CN105418428B - 一种合成手性法卡林二醇类似物的方法 - Google Patents

一种合成手性法卡林二醇类似物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105418428B
CN105418428B CN201510777519.5A CN201510777519A CN105418428B CN 105418428 B CN105418428 B CN 105418428B CN 201510777519 A CN201510777519 A CN 201510777519A CN 105418428 B CN105418428 B CN 105418428B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reagents
chiral
kalin
glycol
diacetylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510777519.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105418428A (zh
Inventor
王钦
王力
韦思平
杜曦
张春
首平平
刘平先
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Medical University
Original Assignee
Sichuan Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Medical University filed Critical Sichuan Medical University
Priority to CN201510777519.5A priority Critical patent/CN105418428B/zh
Publication of CN105418428A publication Critical patent/CN105418428A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105418428B publication Critical patent/CN105418428B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种合成手性法卡林二醇类似物的方法，在0～25℃下，将丁二炔类化合物在BINOL催化剂、Ti试剂、Zn试剂和有机碱的催化下对醛进行两次不对称加成反应，反应产物经有机溶剂提取，HPLC分离后获得手性炔醇类法卡林二醇类似物。本发明通过丁二炔类化合物在BINOL催化剂/Ti试剂/Zn试剂/有机碱催化下对醛进行两次不对称加成反应，利用单一催化剂进行多次反应，高选择性地合成了系列特定构型的手性法卡林二醇类似物，避免了多种催化剂的使用及残留。本方法反应条件温和(0～25℃下反应)，操作步骤简单，环境污染小，适合于多种类型的手性二炔醇类法卡林二醇类似物制备及大规模工业化生产。

Description

一种合成手性法卡林二醇类似物的方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体地说，涉及一种合成手性法卡林二醇类似物的方法。
背景技术
法卡林二醇在抗真菌，抗肿瘤，神经保护，抗2-型糖尿病，抗炎等方面有显著的生物活性，具有巨大的潜在研究价价值。其特定构型和其生物活性之间存在很大关系。目前此类化合物主要来源于天然植物提取，但植物中此类化合物的含量低、分离困难、成本高，例如北沙参中法卡林二醇的含量仅约0.1458％。导致提取的法卡林二醇价格昂贵，因此其来源是一个亟需解决的问题。目前对手性二炔醇类化合物的全合成主要包括二种方法，一种方法是先制备关键中间体手性炔丙醇，再通过炔丙醇之间的偶联反应来合成手性二炔醇及其类似物；另一种方法是通过丁二炔类化合物对羰基化合物的不对称加成反应合成。后者能在新的碳-碳键形成的同时形成两个手性中心，在方法学上较为快捷。
发明内容
本发明旨在解决天然来源的手性二炔醇类化合物在植物中含量低、提取分离困难、成本高，不适合大规模生产的问题，提供一种通过BINOL不对称催化合成手性法卡林二醇类似物的方法。
为了实现本发明目的，本发明的一种合成手性法卡林二醇类似物的方法，包括以下步骤：0～25℃下，将丁二炔类化合物在BINOL(手性联二萘酚)催化剂、Ti试剂、Zn试剂和有机碱的催化下对醛进行两次不对称加成反应，反应产物经有机溶剂提取，HPLC分离后获得手性炔醇类法卡林二醇类似物。
优选地，所述丁二炔类化合物为1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔。所述方法具体为：将1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔在BINOL催化剂、Ti试剂、Zn试剂和有机碱的催化下对醛进行第一次不对称加成反应，制得单手性中心炔醇中间体，并在DMAP(4-二甲氨基吡啶)作用下利用酸酐对中间体上的醇羟基进行保护；再将加保护的单手性中心炔醇中间体在BINOL催化剂、Ti试剂、Zn试剂和有机碱的催化下对醛进行第二次不对称加成反应，反应产物经有机溶剂提取，HPLC分离后获得含两个手性中心的炔醇类法卡林二醇类似物。
前述的方法，所述不对称加成反应在干燥的空气中进行，反应时间为2～24小时。
前述的方法，所述Ti试剂包括TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)2Cl2等中的任意一种；所述Zn试剂包括二苯基锌、二甲基锌、二苯锌等中的任意一种；所述有机碱包括1，4-二甲基哌嗪、二环己基胺、六甲基磷酰三胺、乙二胺、三乙胺、氮甲基吡啶等中的任意一种。
