CN105434401A

CN105434401A - 美索舒利缓释胶囊及其制备方法

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Publication number: CN105434401A
Application number: CN201410438395.3A
Authority: CN
Inventors: 许勇; 王学海; 李莉娥; 廖娟娟; 黄怡; 黄璐; 涂荣华; 杨仲文; 乐洋; 江曦; 朱垒; 余艳平; 刘荃; 王伟; 田华; 肖强; 范昭泽; 杨菁; 张毅
Original assignee: Hubei Co Ltd Of Bio-Pharmaceutical Industry Institute For Research And Technology; Ren Fu Pharmaceutical Group Stock Co; Wuhan Guanggu Humanwell Biological Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hubei Co Ltd Of Bio-Pharmaceutical Industry Institute For Research And Technology; Ren Fu Pharmaceutical Group Stock Co; Wuhan Guanggu Humanwell Biological Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-08-29
Filing date: 2014-08-29
Publication date: 2016-03-30
Anticipated expiration: 2034-08-29
Also published as: CN105434401B

Abstract

本发明提供了美索舒利缓释胶囊及其制备方法，该美索舒利缓释胶囊包括：缓释微丸，所述缓释微丸填充于空心胶囊内，包括载药丸芯和包衣层，其中，所述载药丸芯包含：美索舒利；以及药学上可接受的辅料。本发明的该美索舒利缓释胶囊，质量稳定、生物利用度高、用药依从性好、血药浓度平稳、安全性高，且服用方便，只需每日给药1～2次，且药物缓慢释放，能够有效避免血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度的忽高忽低，另外，毒副作用小。

Description

美索舒利缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体地，涉及美索舒利缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

美索舒利原料及制剂是由军事医学科学院和人福医药集团合作研发的全球首创1.1类化学药物，美索舒利是一种非甾体抗炎药(简称NSAID)，主要作用机制为抑制环氧合酶(COX-2)活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素(PGⅡ)、前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2(TXA2)，即减少前列腺素、血栓素等炎性介质的合成，因而具有很好的解热、镇痛、抗炎、消肿等作用。

美索舒利为难溶性药物，可制备成普通片剂，但是由于每天服用三次不太便利，且容易出现漏服的情况，影响整体疗效。

目前，关于美索舒利制剂的研究仍有待深入。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种质量稳定、生物利用度高、用药依从性好、血药浓度平稳、安全性高的美索舒利缓释胶囊。

本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

美索舒利为难溶性药物，由于其在水中的溶解度小，药物进入体内难以被人体完全吸收，普通口服制剂需要多次服药以达到预期的疗效。而缓控释制剂具有减少用药总剂量和用药次数的优势，降低毒副作用、提高病人的服药的顺应性。因而，缓释制剂对于提高患者顺应性，降低药物毒副作用，提高体内生物利用度，具有非常重要的临床意义。

为解决上述技术问题，发明人经过大量的实验，利用超细粉碎技术等，采用缓释微丸的形式，实现了难溶性药物美索舒利缓释胶囊的制备，并且提高了美索舒利的溶解度，改善了药物在体内的吸收，提高了美索舒利药物的溶出度和口服生物利用度，并能够实现美索舒利药物的缓慢释放，实现每日1次给药，提高了患者的用药依从性，并且本发明所述美索舒利缓释胶囊的质量稳定，为患者提供了一个新的临床用药选择。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种美索舒利缓释胶囊。根据本发明的实施例，该美索舒利缓释胶囊包括：缓释微丸，所述缓释微丸填充于空心胶囊内，其中，所述缓释微丸包括载药丸芯和包衣层。根据本发明的实施例，所述载药丸芯包含：美索舒利；以及药学上可接受的辅料。本发明的该美索舒利缓释胶囊，质量稳定、生物利用度高、用药依从性好、血药浓度平稳、安全性高，且服用方便，只需每日给药1～2次，且药物缓慢释放，能够有效避免血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度的忽高忽低，另外，毒副作用小。

根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、崩解剂以及粘合剂的至少一种。

根据本发明的实施例，所述填充剂为选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖的至少一种。由此，能够改善药物的可压性，减少主要成分的剂量偏差，促进崩解和溶出。

根据本发明的实施例，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素的至少一种。由此，能够有效促进药物释放，达到药物缓慢释放的效果。

