CN105418520A - 一种3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物(喹烯酮磺酸钠)的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于兽药、药用饲料添加剂领域，提供一种喹烯酮衍生物——喹烯酮磺酸钠[3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物]的合成方法。该化合物化学结构式如附图所示，由乙酰甲喹与2-甲酰苯磺酸钠在碱性条件下通过Claisen-schumidt缩合反应获得。本发明操作步骤：在装有搅拌装置的反应容器中，依次加入乙醇、2-甲酰苯磺酸钠、乙酰甲喹、碳酸钠，搅拌升温至40~60℃，反应4~8小时后，趁热过滤，少量乙醇洗涤滤饼至白色，滤液旋蒸出大部分溶剂，放置过夜析出喹烯酮磺酸钠，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，少量水重结晶既得。本品为淡黄色粉末，易溶于水，可溶甲醇、乙醇，微溶于丙酮、氯仿，不溶于乙酸乙酯。

Description

一种3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物(喹烯酮磺酸钠)的合成方法
技术领域
本发明涉及一种兽药、药用饲料添加剂的合成方法。尤其涉及一种水溶性喹烯酮的合成方法。
背景技术
喹烯酮是农业部批准的国家一类新兽药（药物饲料添加剂），其高效、无毒、无休药期、无“三致”作用，有益于动物生长。但由于喹烯酮溶解性较差，使喹烯酮的应用领域受到较大的限制。
近年来，我国畜禽生产、养殖业发达、集中地区，面临着疫病频发、细菌性传染病普遍上升，畜禽群体抗病能力显著下降等问题的威胁。这些都与畜牧生产中大量使用抗生素、饲料中滥用抗生素有直接关系，并且已经对食品安全、人类健康和公共卫生构成严重威胁。因此开发出一类高效低毒、抗菌促生长的抗生素替代产品，是我国畜禽生产及养殖业发展中急待解决的问题。
喹烯酮作为抗菌促生长药物的换代升级产品，由于其溶解性较差，大大限制了其应用范围，特别是在水产养殖业的应用中受到巨大的限制。通过对喹烯酮结构进行修饰，得到一类溶解性较好的喹烯酮衍生物，可以更好的增大喹烯酮类药物的应用范畴，扩大市场占有率，更好促进畜牧业发展、提高食品安全和保护人类健康。
喹烯酮衍生物作为新兴的药用饲料添加剂，具有广阔的市场前景，产品需求量较大。但是由于现阶段喹烯酮衍生物的开发与合成研究工作尚处于起步阶段，合成底物的反应活性及喹烯酮衍生物的溶解性、生物活性等都有待进一步研究。
张铎报道了一种喹烯酮磺酸钠盐的合成及生理学、毒理学研究。该研究以乙酰甲喹溶解于乙醇，加入2-甲酰苯磺酸钠，搅拌溶解后，50℃下缓慢加入二乙胺恒温搅拌。反应结束后，滴加浓硫酸，反应一定时间，再加氢氧化钠溶液调制pH为中性。旋转蒸发至瓶内余少量溶剂，加入乙酸乙酯。得到黄色固体化合物为喹烯酮磺酸钠盐。合成收率为59%，溶解度为4.51g。研究结果显示，喹烯酮磺酸钠盐相比喹烯酮溶解度和生物活性明显成倍增加，对仔猪有较好的增重效果，对肉仔鸡接近实际无毒水平。
发明内容
本发明提供一种经济合理、环境友好、易于产业化的喹烯酮磺酸钠合成路线。
喹烯酮磺酸钠，化学名为E-3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物，分子式：C18H13N2O6SNa，分子量：408.36。本品为淡黄色粉末，易溶于水，可溶甲醇、乙醇，微溶于丙酮、氯仿，不溶于乙酸乙酯。
合成方法。
在装有搅拌装置、加热装置的反应容器中，依次加入乙醇、2-甲酰苯磺酸钠、乙酰甲喹、碳酸钠，搅拌升温至40~60℃，反应4~8小时后，趁热过滤，少量乙醇洗涤滤饼至白色，滤液旋蒸出大部分溶剂，放置过夜析出喹烯酮磺酸钠，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，少量水重结晶既得。
所述合成方法的反应溶剂为乙醇。
所述合成方法的反应催化剂为碳酸钠。
所述合成方法的反应温度为40~60℃。
所述合成方法的反应时间为：4~8小时。
所述合成方法的重结晶试剂为水。
所述合成方法的洗涤溶剂为乙酸乙酯
实施实例。
实施实例一。
将4.36g（0.02mol）乙酰甲喹、4.16g（0.02mol）2-甲酰苯磺酸钠溶于50mL乙醇中，加入2.12g（0.02mol）无水碳酸钠，在60℃下搅拌8小时。待反应结束后，抽滤，10mL乙醇洗涤滤饼至白色，收集滤液，旋蒸出部分溶剂，静置过夜。有黄色固体析出，抽滤，20mL乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼用5mL水重结晶，50℃干燥，得到4.86g淡黄色粉末。
实施实例二。
将4.80g（0.022mol）乙酰甲喹、4.16g（0.02mol）2-甲酰苯磺酸钠溶于70mL乙醇中，加入2.12g（0.02mol）无水碳酸钠，在40℃下搅拌8小时。待反应结束后，抽滤，10mL乙醇洗涤滤饼至白色，收集滤液，旋蒸出部分溶剂，静置过夜。有黄色固体析出，抽滤，20mL乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼用5mL水重结晶，50℃干燥，得到5.49g淡黄色粉末。
实施实例三。
将4.80g（0.022mol）乙酰甲喹、4.16g（0.02mol）2-甲酰苯磺酸钠溶于70mL乙醇中，加入2.33g（0.022mol）无水碳酸钠，在50℃下搅拌5小时。待反应结束后，抽滤，10mL乙醇洗涤滤饼至白色，收集滤液，旋蒸出部分溶剂，静置过夜。有黄色固体析出，抽滤，20mL乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼用5mL水重结晶，50℃干燥，得到5.85g淡黄色粉末。
经上述三种实施实例合成得到的喹烯酮磺酸钠进行红外光谱、质谱及核磁共振光谱分析，解析分子结构。测试谱图如附图所示：
附图说明
附图1：喹烯酮磺酸钠红外光谱图。
附图2：喹烯酮磺酸钠质谱图。
附图3：喹烯酮磺酸钠1HNMR谱图。
附图4：喹烯酮磺酸钠13CNMR谱图。
附图5：喹烯酮磺酸钠热重关系图。
附图6：核磁共振谱图解析结果。
附图7：喹烯酮磺酸钠结构式。
测试结果如下。
1、红外光谱（IR）：仪器采用nicolet6700红外光谱仪，IR（KBr）cm-1：1670，1520，1360，1190，1080，991，833，779，634，567。详见附图1：喹烯酮磺酸钠红外光谱图。
2、质谱（LC-MS）：仪器采用Agilent6490三重串联四极杆液/质联用仪。[M-Na+H]+=387.0。详见附图2：喹烯酮磺酸钠质谱图。
3、核磁共振（NMR）：仪器采用Bruker400MHz超导核磁共振仪。1HNMR（DMSO-d6）δppm：8.77（1H，d，J=16.4，H-13），8.54（1H，d，J=8.4，H-5），8.45（1H，d，J=8.4，H-8），8.01（2H，m，H-6，H-7），7.86（1H，m，H-19），7.80（1H，m，H-16），7.42（2H，m，H-17，H-18），7.21（1H，d，J=16.4，H-12），2.42（3H，s，3-CH3）。详见附图3：喹烯酮磺酸钠1HNMR谱图。
13CNMR（DMSO-d6）δppm：187.2，148.8，147.7，139.5，139.3，137.9，136.9，133.1，132.1，131.2，130.9，129.7，127.5，127.5，125.7，120.2，120.1，14.3。详见附图4：喹烯酮磺酸钠13CNMR谱图。
根据LC-MS数据，结合核磁共振数据可确定该化合物分子式为C18H13N2O6SNa，分子量为408。红外光谱（IR）中1670峰、13CNMR中δ187.2表明分子结构中存在羰基官能团，1HNMR中δ8.77（1H，d，J=16.4，H-13），δ7.21（1H，d，J=16.4，H-12）化学位移值及耦合常数表明分子中C-12，13的双键为反式构型。具体解析结果详见附图6：核磁共振谱图解析结果。
根据热重结果图可知，喹烯酮磺酸钠在230℃以前稳定。
综合以上数据，采用在装有搅拌装置、加热装置的反应容器中，依次加入乙醇、2-甲酰苯磺酸钠、乙酰甲喹、碳酸钠，搅拌升温至40~60℃，反应4~8小时后，趁热过滤，少量乙醇洗涤滤饼至白色，滤液旋蒸出大部分溶剂，放置过夜析出喹烯酮磺酸钠，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，少量水重结晶的合成方法得到的淡黄色粉末为：E-3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物，分子式为C18H13N2O6SNa，分子量为408。结构式如附图7：喹烯酮磺酸钠结构式。