前述的方法，所述BINOL催化剂与Ti试剂的摩尔比为1:1-3。
前述的方法，所述有机碱与BINOL催化剂的摩尔比为1:1-5。
前述的方法，所述醛与丁二炔类化合物的摩尔比为1:1-4。
前述的方法，所述BINOL催化剂与醛的摩尔比为1:2-5。
前述的方法，所述丁二炔类化合物与Zn试剂的摩尔比为1:0.5-2。
前述的方法，所述不对称加成反应在以下溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲苯、1，4-二氧六环等中的任意一种。
前述的方法，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯等中的任意一种。
按照本发明方法合成的手性法卡林二醇类似物，其结构通式如下：
其中，R1、R2各自独立地包括氢、乙酰基、苯甲酰或甲基等；
R3、R4各自独立地包括或等；其中，R5表示氢、甲基或等，X为氮或碳等；
n为0-15之间的整数，C1为R或S型，C6为R或S型。所述手性法卡林二醇类似物包括但不限于(Z)-8-羟基十六烷-1,9-二烯-4,6-二炔-3-醇苯甲酸酯、3-羟基十六烷-1-烯-4,6-二炔-8-醇苯甲酸酯、(E)-3-羟基-1-苯基十六烷-1-烯-4,6-二炔-8-醇苯甲酸酯、(E)-8-羟基-1-苯基十六烷-1-烯－4,6-二炔-3-醇乙酸酯等。
本发明通过丁二炔类化合物在BINOL催化剂/Ti试剂/Zn试剂/有机碱催化下对醛进行两次不对称加成反应，利用单一催化剂进行多次反应，高选择性地合成了系列特定构型的手性法卡林二醇类似物，避免了多种催化剂的使用及残留。本方法反应条件温和(0～25℃下反应)，操作步骤简单，环境污染小，适合于多种类型的手性二炔醇类法卡林二醇类似物制备及大规模工业化生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
以下实施例中使用的BINOL、Ti试剂、Zn试剂、有机碱、2-甲基-3-丁炔-2-醇、醛等均购自北京百灵威科技有限公司。
实施例1(Z)-8-羟基十六烷-1,9-二烯-4,6-二炔-3-醇苯甲酸酯的合成
1、1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔的制备
0℃下将溴5mL(97.6mmol)滴加到饱和KOH水溶液中搅拌30分钟后，加入2-甲基-3-丁炔-2-醇10mL(108.2mmol)并继续搅拌30分钟。反应混合物用乙醚萃取后干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层析分离得到4-溴2-甲基丁-3-炔-2醇黄色油状液体待用，收率90％。
将CuCl加入到丁胺水溶液中，加入10g盐酸羟胺及三异丙基硅基乙炔40.3g(220.8mmol)后进行反应，反应结束后置于冰浴冷却。向上述反应体系中加入4-溴2-甲基丁-3-炔-2醇30.0g(184.0mmol)后，于0℃反应，继续搅拌，并每隔2分钟加入2g盐酸羟胺。反应2小时后，用乙醚萃取。合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后硅胶柱层析分离得到2-甲基-6-三异丙基-己3，5-二炔-2-醇黄色油状液体，收率89％。
将2-甲基-6-三异丙基-己3，5-二炔-2-醇置于含KOH的甲苯溶液中回流4小时，除去溶剂后经柱层析分离得到1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔浅黄色液体，收率89％。
2、7-(三异丙基硅基)己-1-烯-4,6-二炔-3-醇的制备
氮气保护下，将二乙基锌溶液2.4mL(2M,4.8mmol)加入到二环己基胺15.4μL(0.08mmol)、R-BINOL 183.0mg(0.6mmol)及1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔1.0g(4.8mmol)混合物的乙醚溶液中并室温反应16小时，然后加入Ti(OiPr)4474μL(1.6mmol)继续反应2小时。再加入丙烯醛107μL(1.6mmol)室温反应5小时后反应用饱和氯化铵淬灭。混合物经二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后除去溶剂，经硅胶柱层析分离得7-(三异丙基硅基)己-1-烯-4,6-二炔-3-醇浅黄色液体，收率91％。
3、己-1-烯-4,6-二炔-3-醇苯甲酸酯的制备
0℃下，依次将DMAP 18.2mg(0.15mmol),苯甲酸酐363.3mg(1.6mmol)及三乙胺220μL(1.6mmol)加入到7-(三异丙基硅基)己-1-烯-4,6-二炔-3-醇416.5mg(1.5mmol)的二氯甲烷溶液(8.0mL)中，并在0℃继续反应2小时。反应产物用饱和NaHCO3溶液淬灭。反应混合物经乙醚萃取后合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，将残渣重新用THF溶解，在0℃下与醋酸90μL(1.6mmol)及TBAF1.8mL(1.8mmol)混合搅拌40分钟。向其中加入2mL水后用乙醚萃取混合物。有机相经无水硫酸钠干燥后除去溶剂，经硅胶柱层析分离得到己-1-烯-4,6-二炔-3-醇苯甲酸酯黄色液体，收率72％。
4、(Z)-8-羟基十六烷-1,9-二烯-4,6-二炔-3-醇苯甲酸酯的合成