根据本发明的实施例，所述粘合剂为选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠的至少一种。由此，具有较好的粘合效果。

根据本发明的实施例，按照重量份数，所述载药丸芯包括：美索舒利50～100重量份，崩解剂10～20重量份，填充剂100～145重量份，粘合剂30～50重量份。由此，美索舒利缓释胶囊药物释放缓慢，血药浓度稳定，生物利用度高、用药依从性好。且发明人经过筛选意外地发现，具有上述比例的美索舒利缓释胶囊具有由于其他比例的药物性能。

进一步的，根据本发明的实施例，所述包衣层包括：隔离层、以及缓释层，所述隔离包衣层形成于所述载药丸芯和所述缓释包衣层之间，即：所述隔离层形成于所述载药丸芯的表面，所述缓释层形成于所述隔离层的表面。

根据本发明的实施例，所述隔离层是通过将隔离层包衣液喷于所述载药丸芯的表面形成的，所述隔离层包衣液包含致孔剂、抗粘剂、以及隔离层溶剂；所述缓释层是通过将缓释层包衣液喷于所述隔离层表面形成的，所述缓释层包衣液包含高分子聚合物、增塑剂、以及纯化水。

根据本发明的实施例，所述致孔剂为聚维酮K30。

根据本发明的实施例，所述抗粘剂为滑石粉。

根据本发明的实施例，所述隔离层溶剂为无水乙醇。

根据本发明的实施例，按照重量份数，所述隔离层包衣液包括：致孔剂10～25重量份，抗粘剂2～5.5重量份，隔离层溶剂100～150重量份。

根据本发明的实施例，所述隔离层形成于所述载药丸芯和所述缓释层之间，所述隔离包衣层包括聚维酮K30、滑石粉以及无水乙醇。

根据本发明的具体实施例，在所述隔离层的处方中，按照重量份数，所述隔离层包衣液包括：聚维酮K3010～25重量份，滑石粉2～5.5重量份，无水乙醇100～150重量份。

根据本发明的实施例，所述缓释层的高分子聚合物为选自聚丙烯酸树脂、乙基纤维素中的至少一种。由此，有利于美索舒利缓释胶囊中美索舒利药物的缓慢释放。

根据本发明的实施例，所述聚丙烯酸树脂为选自中的至少一种。

根据本发明的实施例，所述乙基纤维素为乙基纤维素水分散体。

根据本发明的实施例，所述增塑剂为选自丙二醇、聚乙二醇4000、苯甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯的至少一种。

根据本发明的实施例，在所述缓释包衣层的处方中，按照重量份数，所述缓释层包衣液包括：高分子聚合物80～120重量份，增塑剂1～2重量份，纯化水100～150重量份。由此，本发明的缓释胶囊能够缓慢释放，且质量稳定，溶出度较好。

由此，本发明所述的美索舒利缓释胶囊，胶囊中的填充物为表面覆有包衣层的美索舒利缓释微丸，其中，所述缓释微丸包括：载药丸芯，隔离层，以及缓释层。

根据本发明的实施例，按照重量份数，本发明所述的美索舒利缓释微丸由下述重量配比的原料组成：

(1)所述载药丸芯由下述重量配比的原料制成：

(2)所述隔离层的包衣液由下述重量配比的原料制成：

聚维酮K3010～25重量份；

滑石粉2～5.5重量份；

无水乙醇100～150重量份。

(3)所述缓释层的包衣液由下述重量配比的原料制成：

高分子聚合物80～120重量份；

增塑剂1～2重量份；

纯化水100～150重量份。

在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的美索舒利缓释胶囊的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：将美索舒利和药学上可接受的辅料混合，并将所得到的混合物制成美索舒利载药丸芯；在所述载药丸芯的表面形成隔离层；在形成有隔离层的载药丸芯表面形成缓释层，以便获得所述美索舒利缓释微丸；将所述缓释微丸填充于空心胶囊中，以便获得美索舒利缓释胶囊。

本发明的发明人发现，本发明的美索舒利缓释胶囊能够实现缓慢释放，并能够大大提高难溶性药物美索舒利的口服生物利用度，且能够有效减少用药剂量和用药次数，毒副作用较低，患者的用药依从性较好。利用本发明的该方法，能够快速有效地制备获得前面所述的美索舒利缓释胶囊，且操作简单、方便快捷，适合工业化生产。且根据本发明所制备得到的美索舒利缓释胶囊质量稳定。