Claims (8)

1.一种3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物（喹烯酮磺酸钠）的合成方法，其特征在于合成工艺为：在装有搅拌装置的反应容器中，依次加入乙醇、2-甲酰苯磺酸钠、乙酰甲喹、碳酸钠，搅拌升温至40~60℃，反应4~8小时后，趁热过滤，少量乙醇洗涤滤饼至白色，滤液旋蒸出大部分溶剂，放置过夜析出喹烯酮磺酸钠，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，少量水重结晶，得淡黄色粉末，50℃干燥，既得。
2.基于权利要求1所述的3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物的合成方法，其特征在于反应溶剂为乙醇。
3.基于权利要求1所述的3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物的合成方法，其特征在于催化剂为碳酸钠。
4.基于权利要求1所述的3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物的合成方法，其特征在于2-甲酰苯磺酸钠、乙酰甲喹与碳酸钠的摩尔比为：1：1：1~1：1.2：1.2。
5.基于权利要求1所述的3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物的合成方法，其特征在于反应温度为40~60℃。
6.基于权利要求1所述的3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物的合成方法，其特征在于反应时间为4~8小时。
7.基于权利要求1所述的3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物的合成方法，其特征在于反应液放置时间为10~40小时。
8.基于权利要求1所述的3-甲基-2-(2-磺酸钠苯乙稀酮基)喹喔啉-1,4-二氧化物的合成方法，其特征在于重结晶溶剂为水。
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