氮气保护下，将己-1-烯-4,6-二炔-3-醇苯甲酸酯231.3mg(1.1mmol)，二环己基胺3.4μL(0.017mmol)及二乙基锌溶液0.5mL(二乙基锌的甲苯溶液2M,1.1mmol)依次加入到R-BINOL 40.0mg(0.14mmol)的乙醚(5mL)溶液中。混合物室温搅拌16小时后加入Ti(OiPr)4103.6μL(0.35mmol)并继续反应2小时。然后向混合体系中加入(Z)-2-癸烯醛54.0μL(0.35mmol)后室温反应4小时，反应产物经饱和氯化铵催灭。反应混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相后经无水硫酸钠干燥，并除去溶剂。产物经HPLC分离，即得(Z)-8-羟基十六烷-1,9-二烯-4,6-二炔-3-醇苯甲酸酯，产率17％。
HPLC分离条件：Prodigy ODS柱(250mm×3.2mm×5μm)，流动相：乙腈/水，流速：1.0mL/min。
产物结构表征如下：
Dr＝13.5:1
旋光：[α]＝84.1°(c＝0.898,CH2Cl2中)
核磁共振波谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(m,2H),7.58(m,1H),7.45(m,2H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),6.00(m,1H),5.95–5.84(m,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),5.56(dd,J＝17.2,6.0Hz,1H),5.41(d,J＝10.0Hz,1H),4.89(t,J＝6.0Hz,1H),2.05(m,2H),1.93(m,1H),1.37(m,2H),1.29(m,8H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1,135.4,133.4,132.0,129.9,129.4,128.5,127.5,119.8,79.5,74.9,71.0,69.6,65.0,63.3,32.0,31.8,29.1,29.1,28.8,22.7,14.1
HRMS：[C24H28NaO3]+计算值387.1936,测得值387.1923。
实施例2 3-羟基十六烷-1-烯-4,6-二炔-8-醇苯甲酸酯的合成
1、1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔的合成
同实施例1的描述。
2、1-(三异丙基硅基)十四烷-1,3-二炔-5-醇的合成
氮气保护下，将二乙基锌溶液6.3mL(二乙基锌的甲苯溶液2M,12.5mmol)加入到二环己基胺40μL(0.2mmol)、R-BINOL477.6mg(1.7mmol,)及1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔2.6g(12.5mmol)混合物的乙醚溶液中并室温反应16小时，然后加入Ti(OiPr)41.2mL(4.2mmol)继续反应2小时。然后向上述反应体系中加入癸醛785μL(4.2mmol)室温反应4小时，产物用饱和氯化铵淬灭。反应混合物经二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后除去溶剂，经硅胶柱层析分离得到1-(三异丙基硅基)十四烷-1,3-二炔-5-醇浅黄色液体，收率99％。
3、十四烷-1,3-二炔-5-醇苯甲酸酯的合成
0℃下，依次将DMAP 53mg(0.4mmol),苯甲酸酐1.1g(5.1mmol)及三乙胺639μL(4.7mmol)加入到1-(三异丙基硅基)十四-1,3-二炔-5-醇1.538g(4.2mmol)的二氯甲烷溶液(8.0mL)中，并在该温度下继续反应2小时。产物用饱和NaHCO3溶液淬灭。反应混合物经乙醚萃取后合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。真空下除去溶剂将残渣重新用THF溶解，在0℃下与醋酸260μL(4.7mmol)及TBAF 4.7mL(4.7mmol)混合搅拌40分钟。向上述体系中加入8mL水后，用乙醚萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后除去溶剂，经硅胶柱层析分离得到十四烷-1,3-二炔-5-醇苯甲酸酯，收率82％。
4、3-羟基十六烷-1-烯-4,6-二炔-8-醇苯甲酸酯的合成
氮气保护下，将十四烷-1,3-二炔-5-醇苯甲酸酯192μL(0.6mmol)，二环己基胺2.0μL(0.01mmol)及二乙基锌溶液0.3mL(二乙基锌的甲苯溶液2M,0.6mmol)依次加入到R-BINOL 22.9mg(0.08mmol)的乙醚(4mL)溶液中。混合物室温搅拌16小时后加入Ti(OiPr)459μL(0.2mmol)并继续反应2小时。向体系中加入丙烯醛13.4μL(0.2mmol)后室温反应4小时，产物经饱和氯化铵催灭。反应混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相后经无水硫酸钠干燥，并除去溶剂。产物经HPLC分离，即得3-羟基十六烷-1-烯-4,6-二炔-8-醇苯甲酸酯，产率61％。
HPLC分离条件：Prodigy ODS柱(250mm×3.2mm×5μm)，流动相：乙腈/水，流速：1.0mL/min。
产物结构表征如下：
Dr>99:1
旋光[α]＝22.6°(c＝0.724,CH2Cl2中)