根据本发明的实施例，制备美索舒利缓释胶囊的方法包括：将所述美索舒利和填充剂、崩解剂和粘合剂混合，并将所得到的混合物制成所述美索舒利载药丸芯；将所述载药丸芯干燥后，利用隔离层包衣液在所述载药丸芯表面形成所述隔离层；将表面形成有所述隔离层的载药丸芯干燥后，利用缓释层包衣液在形成有隔离层的载药丸芯表面形成缓释层，以便获得缓释微丸；将所述缓释微丸进行熟化处理；将经过熟化的缓释微丸填充于空心胶囊中，以便获得美索舒利缓释胶囊。利用本发明的该方法，能够有效制备获得前面所述的美索舒利胶囊，且操作简单方便。

根据本发明的具体示例，制备美索舒利缓释胶囊的方法包括：将所述美索舒利超细粉碎后与所述填充剂、所述崩解剂和所述粘合剂混合，将所得到的混合物制成软材，并将所述软材通过挤出滚圆的方法制成所述的美索舒利载药丸芯；将致孔剂、抗粘剂和隔离层溶剂混合，以便获得所述隔离层包衣液；将高分子聚合物、增塑剂和纯化水混合，以便获得所述缓释层包衣液；将所述载药丸芯干燥后，置于流化床中，采用底喷包衣的方式，将所述隔离层包衣液喷于所述载药丸芯表面，以便在所述载药丸芯的表面形成所述隔离层；将表面形成有隔离层的载药丸芯干燥后，将所述缓释层包衣液喷于所述表面形成有隔离层的载药丸芯的表面，以便获得所述缓释微丸；于30～40℃，优选35℃下，将所述缓释微丸熟化6～10小时，优选6小时；将经过熟化的缓释微丸填充于空心胶囊中，以便获得所述美索舒利缓释胶囊。

根据本发明的一个具体实施例，制备美索舒利缓释胶囊的方法包括：

(1)载药丸芯的制备

将美索舒利原料超细粉碎后与处方量的辅料等量递加混合均匀，用4％羟丙甲基纤维素纯化水溶液作为粘合剂将上述混合好的粉末制成软材，采用挤出滚圆的方法制成载药丸芯。挤出机采用单螺杆径向屏式挤出，筛板孔径为0.8mm，螺杆转速为40r/min。挤出物在500r/min转速下在离心造粒机中滚成美索舒利载药丸芯，并将制得的载药丸芯于40℃下干燥，即得。

(2)包衣液的配制

①隔离层包衣液：将聚维酮K30加入无水乙醇中，搅拌溶胀，待聚维酮K30完全溶胀后，再将滑石粉加入溶液中，搅拌使其均匀分散，即得隔离层包衣液。

②缓释层包衣液：将高分子聚合物加入处方量的纯化水中，搅拌均匀，再将处方量的增塑剂加入上述溶液中，搅拌使其均匀分散，即得缓释层包衣液。

(3)载药丸芯包衣

将上述制备获得的载药丸芯置于流化床中，采用底喷包衣，进风风量30HZ，转盘转速250r/min，进风温度40℃，物料温度35℃，雾化压力1.5bar，喷液速度4g/min。在确保载药丸芯滚动流畅的状态下，将隔离层包衣液喷到载药丸芯表面，取样测定包衣增重3％停止喷液。继续通风干燥药丸15min，然后改喷缓释层包衣液，待包衣增重至20％时，停止包衣，干燥，即得美索舒利缓释微丸。

(4)熟化

将步骤(3)中得到的美索舒利缓释微丸置于30～40摄氏度的真空恒温干燥箱中，熟化6～10个小时。

(5)灌装胶囊

将熟化完毕的美索舒利缓释微丸灌入空心胶囊中，即得本实施例的美索舒利缓释胶囊。

通过本发明的实施例可以看出，载药丸芯中的羟丙甲基纤维素用量不同对药物释放的影响较大，通过溶出行为的比较，发明人优选羟丙甲基纤维素作为美索舒利载药丸芯制备中的粘合剂。

