CN105399671A - 7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用途 - Google Patents

7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，其结构式如下所示：其选择性高，对肝癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，而且毒性低，不易产生耐药性，大大降低了释放出的细胞毒素药物对人体的伤害。

Description

7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备领域，更具体地说，本发明涉及一种7甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，越来越多人致力于治疗肿瘤药物的研究，而DNA在抗肿瘤药物的开发过程中是一种较为理想的生物靶标，而DNA嵌入剂能够较好的嵌入双螺旋的DNA碱基对中间，这就为设计DNA靶向抗肿瘤药物提供了基础。具有平面刚性结构的发色团分子常作为DNA靶向分子在抗肿瘤药物的设计和体外筛选方面发挥重要作用。吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结构为大环共轭体系，具刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，但目前该类化合物的研究较少，本专利对其中一种7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的合成工艺及其抗肿瘤活性进行初步研究，有望在抗肿瘤药物先导化合物的发现提供基础；而且现在老年痴呆症越来越普遍，但是目前市场上这方面的药物普遍存在治疗效果不佳的问题，具有很大的市场应用前景。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，其选择性高，对肝癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，而且毒性低，不易产生耐药性，大大降低了释放出的细胞毒素药物对人体的伤害；
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，其结构式如下所示：
优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和萘胺为起始原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应，得N-萘基邻氨基苯甲酸；
2)将步骤1)得到的N-萘基邻氨基苯甲酸与三氯氧磷进行关环反应，得7-氯苯并[c]吖啶；
3)将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶与对甲基苯胺进行取代反应，即得目标产物7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐。
优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，所示步骤2)中，进行关环反应之后，向反应得到的混合物中加入浓氨水，以除去过量的三氯氧磷。
优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，所述步骤3)，具体为：将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶剂中，加入对甲基苯胺，60～80℃及加热回流2h，冷却，抽滤，烘干，得目标产物7-对甲氨基苯并[c]吖啶盐酸盐；
其中，溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、氯仿中的任意一种。
优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，所述步骤3)，具体为：将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶剂中，加入对甲基苯胺，以四丁基溴化铵为催化剂，60～80℃加热回流1h，加水至有沉淀析出，抽滤烘干，得固体物，即目标产物7-对甲氨基苯并[c]吖啶盐酸盐；
其中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，所述步骤3)，具体为：将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶剂中，加入对甲基苯胺，以碘化钾为催化剂，60～80℃加热回流1.5h，冷却，抽滤烘干，得固体物，即目标产物7-对甲氨基苯并[c]吖啶盐酸盐；
其中，溶剂为乙醇。
优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐作为制备抗肿瘤药物中的用途，所述7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐用于制备治疗肿瘤药物的应用。
优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐作为制备抗肿瘤药物中的用途，所述7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐用于制备治疗老年痴呆药物的应用。
优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐作为制备抗肿瘤药物中的用途，包含所述7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的药物制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
本发明至少包括以下有益效果：
(1)本发明提供一种化合物：7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，其选择性高，对肝癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，而且毒性低，不易产生耐药性，大大降低了释放出的细胞毒素药物对人体的伤害；
(2)本发明提供的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐能够有效治疗老年痴呆症；
(3)本发明还提供了该化合物的制备方法和用途，该制备方法简单易行，有利于市场推广应用。
附图说明
图1为采用实施例1方法得到的目标产物的氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
<实施例1>
1)在250mL三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmol)、萘胺4.86g(34mmol)、碳酸钾7.5g(36.2mmol)和铜粉0.3g(4.7mmol)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140℃回流搅拌反应2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80℃下搅拌20min，趁热过滤，用水洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得固体用乙醇重结晶，得到化合物1，产率58％；
2)在100mL圆底烧瓶中，加入1.14g(4.3mmol)化合物1及4.5mL三氯氧磷，油浴上将反应物加热至140℃反应2h；反应结束后，将剩余物在冷却后缓慢倾入充分搅拌的浓氨水、氯仿和碎冰块的混合物(浓氨水和氯仿的混合物的总体积为72mL，其中浓氨水的体积为21mL，氯仿的体积为51mL，)中，用氯仿和氨水混合物(配比与前述相同)洗涤烧瓶，洗涤液与前述含有剩余物的浓氨水和氯仿的混合物混合，待剩余物全部溶解后(30min后固体物全部溶解)，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，分离氯仿层，合并氯仿层，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到紫褐色粉末，丙酮重结晶即为化合物2，产率52％；
3)将0.52g(2mmoL)化合物2溶于60mL无水乙腈中，再加入0.21g对甲基苯胺，回流反应2h，静置过夜，有晶体析出，抽滤，得到得黄色晶体即化合物3，即目标产物7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，产率78％，将得到的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐加上辅料，制备得到片剂的药物；
对所得黄色针状晶体进行分析，其波谱特性如下：
1HNMR(400MHz，DMSO)δ14.40(s，1H，HCl)，11.38(s，1H，NH)，9.69(s，1H，ArH)，8.89(s，1H，ArH)，8.42(d，J＝8.80Hz，1H，ArH)，8.57(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，8.27(s，3H，ArH)，8.05(s，1H，ArH)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.60(d，J＝8.4Hz，4H，ArH)，2.36(s，3H，CH3)；其氢谱图如图1所示，根据图1所示，可知该化合物为7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐；
反应过程为：
<实施例2>
1)在250mL三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmol)、萘胺4.86g(34mmol)、碳酸钾7.5g(36.2mmol)和铜粉0.3g(4.7mmol)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140℃回流搅拌反应2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80℃下搅拌20min，趁热过滤，用水洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得固体用乙醇重结晶，得到式1所示化合物，产率58％；
2)在100mL圆底烧瓶中，加入1.14g(4.3mmol)化合物1及4.5mL三氯氧磷，油浴上将反应物加热至140℃反应2h；反应结束后，将剩余物在冷却后缓慢倾入充分搅拌的浓氨水、氯仿和碎冰块的混合物(浓氨水和氯仿的混合物的总体积为72mL，其中浓氨水的体积为21mL，氯仿的体积为51mL，)中，用氯仿和氨水混合物(配比与前述相同)洗涤烧瓶，洗涤液与前述含有剩余物的浓氨水和氯仿的混合物混合，待剩余物全部溶解后(30min后固体物全部溶解)，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，分离氯仿层，合并氯仿层，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到紫褐色粉末，丙酮重结晶，即为式2所示化合物2，产率52％；
3)将0.52g(2mmoL)化合物2溶于30mLDMF中，再加入四丁基溴化铵0.1g作为催化剂，再加入0.21g对甲基苯胺，回流反应1h，静置过夜，有晶体析出，抽滤，得到得黄色晶体，即式3所示化合物，即目标产物7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，产率78％，将得到的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐加上辅料，制备得到注射剂药物；
反应过程为：
<实施例3>
1)在250mL三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmol)、萘胺4.86g(34mmol)、碳酸钾7.5g(36.2mmol)和铜粉0.3g(4.7mmol)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140℃回流搅拌反应2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80℃下搅拌20min，趁热过滤，用水洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得固体用乙醇重结晶，得到式1所示化合物，产率58％；
2)在100mL圆底烧瓶中，加入1.14g(4.3mmol)化合物1及4.5mL三氯氧磷，油浴上将反应物加热至140℃反应2h；反应结束后，将剩余物在冷却后缓慢倾入充分搅拌的浓氨水、氯仿和碎冰块的混合物(浓氨水和氯仿的混合物的总体积为72mL，其中浓氨水的体积为21mL，氯仿的体积为51mL，)中，用氯仿和氨水混合物(配比与前述相同)洗涤烧瓶，洗涤液与前述含有剩余物的浓氨水和氯仿的混合物混合，待剩余物全部溶解后(30min后固体物全部溶解)，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，分离氯仿层，合并氯仿层，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到紫褐色粉末，丙酮重结晶，即为式2所示化合物2，产率52％；
3)将0.52g(2mmoL)化合物2溶于60mL无水乙醇中，再加入0.06gKI作为催化剂，再加入0.21g对甲基苯胺，回流反应1h，静置过夜，有晶体析出，抽滤，得到得黄色晶体，即式3所示化合物，即目标产物7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，产率71％，将得到的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐加上辅料，制备得到悬浮剂的药物；
反应过程为：
一、针对肿瘤的药物活性实验
下面通过药效学实验来进一步说明7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐对肿瘤细胞株的药物活性及其应用；
1、体外抗肿瘤活性的测定。
(1)细胞的培养和传代
选取人胃癌细胞MGC-803，人肝癌细胞BEL-7404，肺癌细胞NCI-H460作为试验细胞株，将所选细胞株均置于37℃、5％CO2充分湿化条件下的培养箱中，并将其接种于含10％灭活新生牛血清的PPMI1640培养液中培养。用倒置显微镜观察细胞生长情况，每周更换2～3次培养基，6～7天传代一次，接种时以0.25％胰蛋白酶消化传代，通常取传代3～4次，处于对数生长期细胞用于实验。
(2)MTT实验方法
取处于对数生长期的细胞，每孔180μL(约4500-5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板，于37℃、5％CO2充分湿化条件下培养24h。待细胞贴壁后，按每孔20μL的量加入样品，每个样品设6个复孔，同时设定相应的空白对照，其中，所述样品为采用实施例2方法制备得到的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐。
继续培养48h后，每孔加入10μLMTT试剂(浓度为5mg/mL)，继续孵育4h后，吸弃上清液，每孔再加入150μL二甲亚砜(DMSO)，轻微震荡反应5-8min，使结晶颗粒充分溶解。空白对照组调零，用酶标仪以490nm波长测定去除本底光吸收值后的吸光度值(A值)，用5个浓度梯度做相应细胞株的IC50值，所有实验均重复3次后取平均值。
表17-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50)
细胞株 MGC-803 BEL-7404 NCI-H460
IC50(ug/mL) 10.38±1.07 23.11±1.76 28.22±2.02
以上结果表明，7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐对人胃癌细胞MGC-803的抑制IC50值为10.38±1.07μg/mL，表明其对人胃癌细胞MGC-803具有很好的抑制生长增殖作用，7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐对人肝癌细胞BEL-7404、肺癌细胞NCI-H460的抑制IC50值分别为23.11±1.76μg/mL、28.22±2.02μg/mL，表明其对人肝癌细胞BEL-7404、肺癌细胞NCI-H460具有很好的抑制生长增殖作用，本发明所述7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐具有强的抗肿瘤活性，本发明也为开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
2、动物体内抗癌试验
选取30只体重为30～32克的雌性小鼠，小鼠肝癌由华西医科大学附一院肿瘤研究所保种传代；
(1)将所有的小鼠随意分组
实验组：10只小鼠；
空白对照组：10只小鼠
阳性对照组：10只小鼠：
(2)预处理
将质量分数为10％的二甲亚砜稀释至质量分数为0.01％，取小鼠的腹水，稀释至肿瘤细胞浓度为0.8×107/ml，得待接种的肿瘤细胞溶液，并将所有的小鼠都在鼠皮下接种肿瘤细胞溶液0.22ml；
(3)活性实验对比
3天之后，
将实验组的每只小鼠按18mg/kg皮下注射7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，2天一次，持续90天，其中，7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐为通过实施例2的方法得到的；
将空白对照组的每只小鼠按18mg/kg皮下注射二甲亚砜，2天一次，持续90天；
将空白对照组的每只小鼠按18mg/kg腹腔注射化疗药物丝裂霉素，2天一次，持续90天；
3个月停药次日，解剖剥离肿瘤，称肿瘤重量以及体重，计算抑瘤率，结果见表2，
表27-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐对小鼠肝癌的抑制作用对比表
由上表可知，实验组的小鼠由于施加了实施例2得到的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，肿瘤的平均重量明显低于空白组的小鼠的肿瘤的平均重量，甚至其略小于阳性对照组的小鼠的肿瘤；而实验组的小鼠的体重相比较之前，有很大幅度的增加，甚至比阳性对照组的小鼠体重增幅都大，空白组的小鼠的体重相比较之前，有很大幅度的增加，这是由于空表组的小鼠没有施加药物，而肿瘤对小鼠身体造成了很大的损害，实验组的小鼠施加了7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，其治疗肿瘤的效果较好，阳性对照组的小鼠也由于施加了丝裂霉素，而对肿瘤起到了很好的抑制作用，很好的抑制肿瘤细胞的分化；
而且经组织病理学观察发现，这三组组小鼠的肿瘤组织均有不同的癌细胞核固缩，片状坏死、出血，对比大小，实验组的癌细胞核固缩程度、片状坏死、出血程度都明显高于空白对照组；而与阳性对照组相比，实验组的癌细胞核固缩程度、片状坏死、出血程度都略高于阳性对照组；
综上所述，可以看出7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐有效抑制了肝癌细胞的分裂，对小鼠肝癌具有很好的抑制作用，
二、针对老年痴呆的药物活性实验
1、动物活性实验
1.1实验材料
年龄为2-3个月的雄性小鼠，小鼠体重控制在20g-22g，控制小鼠在正常居住条件下生活48小时；实施例2制得的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐；东莨菪碱，其能引起小鼠认知功能的衰退，即痴呆。
1.2实验方法
1)将上述小鼠随机分为三组，分别为对照组、空白组和实验组，每组数量为10只；
2)设置有三个大小及环境完全相同的房间A、B、C，对于任意一个房间均为中间用自动门隔成两个独立的空间，其中一个空间为无光环境，另外一个空间为光亮环境；
3)同时将实验组小鼠置于房间A的光亮环境中，将对照组小鼠置于房间B的光亮环境中，将空白组小鼠置于房间C的光亮环境中；
适应3min后，同时给对照组和实验组的小鼠施用东莨菪碱，空白组不施用，在给药后的第50min给实验组及空白组皮下注射实施例2的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，服用30天，每3天1次，每次按18mg/kg注射；
在最后一次给药(7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐)的90min后进行第一次试验，将实验组小鼠置于房间A的光亮环境中，将对照组小鼠置于房间B的光亮环境中，将空白组小鼠置于房间C的光亮环境中，房间A、房间B和房间C的小鼠一旦进入对应的无光环境时，就用铺设于地上的电网进行电击(0.6mA，3秒)，按秒记录空白组、对照组及实验组的小鼠由光亮环境进入无光环境的转移潜伏期(TLT)。记录对照组和实验组的小鼠第一次试验的TLT，重复训练2天后，记录第48小时时空白组、对照组和实验组的小鼠第二次试验的TLT。第二次试验的TLT相对于第一次试验的TLT的增长作为成功的学习和记忆(认知能力)的指标。
1.3实验结果
第二次试验TLT相对第一次试验TLT增加的百分比％为记忆保留，见表3。
表3各组小鼠在被动回避试验中的比较
组别 ％记忆保留(平均值)
空白组 512
实验组 305
对照组 38
由表3可知，实验组第二次TLT试验相对于第一次试验明显增加，表现出优良的学习和记忆机能，而用东莨菪碱处理后的对照组小鼠在第二次试验的TLT相对于第一次没有明显增加，表现出了学习和记忆机能的损伤；服用了实施例2的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的空白组小鼠表现出的第二次试验的TLT相较于第一次明显增加，这表明7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐具有效抗痴呆活性。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (9)

1.一种7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，其结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和萘胺为起始原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应，得N-萘基邻氨基苯甲酸；
2)将步骤1)得到的N-萘基邻氨基苯甲酸与三氯氧磷进行关环反应，得7-氯苯并[c]吖啶；
3)将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶与对甲基苯胺进行取代反应，即得目标产物7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐。
3.如权利要求2所述的7-对甲氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所示步骤2)中，进行关环反应之后，向反应得到的混合物中加入浓氨水，以除去过量的三氯氧磷。
4.如权利要求2所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤3)，具体为：将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶剂中，加入对甲基苯胺，60～80℃及加热回流2h，冷却，抽滤，烘干，得目标产物7-对甲氨基苯并[c]吖啶盐酸盐；
其中，溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、氯仿中的任意一种。
5.如权利要求2所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤3)，具体为：将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶剂中，加入对甲基苯胺，以四丁基溴化铵为催化剂，60～80℃加热回流1h，加水至有沉淀析出，抽滤烘干，得固体物，即目标产物7-对甲氨基苯并[c]吖啶盐酸盐；
其中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
6.如权利要求2所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤3)，具体为：将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶剂中，加入对甲基苯胺，以碘化钾为催化剂，60～80℃加热回流1.5h，冷却，抽滤烘干，得固体物，即目标产物7-对甲氨基苯并[c]吖啶盐酸盐；
其中，溶剂为乙醇。
7.如权利要求1所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐作为制备抗肿瘤药物中的用途，所述7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐用于制备治疗肿瘤药物的应用。
8.如权利要求1所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐作为制备抗肿瘤药物中的用途，所述7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐用于制备治疗老年痴呆药物的应用。
9.如权利要求7或8所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐作为制备抗肿瘤药物中的用途，包含所述7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的药物制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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