核磁共振波谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(m,2H),7.63–7.53(m,1H),7.45(m,2H),5.93(m,1H),5.65(t,J＝6.4Hz,1H),5.47(d,J＝17.2Hz,1H),5.25(d,J＝10.0Hz,1H),4.93(t,J＝5.6Hz,1H),2.16(d,J＝6.0Hz,1H),1.98–1.85(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.35–1.24(m,12H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,135.7,133.3,129.8,129.6,128.4,117.4,78.1,77.5,70.2,69.3,64.7,63.5,34.6,31.9,29.5,29.4,29.3,29.1,25.0,22.7,14.1
HRMS：[C24H30NaO3]+计算值389.2093,测得值389.2091。
实施例3(E)-3-羟基-1-苯基十六烷-1-烯-4,6-二炔-8-醇苯甲酸酯的合成
1、1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔的合成
同实施例1的描述。
2、十四烷-1,3-二炔-5-醇苯甲酸酯的合成
同实施例2的描述。
3、(E)-3-羟基-1-苯基十六烷-1-烯-4,6-二炔-8-醇苯甲酸酯的合成
氮气保护下，将十四烷-1,3-二炔-5-醇苯甲酸酯192μL(0.6mmol)，二环己基胺2.0μL(0.01mmol)及二乙基锌溶液0.3mL(二乙基锌的甲苯溶液2M,0.6mmol)依次加入到R-BINOL 22.9mg(0.08mmol)的乙醚(4mL)溶液中。混合物室温搅拌16小时后加入Ti(OiPr)459μL(0.2mmol)并继续反应2小时。向体系中加入肉桂醛25.2μL(0.2mmol)后室温反应4小时，产物经饱和氯化铵催灭。反应混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相后经无水硫酸钠干燥，并除去溶剂。产物经HPLC分离，即得(E)-3-羟基-1-苯基十六烷-1-烯-4,6-二炔-8-醇苯甲酸酯，产率97％。
HPLC分离条件：Prodigy ODS柱(250mm×3.2mm×5μm)，流动相：乙腈/水，流速：1.0mL/min。
产物结构表征如下：
Dr＝5.8:1
旋光：[α]＝0°(c＝0.698,in CH2Cl2)
核磁共振波谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dt,J＝6.8,0.8Hz,2H),7.63–7.53(m,1H),7.45(m,2H),7.42–7.36(m,2H,7.36–7.30(m,2H),7.30–7.26(m,1H),6.76(d,J＝16.0Hz,1H),6.25(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.66(t,J＝6.4Hz,1H),5.11(t,J＝6.0Hz,1H),2.09–2.01(m,1H),1.93(m,2H),1.52(m,2H),1.40–1.22(m,12H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,135.8,133.3,132.8,129.8,129.6,128.6,128.4,128.3,126.9,126.7,78.1,77.8,70.4,69.3,64.7,63.3,34.6,31.9,29.5,29.4,29.3,29.1,25.0,22.7,14.1。
HRMS[C30H34NaO3]+计算值465.2406,测得值465.2391。
实施例4(E)-8-羟基-1-苯基十六烷-1-烯－4,6-二炔-3-醇乙酸酯的合成
1、1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔的合成
同实施例1的描述。
2、(E)-1-苯基-7-(三异丙基硅基)-己-1-烯-4,6-二炔-3-醇的合成
氮气保护下，将二乙基锌溶液8mL(二乙基锌的甲苯溶液2M,16mmol)加入到二环己基胺66μL(0.3mmol)、R-BINOL188.8mg(0.7mmol,)及1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔1.4g(6.6mmol)混合物的乙醚溶液中并室温反应16小时，然后加入Ti(OiPr)4488μL(1.6mmol)继续反应2小时。然后向上述反应体系中加入肉桂醛415μL(3.3mmol)室温反应4小时后，产物用饱和氯化铵淬灭。反应混合物经二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后除去溶剂，经硅胶柱层析分离得到(E)-1-苯基-7-(三异丙基硅基)-己-1-烯-4,6-二炔-3-醇浅黄色液体，收率87％。
3、(E)-1-苯基-己-1-烯-4,6-二炔-3-醇乙酸酯的合成
0℃下，依次将DMAP 3mg(0.024mmol),醋酸酐25μL(0.27mmol)及三乙胺37μL(0.27mmol)加入到(E)-1-苯基-7-(三异丙基硅基)-己-1-烯-4,6-二炔-3-醇82.6mg(0.24mmol)的二氯甲烷溶液(1.4mL)中，并在0℃下继续反应2小时。产物用饱和NaHCO3溶液淬灭。反应混合物经乙醚萃取后合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。真空下除去溶剂将残渣重新用THF溶解，在0℃下与醋酸15μL(0.27mmol)及TBAF 300μL(3mmol)混合搅拌1小时。向体系中加入2mL水后，用乙醚萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后除去溶剂，经硅胶柱层析分离得到(E)-1-苯基-己-1-烯-4,6-二炔-3-醇乙酸酯，收率72％。