在缓释微丸的制备方法上，优选挤出滚圆参数：径向屏式挤出，筛板孔径为0.8mm，螺杆转速为40r/min，滚圆速度500r/min。优选整体包衣增重比例为20％，其中隔离层包衣增重3％，缓释层包衣增重17％。优选熟化温度35℃，熟化6小时。

根据本发明的实施例，所述隔离层包衣增重3％，所述缓释层包衣增重17％。

根据本发明的实施例，本发明具有如下有益效果：

1、根据本发明的实施例，本发明采用缓释微丸的形式，实现了难溶性药物美索舒利缓释胶囊的制备，并且提高了美索舒利的溶解度，改善了药物在体内的吸收，提高了美索舒利药物的溶出度和口服生物利用度，并能够实现美索舒利药物的缓慢释放，实现每日1次给药，提高了患者的用药依从性，为患者提供了一个新的临床用药选择。

2、根据本发明的实施例，本发明基于固体分散体的技术改善了美索舒利在水中的溶解度，同时利用缓释包衣技术制备了美索舒利缓释胶囊。其中的缓释微丸粒径均匀，药物释放平稳，能够持续释药12小时以上。用本发明制备的美索舒利缓释胶囊由很多粒径大小均匀的微丸组成，其释放行为将更加稳定，比缓释片具有更高的安全性，具有更加平稳的血药浓度，降低了患者出现不良反应的几率。

3、根据本发明的实施例，本发明美索舒利缓释胶囊的制备方法中，美索舒利原料采用微粉化处理原料，经挤出滚圆技术制备美索舒利载药丸芯，然后采用流化床对载药丸芯进行隔离层和缓释层的包衣，这个过程控制简单，易于工业化大生产的实现，并且本发明所得到的美索舒利缓释胶囊质量稳定可控。

4、根据本发明的实施例，本发明的发明人优选羟丙甲基纤维素作为美索舒利载药丸芯制备中的粘合剂，所得的美索舒利缓释胶囊溶出度高。

附图说明

图1显示了根据本发明的一个实施例，美索舒利缓释胶囊的溶出度测试结果；

图2显示了根据本发明的一个实施例，美索舒利缓释胶囊的溶出度测试结果；以及

图3显示了根据本发明的一个实施例，美索舒利缓释胶囊的药代动力学测试结果。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1

(1)美索舒利载药丸芯的制备

处方：

载药丸芯的处方组成	重量份
		美索舒利	100
交联聚维酮	10
		微晶纤维素	100
羟丙甲基纤维素	50

制备方法：

将美索舒利原料超细粉碎(即微粉化处理)后与上述处方量中的其余辅料等量递加混合均匀，用4％羟丙甲基纤维素纯化水溶液作为粘合剂将上述混合好的粉末制成软材，采用挤出滚圆的方法制成载药丸芯。挤出机采用单螺杆径向屏式挤出，筛板孔径为0.8mm，螺杆转速为40r/min。挤出物在500r/min转速下在离心造粒机中滚成美索舒利载药丸芯，并将制得的载药丸芯于40℃下干燥，即得。

(2)包衣液的配制

①隔离层包衣液

隔离层包衣液的组成	重量份
		聚维酮K30	18.5
滑石粉	3
		无水乙醇	115

配制方法：将聚维酮K30加入无水乙醇中，搅拌溶胀，待聚维酮K30完全溶胀后，再将滑石粉加入溶液中，搅拌使其均匀分散，即得隔离层包衣液。

②缓释层包衣液

缓释层包衣液的组成	重量份
		25％乙基纤维素水分散体	95
聚乙二醇4000	1
		纯化水	144

配制方法：将25％(质量分数，g/g)乙基纤维素水分散体加入处方量的纯化水中，搅拌均匀，再将处方量的聚乙二醇4000加入上述溶液中，搅拌使其均匀分散，即得缓释层包衣液。

(3)载药丸芯包衣

(4)熟化

将步骤(3)中得到的美索舒利缓释微丸置于35摄氏度真空恒温干燥箱中，熟化8个小时。

(5)灌装胶囊

将熟化完毕的美索舒利缓释微丸灌入1号空心胶囊中，即得本实施例的美索舒利缓释胶囊。

然后，对制备获得的美索舒利缓释胶囊进行溶出度测试，具体如下：

溶出度实验：以中国药典2010年版二部附录XC第一法装置，照中国药典2010年版二部附录XD第一法测定样品的溶出度。以水1000ml为溶出介质，转速100转，在1、2、4、8、10、12、16小时取样，测定制备获得的美索舒利缓释胶囊的溶出度，结果见表1，其对应的溶出图见附图1。

表1

时间(小时)	溶出度(％)
		0	0
1	48
		2	58
4	69
		6	78
8	82
		12	88
16	87

实施例2

(1)美索舒利载药丸芯的制备

处方：

载药丸芯的处方组成	重量份
		美索舒利	50
交联羧甲基纤维素钠	15
		淀粉	145
羟丙甲基纤维素	50

制备方法：

将美索舒利原料超细粉碎后与上述处方量中的其余辅料等量递加混合均匀，用4％羟丙甲基纤维素纯化水溶液作为粘合剂将上述混合好的粉末制成软材，采用挤出滚圆的方法制成载药丸芯。挤出机采用单螺杆径向屏式挤出，筛板孔径为0.8mm，螺杆转速为40r/min。挤出物在500r/min转速下在离心造粒机中滚成美索舒利载药丸芯，并将制得的载药丸芯于40℃下干燥，即得。

(2)包衣液的配制

①隔离层包衣液

隔离层包衣液的组成	重量份
		聚维酮K30	25
滑石粉	2
		无水乙醇	150

配制方法：同实施例1。

②缓释层包衣液

配制方法：同实施例1。

(3)载药丸芯包衣：方法同实施例1。

(4)熟化：将步骤(3)中得到的美索舒利缓释微丸置于30摄氏度真空恒温干燥箱中，熟化10个小时。

(5)灌装胶囊：将熟化完毕的美索舒利缓释微丸灌入1号空心胶囊中，即得本实施例的美索舒利缓释胶囊。

然后，对制备获得的美索舒利缓释胶囊进行溶出度测试，测定方法同实施例1，测定制备获得的美索舒利缓释胶囊的溶出度结果见表2。

表2

时间(小时)	溶出度(％)
		0	0
1	47
		2	59
4	72
		6	76
8	83
		12	86
16	87

实施例3

(1)美索舒利载药丸芯的制备

处方：

载药丸芯的处方组成	重量份
		美索舒利	50
低取代羟丙基纤维素	20
		乳糖	140
羟丙甲基纤维素	30

制备方法：

(2)包衣液的配制

①隔离层包衣液

隔离层包衣液的组成	重量份
		聚维酮K30	15
滑石粉	3
		无水乙醇	130

配制方法：同实施例1。

②缓释层包衣液

配制方法：同实施例1。

(3)载药丸芯包衣：方法同实施例1。

(4)熟化：将步骤(3)中得到的美索舒利缓释微丸置于40摄氏度真空恒温干燥箱中，熟化6个小时。

然后，对制备获得的美索舒利缓释胶囊进行溶出度测试，测定方法同实施例1，测定制备获得的美索舒利缓释胶囊的溶出度结果见表3。

表3

时间(小时)	溶出度(％)
		0	0
1	50
		2	57
4	72
		6	84
8	85
		12	83
16	82

实施例4

(1)美索舒利载药丸芯的制备

处方：

载药丸芯的处方组成	重量份
		美索舒利	75
羧甲基淀粉钠	15

糊精	120
		羟丙基纤维素	40

制备方法：

将美索舒利原料超细粉碎后与上述处方量中的其余辅料等量递加混合均匀，用4％羟丙基纤维素纯化水溶液作为粘合剂将上述混合好的粉末制成软材，采用挤出滚圆的方法制成载药丸芯。挤出机采用单螺杆径向屏式挤出，筛板孔径为0.8mm，螺杆转速为40r/min。挤出物在500r/min转速下在离心造粒机中滚成美索舒利载药丸芯，并将制得的载药丸芯于40℃下干燥，即得。

(2)包衣液的配制

①隔离层包衣液

隔离层包衣液的组成	重量份
		聚维酮K30	10
滑石粉	5.5
		无水乙醇	120

配制方法：同实施例1。

②缓释层包衣液

配制方法：同实施例1。

(3)载药丸芯包衣：方法同实施例1。

(4)熟化：同实施例1。

(5)灌装胶囊：同实施例1。

然后，对制备获得的美索舒利缓释胶囊进行溶出度测试，测定方法同实施例1，测定制备获得的美索舒利缓释胶囊的溶出度结果见表4，其对应的溶出图见附图2。

表4

时间(小时)	溶出度(％)
		0	0
1	51
		2	65
4	78
		6	85
8	81
		12	79

16

77

实施例5

(1)美索舒利载药丸芯的制备

处方：

载药丸芯的处方组成	重量份
		美索舒利	100
交联聚维酮	20
		微晶纤维素	100
羧甲基纤维素钠	30

制备方法：

将美索舒利原料超细粉碎后与上述处方量中的其余辅料等量递加混合均匀，用4％羧甲基纤维素钠纯化水溶液作为粘合剂将上述混合好的粉末制成软材，采用挤出滚圆的方法制成载药丸芯。挤出机采用单螺杆径向屏式挤出，筛板孔径为0.8mm，螺杆转速为40r/min。挤出物在500r/min转速下在离心造粒机中滚成美索舒利载药丸芯，并将制得的载药丸芯于40℃下干燥，即得。

(2)包衣液的配制

①隔离层包衣液

隔离层包衣液的组成	重量份
		聚维酮K30	25
滑石粉	2.5
		无水乙醇	100

配制方法：同实施例1。

②缓释层包衣液

配制方法：同实施例1。

(3)载药丸芯包衣：方法同实施例1。

(4)熟化：同实施例1。

(5)灌装胶囊：同实施例1。

然后，对制备获得的美索舒利缓释胶囊进行溶出度测试，测定方法同实施例1，测定制备获得的美索舒利缓释胶囊的溶出度结果见表5。

表5

时间(小时)	溶出度(％)
		0	0
1	30
		2	43
4	51
		6	74
8	81
		12	80
16	78

实施例6

(1)美索舒利载药丸芯的制备

处方：

载药丸芯的处方组成	重量份
		美索舒利	100
交联聚维酮	12
		微晶纤维素	100
羟丙甲基纤维素	40

制备方法：

(2)包衣液的配制

①隔离层包衣液

隔离层包衣液的组成	重量份
		聚维酮K30	18
滑石粉	1.3
		无水乙醇	110

配制方法：同实施例1。

②缓释层包衣液

配制方法：同实施例1。

(3)载药丸芯包衣：方法同实施例1。

(4)熟化：同实施例1。

(5)灌装胶囊：同实施例1。

实施例7

发明人对实施例1中制备获得美索舒利缓释胶囊进行了10天影响因素测试。具体如下：

将100mg规格的美索舒利缓释胶囊(按照实施例1方法制备)袒露于培养皿中，在高温(60℃)、高湿(RH92.5％，25℃)、强光(4500lx±500lx)条件下放置10天，于第5、10天取样，观察制剂外观、含量、溶出度、有关物质等项目，并与考察前样品的检查数据进行比较，结果如表6：

其中，杂质1为中国发明专利申请CN103553984A所公开的式Ⅰ所示化合物，其结构式如下：

表6：

上表的10天影响因素试验结果表明，美索舒利缓释胶囊在高温、高湿和光照条件下，质量是稳定的，其含量无明显降低、有关物质无明显上升，表明本发明的美索舒利分散片的质量稳定性好。

本发明人采用同样的方法，对实施例2-实施例6进行10天影响因素试验，结果均表明，本发明制备工艺得到的美索舒利缓释胶囊质量稳定性好。

实施例8

以实施例1中制备获得的美索舒利缓释胶囊为研究对象，按照常规方法，研究了美索舒利缓释胶囊在Beagle犬体内的药代动力学行为，药代动力学测试结果见图3。

由图3可以看出，缓释胶囊拥有十分平稳的血药浓度，避免或减小了血药峰谷现象的出现，有利于提高药物使用的安全性，减少服药次数，提高患者的顺应性。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种美索舒利缓释胶囊，其特征在于，包括：

缓释微丸，所述缓释微丸填充于空心胶囊内，

其中，

所述缓释微丸包括载药丸芯和包衣层，

所述载药丸芯包含：

美索舒利；以及

药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的美索舒利缓释胶囊，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、崩解剂以及粘合剂中的至少一种，

