃。反应物放置过夜60℃搅拌另一12小时，并随后使其冷却到室温。清澈溶液过滤以移除任何固体咪唑，并真空浓缩。粗产品用液相色谱、硅胶、EtOAc:MeOH，5:1洗脱纯化，真空除去溶剂以获得作为淡黄色粘性油的21(60％)实测值C，57.46；H，9.83；N，12.17％。C19H39N3O5理论值，C，57.68；H，9.58；N，12.35％。1HNMR(400MHz，CDCl3)4.92(m，br，2H)，3.74(m，1H)，3.35-2.93(m，12H)，2.73-2.14(m，18H)，1.62(m，12H)，1.44(s，36H)，1.20(m，6H)，1.10(d，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)156.76，156.15，78.91，67.58，63.51，62.46，59.36，52.33，51.75，38.94，28.50，27.37，20.13，18.82，14.20。(ESMS)1020.7[M+H]+，1042.7[M+Na]。
t-BOC引发剂22和23的合成
方案5–22和23t-BOCATRP引发剂的合成
由酰溴焦点改性ATRP引发剂的通用方法与步骤—将19或20加入到配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶并用干燥N2吹扫10分钟。在此之后，还加入二氯甲烷(40mL)，DMAP(0.2当量)和TEA(2当量)。圆底烧瓶然后用干燥N2再次吹洗，并置于冰浴中。在10分钟内滴加2-溴代异丁酰溴(1.1当量)。反应物30分钟后从冰浴中移出，在室温下放置24小时。对于所有反应观察到颜色由清澈变成黄/橙色。在此时间之后，将溶液过滤，用蒸馏水(3×40mL)洗涤，用饱和盐水溶液(40mL)洗涤并且有机层使用无水Na2SO4干燥。溶剂在真空中除去并且粗产品用柱色谱法纯化。
22的合成，根据上述通用酯化方法与步骤，允许将19，溴代异丁酰溴(1.1当量)、DMAP(0.2当量)和TEA(2当量)在100mL无水CH2Cl2中反应24小时。粗产品通过液相色谱在硅胶上，使用95/5DCM/MeOH增加至90/10DCM/MeOH洗脱纯化以获得22，为浅黄色/棕色粘性油。(77％)1HNMR(400MHz，CDCl3)5.06(s，br，NH)，3.15(m，4H)，2.68-2.35(m，6H)，1.93(s，6H)，1.61(q，4H)，1.43(s，18H)，1.25(d，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)171.81，156.05，79.57，70.78，59.62，56.36，38.65，31.14，30.17，27.36，18.26。m/z(ESMS)510.2[M+H]+，534.2[M+Na]+，550.2[M+K]+。
23的合成，根据上述通用酯化方法与步骤，允许将20，溴代异丁酰溴(1.1当量)，DMAP(0.2当量)和TEA(2当量)在100mL无水CH2Cl2中反应24小时。粗产品通过液相色谱在硅胶上，用85:15CCL3/MeOH洗脱纯化以获得23，为褐色粘性油。(54％)1HNMR(400MHz，CDCl3)4.92(m，br，2H)，3.63(m，1H)，3.37-2.94(m，12H)，2.77-2.12(m，18H)，1.91(s，6H)，1.62(m，12H)，1.44(s，36H)，1.20(m，9H)。m/z(ESMS)1168.7[M+H]+，1192.7[M+Na]，1208.7[M+K]+。
1.4.5G1黄原酸酯树枝化基元引发剂合成(Xant-G1)
Xantb的合成(方案5)—将黄原酸钾乙酯(40.1g，250.2mmol)转移到配备有磁力搅拌棒、滴液漏斗和具有出口的隔膜帽的500mL两颈圆底烧瓶中。将丙酮(150mL)加入到烧瓶中。将3-溴丙酸(32.4g，211.8mmol)溶解于丙酮(80mL)中并转移至滴液漏斗内。酸搅拌下滴加入烧瓶中。一旦添加，反应室温下搅拌过夜。初始黄色固体随着反应进行变为白色。然后滤出白色固体，在旋转蒸发器上除去溶剂。得到的固体溶解于DCM(300mL)中并洗涤(1×200mL蒸馏水和2×200mL盐水)。有机层经由干燥MgSO4干燥，并滤出固体。除去溶剂，并置于真空烘箱中除去任何残余的溶剂。产率59％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(t，3H)，2.85(t，2H)，3.38(t，2H)，4.63(q，2H)。
Xantc的合成(方案5)—将黄原酸盐羧酸、Xantb(方案5中的)(15.0g，77.2mmol)转移到配备有磁力搅拌棒和含有出口的隔膜帽的250mL圆底烧瓶中。加入DCM(100mL)。加入5滴DMF。通过注射器在搅拌下逐滴加入草酰氯(19.6g，154.4mmol)。反应保持搅拌2小时。反应混合物随着反应继续进行由清澈变成透明橙色。除去溶剂并用氯仿洗涤两次而除去任何残留的草酰氯。所得的粘性橙色油直接使用。产率定量。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(t，3H)，3.38(m，4H)，4.63(q，2H)。
Xantd的合成(方案5)-将双-MPA(4.1g，30.9mmol)、TEA(12.9mL，101.2mmol)和DMAP(188.6mg，1.6mmol)转移到配备有磁力搅拌棒、滴液漏斗和含出口的隔膜帽的250mL两颈圆底烧瓶中。烧瓶然后使用氮气除氧。在氮气下通过注射器加入干燥的DCM(60mL)。黄原酸酰氯，在(方案5)中的Xantc(16.4g，77.2mmol)在密封的滴液漏斗内用氮脱气。加入干燥DCM(10mL)溶解酰氯。逐滴加入黄原酸酰氯并使反应物在氮气氛下搅拌过夜。所得溶液进行洗涤(1×200mL蒸馏水和2×200mL盐水)。有机层经由干燥MgSO4干燥，并滤出固体。减少溶剂而产品以95:5己烷:乙酸乙酯起始洗脱增加至20:80跑过自动快速柱。收集产物的级分并除去溶剂。产物用氯仿进一步洗涤而除去残余的乙酸乙酯，并再次除去溶剂。得到的油状产品置于真空烘箱中而除去任何残余的溶剂。产率(35％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30(s，3H)，1.42(t，6H)，2.80(t，4H)，3.37(t，4H)，4.30(m，4H)，4.65(q，4H)。
Xante的合成(方案5)—将Xantd(方案5)(4.8g，9.9mmol)转移到配备有磁力搅拌棒和含出口的隔片盖的100mL圆底烧瓶中。加入DCM(30mL)。加入5滴DMF。通过注射器逐滴加入草酰氯(2.5g，19.8mmol)。反应保持搅拌3小时。溶液随着反应进行从淡黄色变为深橙色。除去溶剂，将所得油用氯仿洗涤两次而除去任何残留的草酰氯。产物是以粘性褐色油状物的形式。产率定量。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(m，9H)，2.80(t，4H)，3.38(t，4H)，4.35(m，4H)，4.65(q，4H)。
Xant-G1的合成(方案5)—将叔-溴代酯醇(方案5中的TBEA)(1.8g，8.6mmol)、TEA(1.8mL，12.9mmol)和DMAP(52.6mg，0.4mmol)转移到配备有磁力搅拌棒、滴液漏斗和含出口的隔膜帽的100mL两颈圆底烧瓶中。烧瓶然后使用氮气脱氧。在氮气下通过注射器加入干燥的DCM(30mL)。Xante(5.0g，9.9mmol)使用氮气在密封的滴液漏斗内脱氧。经注射器加入干燥的DCM(10mL)。逐滴加入Xante。在添加过程中烧瓶在冰浴中冷却。反应搅拌过夜。得到的棕色溶液进行洗涤(1×80mL蒸馏水和2×80mL盐水)。有机层经由干燥MgSO4干燥，并滤出固体。减少溶剂并且产品以100:0己烷:乙酸乙酯起始洗脱增加至20:80跑过自动快速柱。收集产品的级分并除去溶剂。产物进一步用DCM洗涤而除去残余的乙酸乙酯，并再次除去溶剂。所得的黄/棕色油保持于高真空容器中过夜而除去任何残余的溶剂。产率(40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28(s，3H)，1.43(t，6H)，1.95(s，6H)，2.78(t，4H)，3.37(t，4H)，4.25(m，4H)，4.42(m，4H)，4.65(q，4H)。质谱：m/z＝703.0[M+Na]+。
1.4.6使用bisMPA骨架的G1，G2，G3黄原酸酯树枝化基元合成
关于双MPA树枝状聚合物的合成的主要文献涉及以下这些：
Macromolecules2002，35，8307-8314
J.Am.Chem.Soc.，2001，123，5908–5917
J.Am.Chem.Soc.，2009，131，2906–2916
对于亚苄基保护的双-MPA酸酐的制备遵照以下文献：
J.Am.Chem.Soc.，2001，123，5908–5917
对于DPTS4-(二甲基氨基)吡啶鎓4-甲苯磺酸盐的制备遵照以下文献：
J.S.Moore，S.I.Stupp，Macromolecules，1990，23，65
对于2-溴-2-甲基丙酸2-羟乙酯的制备遵照以下文献：
J.Mater.Chem.，2011,21，18623-18629
黄原酸酯基的羧酸结构单元的制备
方案1–黄原酸酯结构单元1