4、(E)-8-羟基-1-苯基十六烷-1-烯－4,6-二炔-3-醇乙酸酯的合成
氮气保护下，将(E)-1-苯基-己-1-烯-4,6-二炔-3-醇乙酸酯203.3mg(0.9mmol)，二环己基胺4.4μL(0.022mmol)及二乙基锌溶液0.91mL(二乙基锌的甲苯溶液1M,0.91mmol)依次加入到R-BINOL 26.3mg(0.1mmol)的乙醚(5mL)溶液中。混合物室温搅拌16小时后再加入Ti(OiPr)468μL(0.35mmol)并继续反应2小时。然后向体系中加入癸醛42μL(0.22mmol)后室温反应24小时，产物经饱和氯化铵催灭。反应混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相后经无水硫酸钠干燥，并除去溶剂。产物经HPLC分离，即得(E)-8-羟基-1-苯基十六烷-1-烯－4,6-二炔-3-醇乙酸酯，产率<10％。
HPLC分离条件：Prodigy ODS柱(250mm×3.2mm×5μm)，流动相：乙腈/水，流速：1.0mL/min。
产物结构表征如下：
核磁共振波谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,5H),6.41(dd,J＝15.8,6.4Hz,1H),6.32(d,J＝6.4Hz,1H),5.78(d,J＝15.8Hz,1H),4.47(t,J＝6.4Hz,1H),2.13(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.70(m,2H),1.45(m,2H),1.29(m,12H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,144.0,137.6,128.8,128.6,127.3,110.7,83.8,76.1,75.0,74.9,69.3,63.0,37.5,31.9,29.5,29.5,29.3,29.2,25.0,22.7,21.1,14.1。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.BINOL不对称催化合成手性法卡林二醇类似物的方法，其特征在于，包括以下步骤：0～25℃下，将丁二炔类化合物在BINOL催化剂、Ti试剂、Zn试剂和有机碱的催化下对醛进行两次不对称加成反应，反应产物经有机溶剂提取，HPLC分离后获得手性炔醇类法卡林二醇类似物；
所述丁二炔类化合物为1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔；
其中，所述手性法卡林二醇类似物，其结构通式如下：
其中，R1、R2各自独立地包括氢、乙酰基、苯甲酰或甲基；
R3、R4各自独立地包括 其中，R5表示氢、甲基或X为氮或碳；
n为0-15之间的整数，C1为R或S型，C6为R或S型；
所述方法具体为：将1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔在BINOL催化剂、Ti试剂、Zn试剂和有机碱的催化下对醛进行第一次不对称加成反应，制得单手性中心炔醇中间体，并在DMAP作用下利用酸酐对中间体上的醇羟基进行保护；再将加保护的单手性中心炔醇中间体在BINOL催化剂、Ti试剂、Zn试剂和有机碱的催化下对醛进行第二次不对称加成反应，反应产物经有机溶剂提取，HPLC分离后获得含两个手性中心的炔醇类法卡林二醇类似物；
所述BINOL催化剂与Ti试剂的摩尔比为1:1-3，BINOL催化剂与醛的摩尔比为1:2-5，所述有机碱与BINOL催化剂的摩尔比为1:1-5；
所述醛与丁二炔类化合物的摩尔比为1:1-4，所述丁二炔类化合物与Zn试剂的摩尔比为1:0.5-2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述不对称加成反应在干燥的空气中进行，反应时间为2～24小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Ti试剂包括TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)2Cl2中的任意一种；所述Zn试剂包括二苯基锌、二甲基锌中的任意一种；所述有机碱包括1，4-二甲基哌嗪、二环己基胺、六甲基磷酰三胺、乙二胺、三乙胺、氮甲基吡啶中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述不对称加成反应在以下溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲苯、1，4-二氧六环中的任意一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯中的任意一种。
CN201510777519.5A 2015-11-13 2015-11-13 一种合成手性法卡林二醇类似物的方法 Active CN105418428B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510777519.5A CN105418428B (zh) 2015-11-13 2015-11-13 一种合成手性法卡林二醇类似物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510777519.5A CN105418428B (zh) 2015-11-13 2015-11-13 一种合成手性法卡林二醇类似物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105418428A CN105418428A (zh) 2016-03-23