其中，

所述填充剂为选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖中的至少一种，

所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种，

所述粘合剂为选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的美索舒利缓释胶囊，其特征在于，所述载药丸芯包括：

所述美索舒利50～100重量份；

所述崩解剂10～20重量份；

所述填充剂100～145重量份；以及

所述粘合剂30～50重量份。

4.根据权利要求1所述的美索舒利缓释胶囊，其特征在于，所述包衣层包括：

隔离层，所述隔离层形成于所述载药丸芯的表面；以及

缓释层，所述缓释层形成于所述隔离层的表面，

其中，

所述隔离层是通过将隔离层包衣液喷于所述载药丸芯的表面形成的，所述隔离层包衣液包含：致孔剂、抗粘剂、以及隔离层溶剂；

所述缓释层是通过将缓释层包衣液喷于所述隔离层表面形成的，所述缓释层包衣液包含高分子聚合物、增塑剂、以及纯化水，

任选地，所述致孔剂为聚维酮K30，

任选地，所述抗粘剂为滑石粉，

任选地，所述隔离层溶剂为无水乙醇，

任选地，所述高分子聚合物为选自聚丙烯酸树脂、乙基纤维素中的至少一种，

任选地，所述增塑剂为选自丙二醇、聚乙二醇4000、苯甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯的至少一种，

任选地，所述聚丙烯酸树脂为选自中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的美索舒利缓释胶囊，其特征在于，所述隔离层包衣液包括：

所述致孔剂10～25重量份；

所述抗粘剂2～5.5重量份；以及

所述隔离层溶剂100～150重量份，

所述缓释层包衣液包括：

所述高分子聚合物80～120重量份；

所述增塑剂1～2重量份；以及

所述纯化水100～150重量份。

6.一种制备权利要求1-5中任一项所述的美索舒利缓释胶囊的方法，其特征在于，包括：

将美索舒利和药学上可接受的辅料混合，并将所得到的混合物制成载药丸芯；

在所述载药丸芯的表面形成隔离层；

在形成有隔离层的载药丸芯表面形成缓释层，以便获得缓释微丸；

将所述缓释微丸填充于空心胶囊中，以便获得美索舒利缓释胶囊。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，包括：

将所述美索舒利和填充剂、崩解剂和粘合剂混合，并将所得到的混合物制成所述载药丸芯；

将所述载药丸芯干燥后，利用隔离层包衣液在所述载药丸芯表面形成所述隔离层；

将表面形成有所述隔离层的载药丸芯干燥后，利用缓释层包衣液在形成有隔离层的载药丸芯表面形成缓释层，以便获得缓释微丸；

将所述缓释微丸进行熟化处理；

将经过熟化的缓释微丸填充于所述空心胶囊中，以便获得所述美索舒利缓释胶囊。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，包括：

将所述美索舒利超细粉碎后与所述填充剂、所述崩解剂和所述粘合剂混合，将所得到的混合物制成软材，并将所述软材通过挤出滚圆的方法制成所述载药丸芯；

将致孔剂、抗粘剂和隔离层溶剂混合，以便获得所述隔离层包衣液；

将高分子聚合物、增塑剂和纯化水混合，以便获得所述缓释层包衣液；

将所述载药丸芯干燥后，置于流化床中，采用底喷包衣的方式，将所述隔离层包衣液喷于所述载药丸芯表面，以便在所述载药丸芯的表面形成所述隔离层；

将表面形成有隔离层的载药丸芯干燥后，将所述缓释层包衣液喷于所述表面形成有隔离层的载药丸芯的表面，以便获得所述缓释微丸；

于30～40℃，优选35℃下，将所述缓释微丸熟化6～10小时，优选6小时；

将经过熟化的缓释微丸填充于空心胶囊中，以便获得所述美索舒利缓释胶囊。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述挤出滚圆的参数为：径向屏式挤出，筛板孔径为0.8mm，螺杆转速为40r/min，滚圆速度500r/min；

所述底喷包衣的参数为：进风风量30HZ，转盘转速250r/min，进风温度40℃，物料温度35℃，雾化压力1.5bar，喷液速度4g/min。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述隔离层包衣增重3％，所述缓释层包衣增重17％。