2-((乙氧基硫代碳酰基)硫基)乙酸1的合成—向配备有滴液漏斗的500mL圆底烧瓶中装入磁力搅拌棒、黄原酸钾乙酯(26.77g，167mmol)和丙酮(75mL)。在室温下历时60min滴加2-溴乙酸(19.31g，103mmol)的丙酮溶液(40mL)。室温下继续搅拌过夜。通过过滤除去固体而得到清澈的淡黄色溶液。用丙酮(总计50mL)洗涤漏斗上的固体。合并的洗涤液和滤液溶液真空浓缩以提供溶解于二氯甲烷(150mL)中的黄色粘性液体。溶液用盐水(100mL)洗涤两次，并将有机相经由MgSO4干燥并蒸发至干而得到白色固体18.75g(75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.43(t，J＝7.32Hz，3H)，3.98(s，2H)4.67(q，J＝7.25Hz，2H)，4.53。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝13.68，37.60，70.93，174.30，212.01
方案2–使用酸酐化学的双-mPA树枝化基元合成
树枝化基元生长(2、4和6)的通用步骤—向配备有磁力搅拌器的500mL烘箱干燥的圆底烧瓶(氮气氛下)中，按照1:1的CH2Cl2:吡啶(v/v)比率全部溶解亚苄基保护的酸酐，羟基封端的树枝化基元(第0至3代)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。在室温下搅拌超过12小时，加入约2mL水并将反应搅拌另外18小时以淬灭过量的酸酐。产品通过用CH2Cl2(150mL)稀释混合物而分离出来并用1MNaHSO4(3×150mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤。有机层经由MgSO4干燥并蒸发至干。在高真空下过夜除去任何残余的溶剂以得到白色泡沫并且通常收率大于95％。
通过氢化的亚苄基脱保护的通用方法与步骤(3，5和7)—向配备有磁力搅拌器的适合于中压加氢的反应器中，将亚苄基保护的树枝状聚合物溶解于CH2Cl2:MeOH(v/v)的1:1混合物中。加入碳载Pd(OH)2(20％)并将反应器排空并用氢气回填三次(H2压力：10巴)。剧烈搅拌16小时后，通过硅藻土使用布氏漏斗过滤反应混合物并且滤液在真空下旋转蒸发器上蒸发至干。产物按照定量产率作为白色泡沫分离出来。
方案3–黄原酸酯树枝化基元和ATRP引发剂的制备
黄原酸酯表面基团改性的通用步骤(8，9和10)—在配备有磁力搅拌器的500mL烘箱干燥的圆底烧瓶(氮气氛下)中，将羟基封端的树枝化基元(第0至3代)，2-((乙氧基硫代碳酰基)硫基)乙酸1和4-(二甲基氨基)吡啶鎓4-甲苯磺酸盐(DPTS)都溶解于最小量的CH2Cl2中。在反应烧瓶用氮吹扫之后，加入DCC。在室温下氮气气氛中继续搅拌18小时。一旦反应完成，就将DCC-脲滤出，并用小体积CH2Cl2洗涤。粗产品通过液相色谱在硅胶上使用己烷逐渐增加至40:60乙酸乙酯/己烷洗脱纯化以获得黄色粘性油。
对甲苯磺酰基酯(TSe)通过DBU脱保护的通用步骤(11，12和13)—向配有磁力搅拌器的烘箱干燥圆底烧瓶中，将亚苄基保护的树枝状聚合物溶解于50mL二氯甲烷中。加入1.4mL的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。反应在氮气氛下搅拌3小时并通过TLC(60:40己烷:乙酸乙酯)监测直至完成。通过用CH2Cl2(100mL)稀释混合物分离产物，并用1MNaHSO4(2×100mL)洗涤。有机层经由MgSO4干燥并蒸发至干。产物然后从己烷沉淀三次。在高真空下除去任何残余溶剂，得到粘稠的油并且通常产率大于95％。
通过DCC/DPTS偶联剂焦点改性ATRP引发剂的通用步骤(14，15和16)—向配备有磁力搅拌器的500mL烘箱干燥的圆底烧瓶中(氮气氛下)，将羧酸焦点黄原酸酯树枝化基元(第0至3代)、2-羟乙基2-溴-2-甲基丙酸酯和4-(二甲基氨基)吡啶鎓4-甲苯磺酸盐(DPTS)全部溶解于最小量的CH2Cl2中。在用氮气吹扫反应烧瓶后，加入DCC。在在氮气气氛中室温下继续搅拌18小时。一旦反应完成后，将DCC-脲滤出，并用小体积CH2Cl2洗涤。粗产品用液相色谱在硅胶上用己烷逐渐增加至40:60乙酸乙酯/己烷洗脱纯化以获得暗黄色粘性油。
2的合成—如上进行树枝化基元生长步骤，使用溶解于220mL无水CH2Cl2和120mL吡啶中的对甲苯磺酰基乙醇(10g，50mmol)、亚苄基酸酐(42.65g，100mmol，2当量)和DMAP(2.57g，21mmol)进行，并在室温下搅拌16小时。产量：19.78g，白色泡沫(98％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.96(s，3H)，2.43(s，3H)，3.47(t，J＝6.3Hz，2H)，3.60(d，J＝11.6Hz，2H)4.47(t，J＝6.26Hz，2H)，4.53(d，J＝11.54Hz，2H)，5.43(s，1H)，7.33(m，5H)，7.41(m，2H)，7.81(d，J＝8.42Hz，2H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝17.51，21.64，42.46，55.13，58.20，73.32，101.72，126.15，128.19，128.23，129.01，130.09，136.01，145.11，149.86，173.52。
3的合成—在210mL的CH2Cl2:MeOH(1:1，v/v)中如上述进行2(5.5g，13.60mmol)的脱保护，在室温下10巴H2气氛中进行16小时。使用0.55gPd(OH)2。产量：4.3g，白色泡沫(99％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.03(s，3H)，2.45(s，3H)，3.50(dd，J＝42.53，10.95Hz，4H)，3.59(t，J＝5.98Hz，2H)，4.39(t，J＝5.85Hz，2H)，7.47(d，2H)，7.82(d，2H)。13CNMR(100MHz，CD3OD)：δ＝17.07，21.61，51.58，55.90，58.93，65.66，129.30，131.22，137.76，146.71，175.89。
4的合成—如上进行树枝化基元生长步骤，使用全部溶解于70mL的无水CH2Cl2和35mL吡啶中的3(4.10g，12.96mmol)、亚苄基酸酐(16.58g，39mmol，3当量)和DMAP(0.71g，5.38mmol))进行实施，并在室温下搅拌16小时。产量：8.68g，白色泡沫(94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.95(s，6H)，1.09(s，3H)，2.37(s，3H)，3.10(t，J＝5.8Hz，2H)，3.60(d，J＝12.45Hz，4H)4.20(m，6H)，4.56(t，J＝9Hz，4H)，5.42(s，2H)，7.30(m，8H)，7.39(m，4H)，7.68(d，J＝8.43Hz，2H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝17.33，17.72，21.56，42.60，46.70，54.65，58.32，65.20，73.46，73.53，101.63，126.12，128.05，128.16，128.91，130.00，136.29，137.78，145.00，172.00，173.17。C38H44O12S精确MS计算值[M+Na]+＝747.2451。实测值：[M+Na]+＝742.2426，ESMS：[M+Na]+＝747.20，[M+K]+＝763.2。
5的合成—在190mLCH2Cl2:MeOH(1:1，v/v)中如上述进行4(7.90g，10.90mmol)的脱保护，在室温下10巴H2气氛中进行16小时。使用了0.40gPd(OH)2。产量：5.93g，白色泡沫(99％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.15(s，9H)，2.48(s，3H)，3.57-3.69(m，10H)，4.11(dd，J＝31.18，9.37Hz)4H)，4.46(t，J＝5.77Hz，2H)，7.49(d，J＝8.81Hz，2H)，7.85(d，J＝8.39Hz，2H).13CNMR(100MHz，CD3OD)：δ＝15.38，15.94，19.72，45.76，49.91，53.92，57.75，63.95，64.25，127.40，129.41，136.02，144.82，171.81，173.94。C24H36O12S精确MS计算值[M+Na]+m/z＝571.1825，[M+Na]+m/z＝571.1821，实测值ESMS：[M+Na]+＝571.2，[M+K]+＝587.2。
6的合成—如上进行树枝化基元生长步骤，使用全部溶解于46mL的无水CH2Cl2和23mL的吡啶中的5(2.5g，4.56mmol)、亚苄基酸酐(11.67g，27.36mmol，6当量)和DMAP(0.35g，2.83mmol))进行实施，并在室温下搅拌16小时。产量：6.23g，白色泡沫(94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.93(m，15H)，1.19(s，6H)，2.39(s，3H)，3.28(t，J＝6.38Hz，2H)，3.58(d，J＝11.82Hz，8H)，3.94(dd，J＝30.95，11.33Hz，4H)，4.33(m，10H)，4.56(d，J＝12Hz，8H)，5.40(s，4H)，7.30(m，14H)，7.39(m，8H)，7.74(d，J＝8.52Hz，2H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝16.85，17.66，21.59，42.59，46.30，46.87，54.58，58.22，65.14，65.70，73.44，73.52，101.68，126.20，128.07，128.13，128.88，130.04，136.26，137.82，144.50，171.63，171.83，173.20。ESMS：[M+Na]+＝1387.5，[M+K]+＝1403.5。
7的合成—在200mLCH2Cl2:MeOH(1:1，v/v)中如上述进行6(5.80g，4.25mmol)的脱保护，在室温下10巴H2气氛中进行16小时。使用了0.29gPd(OH)2。产量：4.31g，白色泡沫(99％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.15(m，15H)，1.28(s，6H)，2.48(s，3H)，3.62(m，18H)，4.24(m，12H)，4.48(t，J＝6.14Hz，2H)，7.49(d，J＝8.10Hz，2H)，7.85(d，J＝8.19Hz，2H)。ESMS：[M+Na]+＝1035.4，[M+K]+＝1051.4。
8的合成—根据通用酯化步骤在40mL无水CH2Cl2中，容许4.65g(25.80mmol)的1和2.72g(8.60mmol)的3，1.01g(3.44mmol)的DPTS和5.86g(28.38mmol)DCC反应18小时。通过高效液相色谱在硅胶上，用己烷逐渐增加至40:60乙酸乙酯/己烷洗脱纯化粗产品以获得6，为黄色粘性油4.6g(84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.16(s，3H)，1.42(t，J＝7.15，6H)，2.46(s，3H)，3.44(t，J＝6.3Hz，2H)，3.91(s，4H)，4.18(dd，J＝31.72，11.36Hz，4H)4.46(t，J＝6.03Hz，2H)，4.64(q，J＝7.12Hz，4H)，7.39(d，J＝8.23，2H)，7.80(d，J＝7.70，2H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝13.74，17.56，21.67，37.70，54.97，58.36，60.39，66.21，70.91，128.12，130.18，136.18，145.28，167.33，171.80，212.57。ESMS：[M+Na]+＝663.0，[M+K]+＝679.0。
9的合成—根据通用酯化步骤在170mL无水CH2Cl2中，容许9.97g(55.32mmol)的1和5.06g(9.22mmol)的5，2.17g(7.38mmol)的DPTS和12.56g(60.85mmol)的DCC反应18小时。通过液相色谱在硅胶上用己烷逐渐增加至50:50乙酸乙酯/己烷洗脱纯化粗产品以获得6，为橙色粘稠油9.65g(88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.20(s，3H)，1.25(s，6H)，1.42(t，J＝7.16，12H)，2.47(s，3H)，3.44(t，J＝5.97Hz，2H)，3.94(s，8H)，4.25(m，12H)4.46(t，J＝5.90Hz，2H)，4.64(q，J＝7.01Hz，8H)，7.40(d，J＝8.51，2H)，7.82(d，J＝8.31，2H)。
10的合成–参见通用步骤
11的合成—对甲苯磺酰基保护基团的脱除如上进行，使用溶解于80mLCH2Cl2中的8(4.60g，7.18mmol，1.0当量)和DBU(1.40mL，9.33mmol，1.3当量)进行实施，并搅拌3小时。使用TLC、40:60乙酸乙酯/己烷监测反应。产量：3.29g，橙色粘性油(99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.32(s，3H)，1.42(t，J＝7.05，6H)，2.47(s，3H)，3.94(s，4H)，4.33(dd，J＝39.96，11.14Hz，2H)，4.64(q，J＝7.14Hz，4H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝13.74，17.86，37.74，46.06，66.13，70.87，167.45，177.80，212.53.ESMS：[M+Na]+＝481.0。
对于12和13的合成，参见通用步骤
1.4.7G1吗啉树枝化基元引发剂(G1MLBr)
将1,1’-羰基二咪唑(6.0994g，37.62mmol)加入配备有磁力搅拌、冷凝器和N2入口的二颈圆底烧瓶中。加入无水甲苯(60mL)和N-(2-羟基丙基)吗啉，1，(5.35mL，37.62mmol)并将反应加热至60℃。在反应3小时之后加入溶解于无水甲苯(6.0mL)中的AB2支化剂(3.5603g，18.81mmol)。在另外16小时之后，反应停止，真空除去甲苯，粗混合物溶解于二氯甲烷(100mL)中并用NaOH溶液(pH14)(3×100mL)洗涤。有机相经由Na2SO4干燥，真空除去溶剂并且将所得的黄色油进一步在高真空下干燥以获得2，(75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13(d，3H)，1.22(d，6H)，1.67(m，4H)，2.25-2.65(brm，18H)，3.22(m，4H)，3.68(m，8H)，3.79(m，1H)，4.98(m，2H)，5.29和5.40(brs，NH)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ19.30，20.83，27.58，27.76，39.59，52.28，54.39，62.86，64.08，67.36，67.96，68.12，156.73。计算值：[M]+m/z＝531.36.实测值：ES-MS：[M+H]+＝532.4，[M+Na]+＝554.4.实测值，C，56.58；H，9.24；N，13.23％。C25H49N5O7理论值，C，56.47；H，9.29；N，13.17％。
将2，(7.546g，14.2mmol)溶解于DCM(150mL)中并用N2鼓泡20分钟。加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(86.7mg，0.7mmol)和三乙胺(TEA)(2.37mL，17.0mmol)并将反应容器冷却至0℃。逐滴加入α-溴代异丁酰溴(1.93mL，15.6mmol)，随后反应回温至室温持续16小时。反应颜色在这段时间内由淡黄色变成深粉色。用饱和NaHCO3(3×150mL)溶液和蒸馏水(3×150mL)洗涤有机相，经由Na2SO4干燥和真空除去溶剂以获得粗褐色油。这通过硅胶柱色谱用EtOAc:MeOH(4:1)的流动相，(Rf＝0.49)纯化以获得淡褐色油，3，(49％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(m，9H)，1.65(m，4H)，1.92(d，6H)，2.26-2.70(brm，18H)，3.20(m，4H)，3.69(m，8H)，4.98(m，2H)，5.06(m，1H)5.36(brs，NH)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ。计算值：[M]+m/z＝679.32。实测值：ES-MS：[M+H]+＝680.3，[M+Na]+＝702.3。实测值，C，50.87；H，7.95；N，10.37％。C29H54N5O8Br理论值，C，51.17；H，8.00；N，10.29％。
1.4.8G1双MPA树枝化基元引发剂(G1MPABr)
将1,1’-羰基二咪唑(9.729g，60.0mmol)称入配备有N2入口、磁力搅拌器和冷凝器的3-颈圆底烧瓶。经由双端针加入无水THF(120mL)。反应加热至60℃并在正N2流动下加入iPbisMPA(10.4514g，60.0mmol)。可以通过CO2的放出观察反应，并且反应变得泡腾。为了避免过分泡腾，缓慢加入iPbisMPA，泡腾已经平息后每次约2g。3小时之后，反应混合物用N2鼓泡通过并且确保从反应介质和烧瓶中除去任何剩余的CO2。将AB2支化剂(5.949g，30.0mmol)逐滴加入无水THF(20mL)中，在另外18小时之后反应停止并真空除去THF。粗残余物溶解于DCM(125mL)中，并用NaOH溶液(pH14)(3×125mL)和蒸馏水(125mL)洗涤。经由Na2SO4干燥有机相，并然后在真空中、在高真空下除去DCM并且获得淡黄色油，1，(78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.02(s，6H)，1.10(d，3H)，1.42(s，6H)，1.47(s，6H)，1.70(m，4H)，2.32(dofdofd，2H)，2.45(m，2H)，2.63(m，2H)，3.34(q，4H)，3.75(m，5H)，3.92(d，4H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ18.30，19.11，20.38，27.57，29.08，37.87，40.59，51.85，63.00，63.64，67.54，98.93，175.24。计算值：[M]+m/z＝501.34。实测值：CI-MS：[M+H]+＝502.7。实测值，C，59.86；H，9.41；N，8.18％。C25H47N3O7理论值，C，59.86；H，9.44；N，8.38％。
将G1MPAOH树枝化基元(5.127g，10.2mmol)称入圆底烧瓶中并溶解于DCM(70mL)中，并用干燥氮气脱气10分钟。加入DMAP(62mg，0.51mmol)和TEA(1.71mL，12.3mmol)，容器保持正向氮气流下，并冷却至0℃。逐滴加入α-溴代异丁酰溴(1.38mL，11.2mmol)，然后回温至室温持续18小时。反应以浅黄色开始而随着时间的推移变为稍微更深的黄色，未观察到沉淀。用饱和NaHCO3溶液(3×100mL)和水(3×100mL)洗涤反应混合物，经由Na2SO4干燥并真空浓缩以获得G1MPABr，2，(54％)，为黄色油粘性油。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.04(s，6H)，1.24(d，3H)，1.42(s，6H)，1.46(s，6H)，1.67(m，4H)，1.91(s，6H)，2.40-2.67(m，6H)，3.31(m，4H)，3.74(d，4H)，3.96(d，4H)，5.05(m，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ18.35，18.43，27.58，28.48，31.16，37.85，40.69，52.09，56.54，59.54，67.44，67.51，70.94，98.74，171.67，175.12。计算值：[M]+m/z＝649.29。实测值：ES-MS：[M+H]+＝650.3。实测值，C，53.61；H，8.16；N，6.42％。C29H53BrN3O7理论值，C，53.53；H，8.06；N，6.46％。
1.4.9G1-A叔胺树枝化基元引发剂
G1-A树枝化基元的合成
将1-二甲基氨基-2-丙醇(2.4758g，24mmol，4当量)加入到含有无水甲苯(20mL)并配备有回流冷凝器、磁力搅拌器和N2的正向流动的100mL二颈圆底烧瓶中。溶液室温搅拌并加入CDI(1.9458g，12mmol，2当量)。混合物加热至60℃搅拌6小时。溶解于无水甲苯(5mL)中的AB2支化剂(1.1358g，6mmol，1当量)使用N2吹扫10分钟脱氧，并逐滴加入而同时搅拌溶液并将温度保持于60℃下。反应在60℃搅拌另外18小时，然后使其冷却到室温。溶液真空浓缩并且剩余的油溶解于DCM(30mL)中，并用1MNaOH溶液(3×30mL)洗涤。溶液用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得G1-A，为粘性液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(m，9H)，1.64(m，3H)，2.05-2.67(m，22H)，3.20(m，3H)，3.78(m，1H)，4.89(m，2H)。m/z(ESMS)448.4[M+H]+，470.3[M+Na]+。
G1-A树枝化基元引发剂的合成
将G1-A(0.8944g，2mmol，1当量)、TEA(0.2833g，2.8mmol，1.4当量)和DMAP(24.43mg，0.2mmol，0.1当量)加入到含有DCM(40mL)的100mL二颈圆底烧瓶中。烧瓶用正N2吹扫10分钟脱氧。逐滴加入α-溴代异丁酰溴(0.4828g，0.26mL，2.7mmol，1.05当量)并同时在冰浴中N2正向流动下搅拌。容许反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液(3×30mL)洗涤有机相。溶液用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得引发剂G1-A，为粘稠黄色液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(m，9H)，1.64(m，4H)，1.92(dofd，8H)，2.05-2.05-2.67(m，22H)，3.21(m，4H)，4.89(m，2H)，5.06(m，1H)。m/z(ESMS)596.3[M+H]+，617.3[M+Na]+，639.2[M+K]+。
1.4.10G1-D叔胺树枝化基元引发剂
G1-D树枝化基元(HR2-136)的合成
将2-(二甲基氨基)乙基丙烯酸酯(6.0g，42mmol，6当量)加入到含IPA(12mL)的50mL-二颈圆底烧瓶中。烧瓶在正N2吹扫下脱氧10分钟。逐滴加入溶解于IPA(12mL)中的1-氨基-2-丙醇(0.5246g，7.0mmol，1当量)而同时在冰浴中在正N2流动下搅拌溶液。最终混合物在0℃下搅拌另外10分钟之后使之回温至室温，并继续搅拌48小时。除去溶剂并将产物静置真空干燥过夜。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，3H)，2.18-2.62(m，22H)，2.69(m，2H)，2.89(m，2H)，3.77(m，1H)，4.16(m，4H)。m/z(ESMS)362.3[M+H]+，384.3[M+Na]+。
G1-D树枝化基元引发剂(HR2-143)的合成
将G1-D树枝化基元(1.1207g，10.86mmol，1当量)、TEA(1.5390g，15.2mmol，1.4当量)和DMAP(132.7mg，1.086mmol，0.1当量)加入含有DCM(160mL)的250mL二颈圆底烧瓶中。烧瓶在正N2吹扫下脱氧10分钟。逐滴加入α-溴代异丁酰溴(2.622g，1.4mL，11.4mmol，1.05当量)而同时溶液在冰浴中N2正向流动下搅拌。反应混合物容许温热至室温并继续搅拌过夜。有机相用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液(3×160mL)洗涤。溶液用无水Na2SO4干燥而产品真空放置干燥过夜。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(d，3H)，1.89(m，6H)，2.24-2.69(m，22H)，2.83(m，4H)，4.20(m，4H)，5.0(m，2H)。m/z(ESMS)510.2[M+H]+，534.2[M+Na]+。
G2-D树枝化基元(HR2-116)的合成
将丙烯酸2-(二甲基氨基)乙基酯(6.0g，42mmol，6当量)加入到含IPA(12mL)的50mL二颈圆底烧瓶中。烧瓶在正N2吹扫下脱氧10分钟。逐滴加入溶解于IPA(12mL)中的二(3-氨基丙基)氨基)丙-2-醇(1.3221g，6.984mmol，1当量)而同时溶液在冰浴中正N2流动下搅拌。最终混合物在0℃下搅拌另外10分钟，容许温热至室温并继续搅拌48小时。除去溶剂，并将产品真空放置干燥过夜。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(d，3H)，1.67(m，4H)，2.26-2.65(m，50H)，2.77(m，8H)，3.87(m,1H)，4.17(m，8H)。m/z(ESMS)762.6[M+H]+，784.6[M+Na]+。
1.4.11G2-D叔胺树枝化基元引发剂
G2-D树枝化基元引发剂(HR2-121)的合成
将G2-树枝化基元(5.1431g，6.749mmol，1当量)、TEA(0.9561g，9.449mmol，1.4当量)和DMAP(82.5mg，0.6749mmol，0.1当量)加入到含有DCM(160mL)的250mL二颈圆底烧瓶中。烧瓶在正N2吹扫下脱氧10分钟。逐滴加入α-溴代异丁酰溴(1.629g，0.88mL，7.087mmol，1.05当量)而同时溶液在冰浴中在N2正向流动下搅拌。容许反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液(3×160mL)洗涤有机相。溶液用无水Na2SO4干燥并且产品干燥真空放置干燥过夜。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(d，3H)，1.56(m，4H)，1.91(m，6H)，2.22-2.67(m，50H)，2.76(m，8H)，4.19(m，8H)，5.04(m，1H)。m/z(ESMS)912.5[M+H]+，934.5[M+Na]+，950.5[M+K]+。
2.聚树枝化基元-100％树枝化基元引发的支化聚合物
2.1HPMA(疏水性聚合物核心)
2.1.1疏水性树枝化基元引发剂
2.1.1.1芳族树枝化基元G1和G2DBOPBr
在典型的实验中，将G1DBOPBr(0.291g，0.69mmol)或G2DBOPBr(0.648g，0.69mmol)和HPMA(靶向的DP＝50)(5.0g，34.7mmol)称入圆底烧瓶中。加入EGDMA(105μl，0.55mmol)，并将烧瓶装上磁力搅拌器棒，密封，并在氮气鼓泡脱气20分钟，同时在30℃选维持于N2下。独立进行无水甲醇脱气，并随后经由注射器添加到单体/引发剂/支化剂混合物中以获得相对于单体的50％v/v混合物。催化体系：Cu(I)Cl(0.069g，0.69mmol)和2,2’-联吡啶(bpy)(0.217g，1.39mmol)，在正氮气流动下加入而使之引发反应。当转换已经达到98％以上时聚合被停止。通过用大量过量的四氢呋喃(THF)稀释而停止聚合，这会引起由深褐色至亮绿色颜色的颜色变化。使用MarathonTMMSC(氢形式)离子交换树脂珠和碱性氧化铝除去催化体系。通过从最小量的THF中沉淀至冷的己烷中分离出所得的聚合物。在所有聚合中[引发剂]:[CuCl]:[bpy]摩尔比都为1:1:2。其他靶向的DP是同时具有G1和G2DBOP引发剂的DP20和DP100。
2.1.1.2 t BOC树枝化基元G1 t BOCBr
将G1tBOC树枝化基元引发剂(100mg，0.186mmol)加入到配备有磁力搅拌器棒的25mL圆底烧瓶中，接着加入2,2-联吡啶(58.1mg，0.372mmol)、EGDMA(35.1mg，0.177mmol)和HPMA(1.34g，9.28mmol)。反应混合物用N2鼓泡15分钟。将脱气的无水甲醇(3.45mL)加入到烧瓶中并且其内容物进行搅拌并用N2鼓泡另外5分钟。迅速称出氯化亚铜(I)(18.4mg，0.186mmol)并加入到烧瓶中，立即形成褐色混合物，对其搅拌并用N2鼓泡另外5分钟。在烧瓶中建立起氮气压力，然后移除N2入口，并将烧瓶在40℃下搅拌24小时。一旦聚合完成，将THF加入到反应烧瓶中使铜(I)催化剂中毒，形成绿色溶液。溶液通过氧化铝(中性)柱除去催化体系，真空中浓缩，并沉淀到己烷中。将上清液滗出并且剩余的白色固体在真空烘箱中干燥过夜。
2.1.1.3黄原酸酯树枝化基元Xant-G1
将Xant-G1引发剂(578.0mg，0.868mmol)、BIPY(272.2mg，1.743mmol)、HPMA(6.3g，43.6mmol)和EGDMA(146.8mg，0.741mmol)转移到配备有搅拌棒和隔膜帽的25mL圆底烧瓶。烧瓶使用氮气脱氧。另外经由注射器加入脱氧的甲醇(12.9mL，38％w/v，基于HPMA)。一旦所有的反应物溶解，将氮气鼓泡通过溶液5分钟。Cu(I)Cl(86.3mg，0.868mmol)快速量出并加入到圆底烧瓶中。反应混合物由清澈溶液变成深红色/棕色。氮气鼓泡通过溶液另外10分钟。反应物然后保持氮气下搅拌过夜。完成时反应混合物形成深红色/棕色粘稠的液体。加入THF(20mL)中止反应。一旦溶液变成亮绿色，则将溶液经过很短的氧化铝柱而除去铜催化剂，得到半透明的淡绿色溶液。除去溶剂而所得的油状液体沉淀入冷己烷(约50mL，在干冰浴中冷却)中。所得的淡绿色晶体滤出并用冷己烷洗涤。样品放置于真空烘箱中除去任何残余的溶剂。
2.1.2亲水性树枝化基元
2.1.2.1G1-A叔胺引发剂
在典型的合成中，针对聚合的数均度(DPn)＝50个单体单元(聚(HPMA)50；nDEAEMA/n引发剂：50)，将bpy(173.3mg，1.1096mmol，2当量)，HPMA(4g，27.7mmol，50当量)，EGDMA(77.0mg，0.3883mmol，0.7当量)和异丙醇(IPA)(基于HPMA38.9％v/v)置于25mL圆底烧瓶中。溶液进行搅拌并使用氮(N2)吹扫脱氧15分钟。将Cu(I)Cl(54.9mg，0.5548mmol，1当量)加入到烧瓶中并保持吹扫另外5分钟。将G1-A树枝化基元引发剂(0.3310g，0.5548mmol，1当量)在正N2流下加入到烧瓶中并且溶液保持在40℃下聚合。当达到>99％的转化率时反应终止，这通过1HNMR判断并且通过暴露于氧并加入THF实现。通过使混合物通过碱性氧化铝柱而除去催化剂残余物。真空下除去THF浓缩样品之后沉淀到己烷中并在真空烘箱中干燥过夜。
2.1.2.2G1吗啉引发剂(G1MLBr)
将G1MLBr(0.378g，0.55mmol)和HPMA(4.0g，27.7mmol)称入圆底烧瓶中。加入EGDMA(73.2μL，0.39mmol)，并将烧瓶装上磁力搅拌器棒、密封、用N2鼓泡20分钟脱气，并在30℃下保持于氮气中。异丙醇单独脱气，并随后经由注射器添加到单体/引发剂/支化剂混合物中以获得相对于单体的50wt/wt％混合物。催化体系：Cu(I)Cl(0.055g，0.55mmol)和2,2'-联吡啶(bpy)(0.173g，1.1mmol)，在正氮气流下加入并且引发反应。当转化率已经达到了98％以上时停止聚合。通过用大量过量的四氢呋喃(THF)稀释而中止聚合，这会引起颜色由深褐色变成亮绿色的颜色。使用MarathonTMMSC(氢形式)离子交换树脂珠和碱性氧化铝除去催化体系。所得的聚合物通过从最小量的THF中沉淀至冷己烷中而分离出来。在所有聚合中[引发剂]:[CuCl]:[bpy]的摩尔比都为1:1:2。
2.1.2.3G1双MPA引发剂(G1MPABr)
将G1MPABr(0.451g，0.69mmol)和HPMA(5.0g，34.7mmol)称入圆底烧瓶中。加入EGDMA(105μL，0.55mmol)，并将烧瓶装上磁力搅拌器棒，密封并用N2鼓泡20分钟脱气，并在30℃保持于氮气下。异丙醇单独脱气，并随后经由注射器添加到单体/引发剂/支化剂混合物中以获得相对于单体的50wt/wt％混合物。催化系统：Cu(I)Cl(0.0687g，0.69mmol)和2,2'-联吡啶(bpy)(0.217g，1.39mmol)，在正氮气流下加入并且引发反应。当转化率已经达到了98％以上时停止聚合。通过用大量过量的四氢呋喃(THF)稀释而中止聚合，这会引起由深褐色至亮绿色的颜色的颜色变化。使用MarathonTMMSC(氢形式)离子交换树脂珠和碱性氧化铝除去催化体系。通过从最小量的THF中沉淀至冷己烷中而分离出所得的聚合物。在所有聚合中[引发剂]:[CuCl]:[bpy]的摩尔比都为1:1:2。
2.2tBuMA(疏水性核心)
2.2.1G1-A叔胺树枝化基元引发剂
在典型的合成中，针对聚合的数均度(DPn)＝50个单体单元(聚(tBuMA)50；nDEAEMA/n引发剂：50)，将bpy(175.7mg，1.1252mmol，2当量)，tBuMA(4g，28.13mmol，50当量)、EGDMA(105.9mg，0.5345mmol，0.95当量)和异丙醇(IPA)水溶液(7.5％v/v的水)(基于tBuMA33.3％v/v)置于25mL圆底烧瓶中。溶液进行搅拌并使用氮(N2)吹扫脱氧15分钟。将Cu(I)Cl(55.7mg，0.5626mmol，1当量)加入到烧瓶中并保持吹扫另外5分钟。将G1-A树枝化基元引发剂(0.3356g，0.5626mmol，1当量)在正N2流下加入到烧瓶中并且溶液保持在40℃下聚合。当达到>99％的转化率时终止反应，这通过1HNMR判断并且通过暴露于氧并加入THF实现。通过使混合物通过碱性氧化铝柱而除去催化剂残余物。真空下除去THF以浓缩样品之后沉淀到己烷中并在真空烘箱中干燥过夜。
2.3DEAEMA(中性/高pH下的疏水性核心，低pH下的亲水性)
2.3.1G1-A叔胺树枝化基元引发剂
在典型的合成中，针对聚合的数均度(DPn)＝50个单体单元(聚(DEAEMA)50；nDEAEMA/n引发剂：50)，将bpy(134.9mg，0.8637mmol，2当量)、DEAEMA(4g，21.59mmol，50当量)、EGDMA(77.0mg，0.3886mmol，0.9当量)和IPA37(基于DEAEMA38.9％v/v)置于25mL圆底烧瓶中。溶液进行搅拌并使用N2吹扫脱氧15分钟。将Cu(I)Cl(42.8mg，0.4318mmol，1当量)加入到烧瓶中并保持吹扫另外5分钟。将G1-A树枝化基元引发剂(0.3356g，0.5626mmol，1当量)在正N2流下加入到烧瓶中并且溶液保持在40℃下聚合。当达到>99％的转化率时终止反应，这通过1HNMR判断并且通过暴露于氧并加入丙酮实现。通过使混合物通过碱性氧化铝柱而除去催化剂残余物。真空下除去丙酮浓缩样品之后沉淀到冷石油醚(40℃-60℃)中。聚合条件和步骤与对于以上线性聚合物描述的那些相同并都在真空烘箱中干燥过夜。
2.3.2G0-D叔胺树枝化基元引发剂
在典型的合成中，针对聚合的数均度(DPn)＝50个单体单元(聚(DEAEMA)50；nDEAEMA/n引发剂：50)，将bpy(134.9mg，0.8637mmol，2当量)、DEAEMA(4g，21.59mmol，50当量)、EGDMA(77.0mg，0.3886mmol，0.9当量)和IPA37(基于DEAEMA38.9％v/v)置于25mL圆底烧瓶中。溶液进行搅拌并使用N2吹扫脱氧15分钟。将Cu(I)Cl(42.8mg，0.4318mmol，1当量)加入到烧瓶中并保持吹扫另外5分钟。将G0-D树枝化基元引发剂(0.1089g，0.4318mmol，1当量)在正N2流下加入到烧瓶中并且溶液保持在40℃下聚合。当达到>99％的转化率时终止反应，这通过1HNMR判断并且通过暴露于氧并加入丙酮实现。通过使混合物通过碱性氧化铝柱而除去催化剂残余物。真空下除去丙酮浓缩样品之后沉淀到冷石油醚(40℃-60℃)中并在真空烘箱中干燥过夜。聚合条件和步骤与对于以上线性聚合物描述的那些相同。
2.3.3G1-D叔胺树枝化基元引发剂
在典型的合成中，针对聚合的数均度(DPn)＝50个单体单元(聚(DEAEMA)50；nDEAEMA/n引发剂：50)，将bpy(134.9mg，0.8637mmol，2当量)、DEAEMA(4g，21.59mmol，50当量)、EGDMA(77.0mg，0.3886mmol，0.9当量)和IPA37(基于DEAEMA38.9％v/v)置于25mL圆底烧瓶中。溶液进行搅拌并使用N2吹扫脱氧15分钟。将Cu(I)Cl(42.8mg，0.4318mmol，1当量)加入到烧瓶中并保持吹扫另外5分钟。将G1-D树枝化基元引发剂(0.2204g，0.4318mmol，1当量)在正N2流下加入到烧瓶中并且溶液保持在40℃下聚合。当达到>99％的转化率时终止反应，这通过1HNMR判断并且通过暴露于氧并加入丙酮实现。通过使混合物通过碱性氧化铝柱而除去催化剂残余物。真空下除去丙酮浓缩样品之后沉淀到冷石油醚(40℃-60℃)中并在真空烘箱中干燥过夜。聚合条件和步骤与对于以上线性聚合物描述的那些相同。
2.3.4G2-D叔胺树枝化基元引发剂
在典型的合成中，针对聚合的数均度(DPn)＝50个单体单元(聚(DEAEMA)50；nDEAEMA/n引发剂：50)，将bpy(134.9mg，0.8637mmol，2当量)、DEAEMA(4g，21.59mmol，50当量)、EGDMA(77.0mg，0.3886mmol，0.9当量)和IPA37(基于DEAEMA38.9％v/v)置于25mL圆底烧瓶中。溶液进行搅拌并使用N2吹扫脱氧15分钟。将Cu(I)Cl(42.8mg，0.4318mmol，1当量)加入到烧瓶中并保持吹扫另外5分钟。将G2-D树枝化基元引发剂(0.3934g，0.4318mmol，1当量)在正N2流下加入到烧瓶中并且溶液保持在40℃下聚合。当达到>99％的转化率时终止反应，这通过1HNMR判断并且通过暴露于氧并加入丙酮实现。通过使混合物通过碱性氧化铝柱而除去催化剂残余物。真空下除去丙酮浓缩样品之后沉淀到冷石油醚(40℃-60℃)中并在真空烘箱中干燥过夜。聚合条件和步骤与对于以上线性聚合物描述的那些相同。
2.4OEGMA(亲水性核心)
2.4.1G1-A叔胺树枝化基元引发剂
在典型的合成中，针对聚合的数均度(DPn)＝50个单体单元(聚(OEGMA)50；nDEAEMA/n引发剂：50)，将bpy(83.3mg，0.5333mmol，2当量)、OEGMA(4g，13.3mmol，50当量)、EGDMA(50.2mg，0.2533mmol，0.95当量)和异丙醇水溶液(7.5％v/v的水)(基于OEGMA33.3％v/v)置于25mL圆底烧瓶中。溶液进行搅拌并使用N2吹扫脱氧15分钟。将Cu(I)Cl(26.4mg，0.2667mmol，1当量)加入到烧瓶中并保持吹扫另外5分钟。将G1-A树枝化基元引发剂(0.1591g，0.2667mmol，1当量)在正N2流下加入到烧瓶中并且溶液保持在40℃下聚合。当达到>99％的转化率时终止反应，这通过1HNMR判断并且通过暴露于氧并加入THF实现。通过使混合物通过碱性氧化铝柱而除去催化剂残余物。真空下除去THF浓缩样品之后沉淀到冷己烷中并在真空烘箱中干燥过夜。
2.5共聚合物合成
2.5.1G2-D叔胺引发剂，pDEAEMA 50 -b-ptBuMA 65 -st-EGDMA 0.9
在典型的合成中，针对聚合(DPn)的数均度＝50个单体单元(聚(DEAEMA)50；nDEAEMA/n引发剂：50)，将bpy(134.9mg，0.8637mmol，2当量)、DEAEMA(4g，21.59mmol，50当量)和异丙醇(IPA)(基于DEAEMA37.7％v/v)置于50mL圆底烧瓶中。溶液进行搅拌并使用氮(N2)吹扫脱氧15分钟。将Cu(I)Cl(42.8mg，0.4318mmol，1当量)加入到烧瓶中并保持吹扫另外5分钟。将G2-D树枝化基元引发剂(0.3934g，0.4318mmol，1当量)在正N2流下加入到烧瓶中并使溶液保持于40℃下聚合。在另一个25mL的圆底烧瓶中，加入bpy(134.9mg，0.8637mmol)、tBuMA(4.0g，28.1mmol，65当量)、EGDMA(77.0mg，0.3886mmol，0.9eq)和异丙醇水溶液(基于tBuMA23.8％v/v)。溶液进行搅拌并使用氮(N2)吹扫脱氧15分钟。将Cu(I)Cl(42.8mg，0.4318mmol，1当量)加入到烧瓶中并保持吹扫另外5分钟。在DEAEMA的转化率达到85％左右时，将第二个烧瓶的混合物使用注射器迅速加入到第一烧瓶中并小心以防任何空气进入容器中。在加入tBuMA单体溶液之后立即为1HNMR分析取样。室温下进行嵌段共聚合反应并定期从反应混合物中为1HNMR分析取样。当达到>99％的转化率时终止反应，这通过1HNMR判断并且通过暴露于氧和加入丙酮实现。通过使混合物通过碱性氧化铝柱除去催化剂残余物。在真空下除去丙酮以浓缩样品之后沉淀入冷石油醚(40℃-60℃)中并在真空烘箱中干燥过夜。
表1-100％树枝化基元引发的聚树枝化基元
3.混合引发剂体系
3.1混合的树枝化基元
3.1.1G1和G2tBOC引发的pHPMA核心
将G1tBOC树枝化基元引发剂(67.9mg，0.126mmol)和G2tBOC树枝化基元引发剂(63.1mg，0.054mmol)加入到配备有磁力搅拌器棒的25mL的圆底烧瓶，接着加入2,2-联吡啶(56.2mg，0.360mmol)、EGDMA(28.5mg，0.144mmol)和HPMA(1.3g，9.0mmol)。反应混合物用N2鼓泡15分钟。将脱气的无水甲醇(3.3mL)加入到烧瓶中，搅拌其内容物并用N2鼓泡另外5分钟。将氯化铜(I)(17.8mg，0.180mmol)迅速称出并加入到烧瓶中，立即形成褐色混合物，将其搅拌并用N2鼓泡另外5分钟。在烧瓶内建立起N2压力，然后N2入口移除，并将烧瓶在40℃下搅拌24小时。一旦聚合完成，将THF加入到反应烧瓶中使Cu(I)催化剂中毒，形成绿色溶液。溶液通过氧化铝(中性)柱除去催化体系，真空中浓缩，并沉淀到己烷中。将上清液滗出，并将剩余的白色固体在真空烘箱中干燥过夜。
3.2具有非树枝化基元引发剂的混合树枝化基元
3.2.1G2DBOPBr和750PEG引发的pHPMA核心
在一个典型的反应中，将G2DBOPBr(0.259g，0.28mmol)和750PEG引发剂(0.250g，0.28mmol)(对于50:50mol％的G2树枝化基元:750PEG的目标比率)称入圆底烧瓶中，接着加入HPMA(4.0g，27.7mmol)。加入EGDMA(84μL，0.44mmol)，并在烧瓶上装上磁力搅拌器棒，密封并且用N2鼓泡20分钟脱气，并在N2下维持于30℃。将无水甲醇单独脱气，并随后经由注射器添加到单体/引发剂/支化剂混合物中以获得相对于单体的50wt/wt％混合物。催化体系：Cu(I)Cl(0.055g，0.55mmol)和2,2'-联吡啶(bpy)(0.173g，1.1mmol)，在正氮气流下加入并且引发反应。当转化率已经达到了98％以上时停止聚合。通过用大量过量的四氢呋喃(THF)稀释而中止聚合，这会引起由深褐色到亮绿色的颜色的颜色变化。使用MarathonTMMSC(氢形式)离子交换树脂珠和碱性氧化铝除去催化体系。所得的聚合物通过从最小量的THF中沉淀至冷己烷中而分离出来。在所有聚合中[引发剂]:[CuCl]:[bpy]的摩尔比都为1:1:2。
3.2.2G2DBOPBr和2KPEG引发的pHPMA核心
在一个典型的反应中，将G2DBOPBr(0.324g，0.35mmol)和2KPEG引发剂(0.745g，0.35mmol)(对于50:50mol％的G2树枝化基元:750PEG的目标比率)称入圆底烧瓶中，接着加入HPMA(5.0g，34.7mmol)。加入EGDMA(112μL，0.59mmol)，并在烧瓶上装上磁力搅拌器棒，密封并且用N2鼓泡20分钟脱气，并在N2下维持于30℃。将无水甲醇单独脱气，并随后经由注射器添加到单体/引发剂/支化剂混合物中以获得相对于单体的50％v/v混合物。催化体系：Cu(I)Cl(0.069g，0.69mmol)和2,2'-联吡啶(bpy)(0.217g，1.39mmol)，在正氮气流下加入并且引发反应。当转化率已经达到了98％以上时停止聚合。通过用大量过量的四氢呋喃(THF)稀释而中止聚合，这会引起由深褐色到亮绿色的颜色的颜色变化。使用MarathonTMMSC(氢形式)离子交换树脂珠和碱性氧化铝除去催化体系。所得的聚合物通过从最小量的THF中沉淀至冷己烷中而分离出来。在所有聚合中[引发剂]:[CuCl]:[bpy]的摩尔比都为1:1:2。
3.2.3G1tBOC树枝化基元和乳糖引发的pHPMA核心
将G1tBOC树枝化基元引发剂(48.5mg，0.09mmol)和乳糖ATRP引发剂(70.7mg，0.09mmol)加入到配备有磁力搅拌器棒的25mL圆底烧瓶中，接着加入2,2-联吡啶(56.2mg，0.360mmol)、EGDMA(28.5mg，0.144mmol)和HPMA(1.3g，9.0mmol)。反应混合物用N2鼓泡15分钟。将脱气的无水甲醇(3.3mL)加入到烧瓶中，将其内容物搅拌并用N2鼓泡另外5分钟。将氯化铜(I)(17.8mg，0.180mmol)迅速称出并加入到烧瓶中，立即形成褐色混合物，将其搅拌并用N2鼓泡另外5分钟。在烧瓶内建立起N2压力，然后移除N2入口，并将烧瓶在40℃下搅拌24小时。一旦聚合完成，将THF加入到反应烧瓶中使Cu(I)催化剂中毒，形成绿色溶液。溶液通过氧化铝(中性)柱除去催化体系，真空中浓缩，并沉淀到己烷中。将上清液滗出，并将剩余的白色固体在真空烘箱中干燥过夜。
3.2.4G1tBOC树枝化基元和双官能引发剂pHPMA哑铃型核心
将G1tBOC树枝化基元引发剂(181mg，0.336mmol)和双官能引发剂(36.6mg，0.084mmol)加入到配备有磁力搅拌器棒的25mL圆底烧瓶中，接着加入2,2-联吡啶(157.4mg，1.01mmol)、EGDMA(79.1mg，0.399mmol)和HPMA(3.63g，25.2mmol)。反应混合物用N2鼓泡15分钟。将脱气的无水甲醇(10mL)加入到烧瓶中，将其内容物搅拌并用N2鼓泡另外5分钟。将氯化铜(I)(49.9mg，0.504mmol)迅速称出并加入到烧瓶中，立即形成褐色混合物，将其搅拌并用N2鼓泡另外5分钟。在烧瓶内建立起N2压力，然后移除N2入口，并将烧瓶在40℃下搅拌24小时。一旦聚合完成，将THF加入到反应烧瓶中使Cu(I)催化剂中毒，形成绿色溶液。溶液通过氧化铝(中性)柱除去催化体系，真空中浓缩，并沉淀到己烷中。将上清液滗出，并将剩余的白色固体在真空烘箱中干燥过夜。
3.2.5G2tBOC树枝化基元和双官能引发剂pHPMA哑铃型核心
将G2tBOC树枝化基元引发剂(197mg，0.168mmol)和双官能引发剂(18.3mg，0.042mmol)加入到配备有磁力搅拌器棒的25mL圆底烧瓶中，接着加入2,2-联吡啶(78.7mg，0.504mmol)、EGDMA(33.3mg，0.168mmol)和HPMA(3.63g，12.6mmol)。反应混合物用N2鼓泡15分钟。将脱气的无水甲醇(4.65mL)加入到烧瓶中，将其内容物搅拌并用N2鼓泡另外5分钟。将Cu(I)Cl(24.9mg，0.252mmol)迅速称出并加入到烧瓶中，立即形成褐色混合物，将其搅拌并用N2鼓泡另外5分钟。在烧瓶内建立起N2压力，然后移除N2入口，并将烧瓶在40℃下搅拌24小时。一旦聚合完成，将THF加入到反应烧瓶中使Cu(I)催化剂中毒，形成绿色溶液。溶液通过氧化铝(中性)柱除去催化体系，真空中浓缩，并沉淀到己烷中。将上清液滗出，并将剩余的白色固体在真空烘箱中干燥过夜。
表2-混合引发剂的聚树枝化基元
4.聚树枝化基元的纳米沉淀
4.1纳米颗粒形成(缓慢添加)–HR方法
在典型的步骤中，将10mg样品在室温下完全溶解于2mL丙酮中；所得的溶液(5mg·mL-1)在剧烈搅拌下约15分钟内使用玻璃吸液管逐滴加入到约10mL的蒸馏水中。溶液在室温下剧烈搅拌24小时，直至丙酮完全蒸发，这通过1HNMR分析确定，在这种情况下没有观察到对应于丙酮在δ2.22的峰。
4.2纳米沉淀(快速加入)
将聚树枝化基元按照各种浓度在最少6小时内溶解于THF中。一旦完全溶解，将THF中的聚合物(1mL，5mg/mL)迅速加入到在30℃下搅拌的小瓶的水(5mL)中。容许在通风橱中蒸发溶剂过夜以获得最终浓度1mg/mL的水中聚合物。通过调节起始浓度和使用的水的体积，可以将相应的纳米颗粒的尺寸控制到一定程度。通过动态光散射(DLS)和荧光分析法分析形成的纳米颗粒。
表3-100％树枝化基元引发的聚树枝化基元的DLS数据
表4-混合引发剂的聚树枝化基元的DLS数据
5.荧光分子的封装
5.1尼罗红封装—HR方法
在典型的步骤中，将10mg样品和0.1mg尼罗红在室温下完全溶解于2mL丙酮中；将所得的溶液(5.05mg·mL-1)剧烈搅拌下约15分钟内使用玻璃吸管逐滴加入约10mL蒸馏水中。溶液在室温下剧烈搅拌24小时，直至丙酮完全蒸发，这通过1HNMR分析确定，在这种情况下没有观察到在δ2.22处对应于丙酮的峰。
5.2荧光素胺封装–HR方法
在典型的步骤中，将10mg样品和0.1mg荧光素胺在室温下完全溶解于2mL丙酮中；将所得的溶液(5.5mg·mL-1)剧烈搅拌下约15分钟内使用玻璃吸管逐滴加入约10mL蒸馏水中。溶液在室温下剧烈搅拌24小时，直至丙酮完全蒸发，这通过1HNMR分析确定，在这种情况下没有观察到在δ2.22处对应于丙酮的峰。
5.3使用混合引发剂聚树枝化基元封装尼罗红或芘
制备尼罗红在THF中0.2mg/mL和芘在THF中0.5mg/mL的原液。在典型的实验中，所需含量的尼罗红或芘使用吸移管加入到小瓶中(例如，对于0.2mg/mL的原液，如果需要0.02mg则将会使用100μL)。小瓶置于通风橱～20分钟以容许THF蒸发。将聚合物的THF预溶解样品(1mL，5mg/mL)加入到小瓶中。小瓶轻轻摇动并且容许荧光分子溶解于含聚合物的THF中。一旦所需用量的聚合物和荧光分子溶解于1mL的THF中时，在30℃搅拌下迅速向小瓶中加入水(5mL)。溶剂允许在通风橱中蒸发过夜，得到聚合物在水中的1mg/mL的最终浓度。通过动态光散射(DLS)和荧光分析法分析形成的纳米颗粒。
表5显示了以最终浓度1mg/mL的聚合物封装0.1w/w％的尼罗红或芘(1μg/mL)的聚合物纳米颗粒的数据。
表5-含有封装的尼罗红和芘的纳米颗粒的荧光分析
药理学
1.材料&方法
1.材料
达尔伯克氏(Dulbecco)改良的伊格尔培养基(DMEM)、汉克斯缓冲盐溶液(HBSS)、胰蛋白酶-EDTA、牛血清白蛋白(BSA)、尼罗红、3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT试剂)、乙腈(ACN)和所有实验室普通试剂均购自Sigma(Poole,UK)。胎牛血清(FBS)购自Gibco(Paisley,UK)。的发光细胞活力检测试剂盒购自Promega公司(UK)24-井孔HTS透孔板获自Corning公司(NewYork,USA)。96-井孔黑壁平底孔板获自Sterilin(Newport,UK)。
1.1常规细胞培养/细胞维护
Caco-2细胞购自美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(ATCC，USA)，并维护于补充15％无菌过滤胎牛血清的达尔伯克氏改良的伊格尔培养基(DMEM)中。细胞在37℃和5％CO2下培养并在90％汇合时每4天常规传代培养。细胞计数而活力使用Countess自动细胞计数器(Invitrogen)测定。
1.2细胞毒性
Caco-2细胞按照1.0×104个细胞/100μL在补充15％FBS的DMEM中的密度接种于96-孔板(Nunclon，Denmark)的每一孔中并在37℃和5％CO2培养。将每种细胞类型的生物复制物的4个独立的烧瓶的细胞用于(N1-4)提高统计能力。然后将培养基从柱子1吸出，并按照相当的1μM尼罗红浓度用含每种聚树枝化基元或含水尼罗红的培养基代替，然后按照1:1跨孔板稀释于培养基中高达柱子11。柱子12起到阴性对照的作用，并包括了培养基和未经处理的细胞。在加入聚树枝化基元之后，将孔板在37℃，5％CO2下培养24小时或120小时之后评价细胞毒性。
1.3MTT分析
在培养所处理的孔板24小时或120小时之后，将20μL的5mg/mLMTT试剂加入到每个孔井中，并培养2小时。随后，将100μLMTT胞溶缓冲液(含有20％SDS、2.5％冰乙酸和2.5％盐酸的在水中的50％N,N-二甲基甲酰胺，pH4.7)加入到每个孔井中并在37℃，5％CO2下溶胞过夜。在培养之后使用TecanGenosis孔板读数器在560nm处(TecanMagellan，奥地利)读取各孔井的吸光度。
1.4ATP分析法
在培养所处理的孔板24小时或120小时之后，将细胞平衡至室温约30分钟。从每个孔井中移出差不多20μL的培养基并加入20μL(Promega，英国)试剂。根据制造商的说明书新制所有试剂。这些孔板放置于定轨振荡器上10分钟以混合内容物并容许稳定发光信号。然后使用TecanGenios孔板读数器(TecanMagellan，奥地利)测定发光度。
2.尼罗红穿过Caco-2细胞单层的跨胞渗透性
2.1建立和处理transwell孔板
以每孔3.5×104个细胞/孔接种Transwells，并在21天的期间增殖成单层，在此期间，在顶部和底外侧孔井的培养基隔日变化。监测跨上皮电阻(TEER)值直至其>1300Ω。将1μM尼罗红聚树枝化基元或1μM含水尼罗红加入到4孔井的顶部室和4孔井的底部室中以量化顶部至底部侧(A>B)和底部侧至至顶部(B>A)方向的转运，并在4h的时间期间内以1小时为基础取样。然后通过随时间转运的化合物量使用以下方程进行测定表观渗透系数：
Papp＝(dQ/dt)(1/AC0)
其中(dQ/dt)是每时间的量(nmol·s-1)，A是过滤器的表面积而C0是供体室(1μM)的起始浓度。
2.3提取和量化尼罗红
将100μL每个收集的样品与900μL丙酮混合、涡旋振荡、超声处理6分钟，在13300rpm下离心3分钟。在真空离心机中30℃下完全干燥上清液直至剩下干燥固体样品。将其重新构于150μL乙腈中，转移到96孔的黑壁平底孔板中，并使用TecanGenios孔板读取器(TecanMagellan，奥地利)测定激发波长480nm，发射波长560nm的荧光强度。
3.结果
3.1细胞毒性-MTT分析
在用每种聚树枝化基元培养Caco-2细胞24小时后，通过MTT分析的细胞毒性分析(图6)表明，在所研究的浓度范围内相比于未处理细胞的浓度，含水尼罗红和各种聚树枝化基元并没有影响Caco-2细胞的代谢更新。这可以推断，代谢更新与细胞活力相关，在这种情况下，每种材料没有细胞毒性。
图6：在用含水尼罗红和各种聚树枝化基元24小时培养Caco-2细胞之后的MTT分析。A＝含水尼罗红，EC501.160.B＝0:100，EC502.509.C＝10:90，EC501.410.D＝25:75，EC501.567.E＝50:50，EC501.083.F＝75:25，EC501.565，G＝90:10，EC501.607.H＝100:0，EC502.678。
在用每种聚树枝化基元培养Caco-2细胞120小时之后，通过MTT分析(图7)的细胞毒性分析表明，含水NR和各种聚树枝化基元在所研究的浓度范围内并未影响Caco-2细胞的活力。
图7：在用含水尼罗红和各种聚树枝化基元培养Caco-2细胞120小时之后的MTT分析。A＝含水尼罗红，EC50NoEC50.B＝0:100，EC501.528.C＝10:90，EC50NoEC50.D＝25:75，EC506.166.E＝50:50，EC500.7856.F＝75:25，EC50NoEC50，G＝90:10，EC500.2176.H＝100:0，EC50NoEC50。
3.3ATP检测
在用每种聚树枝化基元培养Caco-2细胞24之后，通过ATP分析法使用试剂盒(Promega，UK)测定细胞毒性(图8)表明，在用含水尼罗红和聚树枝化基元按照所研究的浓度范围处理的细胞中，相比于未经处理的细胞，ATP存在并没有受到影响。由此可以推断，ATP的存在与细胞活力相关，在这种情况下每种材料都没有细胞毒性。
图8：用含水尼罗红和各种聚树枝化基元培养Caco-2细胞24小时之后的ATP分析测定。A＝含水尼罗红，EC501.946.B＝0:100，EC502.855.C＝10:90，EC50无EC50.D＝25:75，EC50无EC50.E＝50:50，EC50无EC50.F＝75:25，EC50无EC50，G＝90:10，EC502.848.H＝100:0，EC500.1961。
在用每种聚树枝化基元培养Caco-2细胞120小时之后，通过使用试剂盒(Promega，UK)(图9)的ATP分析测定细胞毒性表明，在用尼罗红水溶液和聚树枝化基元按照所研究的浓度范围处理的细胞中，相比于未经处理的细胞，活力并没有受到影响。
图9：在含水尼罗红和各种聚树枝化基元培养Caco-2细胞120小时之后的ATP分析。A＝含水尼罗红，EC50无EC50.B＝0:100，EC50无EC50.C＝10:90，EC503.168.D＝25:75，EC502.565.E＝50:50，EC50无EC50.F＝75:25，EC503.032，G＝90:10，EC50无EC50.H＝100:0，EC50无EC50。
4.所选尼罗红聚树枝化基元材料横穿Caco-2细胞单层的跨细胞渗透性。
对于聚树枝化基元制剂10G2：90PEG，相比于尼罗红水溶液，尼罗红通过(模拟肠上皮细胞的)Caco-2细胞单层的跨细胞渗透性在顶部至底部侧(A>B，肠道至血液)方向上显著较高(图10A&B)。所有聚树枝化基元材料在1小时培养之后比尼罗红的含水制剂产生了更大的顶端至底端侧(A>B，肠道至血液)，底端侧至顶端(B>A，血液至肠道)的比率(表1，图10C)。在聚树枝化基元制剂中使用的树枝化基元物和PEG的比率和尼罗红跨Caco-2单层的顶部至底端侧(A>B，肠道至血液)，底端侧至顶端(B>A，血液至肠道)迁移的比率之间观察到统计学显著相关性(P＝<0.05)(图10C)。
图10.聚树枝化基元配制的尼罗红相对于尼罗红水溶液的跨Caco2细胞单层的跨细胞渗透性(A&B)。作为在生物学一式三份中实施的实验平均值提供数据。(C)聚树枝化基元制剂和跨Caco2单层细胞转运的(A>B/B>A)尼罗红的比率之间的相关性(r20.784)。数据呈正态分布，使用皮尔森(Pearson)相关(P＝<0.05)进行统计学分析。双尾P值用于降低I型误差的机率。
表1.在培养1小时之后尼罗红聚树枝化基元和含水尼罗红跨Caco2细胞单层的表观渗透率(P表观)。作为在生物学一式三份中实施的实验平均值提供数据。
7.纳米沉淀封装无机磁性纳米颗粒的实施例
将聚树枝化基元(G2:2KPEG(50:50)—pHPMA50-EGDMA0.8)溶解于THF中持续最少6小时。完全溶解后，在THF中的聚合物(0.2mL，25mg/mL)与在THF中的Fe3O410nm颗粒(0.5mL，5mg/mL)混合并在30℃搅拌下将此聚合物和Fe3O4的混合物迅速加入小瓶的水(1mL)中。溶剂容许在通风橱中蒸发过夜以获得5mg/mL的聚合物，2.5mg/mLFe3O4在水中的最终浓度。通过动态光散射(DLS)，扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)分析形成的纳米颗粒。
SEM成像表明球形纳米颗粒的尺寸范围为约150至250nm并且同时TEM成像表明绝大多数纳米颗粒已经封装Fe3O4并且没有观察到游离的Fe3O4。
DLS(2.5mg/mL在水中)测定的Z-Ave水力学直径为182nm而PDI为0.01。在磁场的存在下(即使用上方悬挂磁体，正好接触分散体的表面)，DLS测定结果表明在12小时之后推导的计数率的50％降低，并且在8小时之后推导的计数率的40％降低，并且Z-Ave直径在整个过程中保持恒定。推导计数率的降低在分散体中对于纳米颗粒的浓度降低是固有的，并证实了磁场对引导纳米沉淀行为的影响。在不存磁场的情况下推导的计数率没有下降。
Claims (31)
1.一种制备携带树枝化基元的非凝胶化的支化乙烯基聚合物支架的方法，包括使用树枝化基元引发剂和至少一种另外的引发剂进行单官能乙烯基单体和双官能乙烯基单体的活性聚合或受控聚合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性聚合是ATRP。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中双官能乙烯基单体与引发剂的摩尔比为小于1。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述另外的引发剂选自以下各项或包含以下各项中的一种或多种：小分子、药物、活性药物成分、聚合物、肽、糖、树枝化基元、携带或能够携带药物的部分、阴离子型官能团、阳离子型官能团、增强溶解性的部分(例如，聚树枝化基元在水性体系中的溶解性，或者药物或其他携带的物质的溶解性)、延长体内停留时间的部分、增强药物或其他活性物质的稳定性的部分、降低巨噬细胞摄取的部分、增强受控释放的部分、增强药物转运的部分或增强药物靶向的部分。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述另外的引发剂包含PEG基团。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述树枝化基元引发剂包含第1代树枝化基元。
7.根据权利要求6所述的方法，其中第一代分支是相同的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述树枝化基元引发剂包含第2代树枝化基元。
9.根据权利要求8所述的方法，其中第二代分支是相同的。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述引发剂中的一种或多种包含容许后官能化的官能团。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，接着纳米沉淀以形成纳米颗粒。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述单官能乙烯基单体和/或所述双官能乙烯基单体包括甲基丙烯酸酯。
13.由前述权利要求中任一项所述的方法可获得的产品。
14.一种非凝胶化的支化乙烯基聚合物支架，携带一种类型的树枝化基元部分和其他部分。
15.根据权利要求14所述的产品，其是一种原子转移自由基聚合的物质。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的产品，其中所述其他部分选自以下各项中的一种或多种：小分子、药物、活性药物成分、聚合物、肽、糖、树枝化基元、携带或能够携带药物的部分、阴离子型官能团、阳离子型官能团、增强溶解性的部分(例如，聚树枝化基元在水性体系中的溶解性，或者药物或其他所携带物质的溶解性)、延长体内停留时间的部分、增强药物或其他活性物质的稳定性的部分、降低巨噬细胞摄取的部分、增强受控释放的部分、增强药物转运的部分或增强药物靶向的部分。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的产品，其中所述其他部分包含PEG基团。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的产品，其中所述树枝化基元引发剂包含第1代树枝化基元。
19.根据权利要求18所述的产品，其中第一代分支是相同的。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的产品，其中所述树枝化基元引发剂包含第2代树枝化基元。
21.根据权利要求20所述的产品，其中第二代分支是相同的。
22.根据权利要求14至21中任一项所述的产品，其中所述引发剂中的一种或多种包含容许后官能化的官能团。
23.一种包含权利要求14至22中任一项所述的产品的纳米颗粒。
24.一种包含权利要求13至23中任一项所述的产品和药用稀释剂的药物组合物。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其是能够口服给予的。
26.根据权利要求24所述的药物组合物，其是能够非肠道给予的。
27.根据权利要求24所述的药物组合物，其是能够局部给予的。
28.根据权利要求24所述的药物组合物，其是能够给予至眼睛的。
29.根据权利要求13至23中任一项所述的产品，用于在疗法中使用。
30.根据权利要求13至83中任一项所述的产品，用于作为口服、局部或非肠道给予的药物使用。
31.一种治疗方法，包括将权利要求13至28中任一项所述的产品给予至需要其的患者。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160330 |