CN105418428B true CN105418428B (zh) 2017-07-11

Family

ID=55497036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510777519.5A Active CN105418428B (zh) 2015-11-13 2015-11-13 一种合成手性法卡林二醇类似物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105418428B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130261133A1 (en) * 2012-03-27 2013-10-03 The University Of Montana Therapeutic Compounds for Protozoal and Microbial Infections and Cancer
CN104784160A (zh) * 2015-02-12 2015-07-22 中国海洋大学 一种细菌群体感应抑制剂及其抗菌应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105418428A (zh) 2016-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Takizawa et al. Enantioselective oxidative-coupling of polycyclic phenols
CN114380675A (zh) 一种可见光诱导卤代芳烃与苯酚化合物反应合成芳基酚的方法
CN104250236A (zh) γ-烃氧酰基甲基-γ-丁内酯、δ-烃氧酰基甲基-δ-戊内酯的合成方法
CN104371044A (zh) 一种钌金属催化剂的制备及其在开环易位聚合反应中的应用
TWI579289B (zh) Ester compound and a palladium catalyst for use in the process
CN108558635B (zh) 3-芳基丙炔酸类及3-芳基丙炔酸酯类化合物的制备方法
Bora et al. Novel CuCl2-cryptand-[2.2. Benzo] complex: A base free and oxidant free catalyst for Ipso-Hydroxylation of aryl/heteroaryl-boronic acids in water at room temperature
Meshram et al. Bismuthtriflate-catalyzed Reaction of N-Alkylisatins with Allyltrimethylsilane
CN106478387B (zh) 一种含α-萘基二芳酮化合物的制备方法
CN105418428B (zh) 一种合成手性法卡林二醇类似物的方法
CN112920033A (zh) 邻炔基苯基环丁酮的制备方法及萘酮的制备方法
CN107311960A (zh) 1，2，3‑苯并噻二唑类化合物的合成方法
CN104788331B (zh) 基于非贵金属催化的C—H/C—H氧化偶联反应高效制备β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的方法
EP0834497A1 (en) Process for producing 2-(halomethyl)phenylacetic acid esters
CN109988143A (zh) 一种通过生物质多元醇制备功能化手性环状碳酸酯的方法
Chang et al. Copper iodide-catalyzed aziridination of alkenes with sulfonamides and sulfamate esters
CN111484436A (zh) 一种在吲哚c3位引入异戊烯基的方法
CN110143875A (zh) 一种4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的制备方法
CN111484437A (zh) 一种在吲哚c3位引入叔异戊烯基的方法
Prasad et al. Synthesis of functionalized carbamates and quinones via sequential oxidation of salicylaldehydes using TBHP as the oxidant
CN106905358B (zh) 一种制备维生素d3类似物中间体的方法
CN112441998B (zh) 一种艾日布林中间体的制备方法
CN106632393A (zh) 抗结核候选药物pa‑824的制备方法
CN106957251B (zh) 一种制备烷基硫甲基酯类化合物的方法
Giovannini et al. Claisen rearrangement of γ-hydroxyvinyl sulfones via ketene acetal derivatives. A new entry to functionalized (2E, 4E)-alkadienoic esters

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant