CN1036763A - 稠合喹啉类化合物、稠合吖啶类化合物、制备这样化合物的方法及含有这样化合物的治癌组合物 - Google Patents

稠合喹啉类化合物、稠合吖啶类化合物、制备这样化合物的方法及含有这样化合物的治癌组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及的是具有治癌活性的新的喹啉类化 合物(更准确讲是吲哚并喹啉类化合物)和新的吖啶 类化合物(更准确讲是苯并(6)吖啶类化合物和苯并 (e)吖啶类化合物)。本发明还涉及制备上述化合物 的方法和含有该化合物的治癌组合物。

Description

本发明涉及具有治癌活性的新的喹啉类化合物(更准确地说是吲哚并喹啉类化合物)和新的吖啶类化合物(更准确地说是苯并(b)吖啶类化合物和苯并(c)吖啶类化合物)。本发明还涉及制备上述化合物的方法和含有这样化合物的治癌组合物。
B.F.Cain，G.J.Atwell和R.N.Sealy合成了9位上被烷基氨基取代的各种吖啶类化合物，并发现这些化合物具有抗白血病活性〔见J.Med.Chem.，Vol.15，611(1972)〕。
Cain，Atwell和Sealy又用其他分子或基团取代吖啶9位上的烷基氨基，并发现N-〔4-(9-吖啶基氨基)-3-甲氧苯基〕甲磺酰胺(Amsacrine)具有最高的治癌功能〔参见J.Med.Chem.，Vol.17，922(1974)〕。
另一方面，G.W.Rewcastle，B.C.Baguley，G.J.Atwell和W.A.Denny改进了Amsacrine分子，合成了具有被甲基或N-甲基氨基甲酰基取代的吖啶环的衍生物，并发现这些衍生物具有很强的治癌活性〔参见J.Med.Chem.，Vol.30，1576(1987)〕。
我们曾合成了具有较高治癌活性的茚并喹啉类化合物，并就它们申请了专利(见日本专利申请NO.246776/1986)。
我们还合成了具有同样高的治癌活性的新的苯并呋喃并喹啉和苯并噻吩并喹啉类化合物，并就它们申请了另一专利(见日本专利申请NO.69766/1987)。
本发明是在我们深入研究的基础上做出的，本发明涉及吲哚并喹啉和苯并吖啶类化合物，它们的制备方法及其作为治癌剂的应用。
按照本发明的第一方面，提供了如下面式(1)所示的吲哚并喹啉类化合物：
本发明还提供了一种制备式(1)所示的稠合喹啉类化合物的方法，其特征在于用下面式(4)所示的化合物(式中X代表卤原子)与下面式(5)所示的化合物反应。
按照本发明的第二方面，提供了如下面式(2)所示的苯并(b)吖啶类化合物：
本发明还提供了一种制备式(2)所示的稠合吖啶类化合物的方法，
Figure 8910201700112
其特征在于用下面式(6)所示的化合物(式中X代表卤原子)与下面式(5)所示的化合物反应，
按照本发明的第三方面，提供了下面式(3)所示的苯并(c)吖啶类化合物，
Figure 8910201700122
本发明还提供了一种制备式(3)所示的苯并(c)吖啶类化合物的方法，
Figure 8910201700131
其特征在于用旅媸?7)所示的化合物(式中X代表卤原子)与下面式(5)所示的化合物反应，
Figure 8910201700132
按照本发明的另一方面，提供了一种治癌组合物，它包含至少一种如下面式(1)、(2)和(3)中任意一式所示的化合物作为有效成分：
Figure 8910201700151
下面将通过一些优选实施例来详细描述本发明。但是，应该注意的是，下面的具体的实施例并不限制本发明，而在所附的权利要求对本发明所作的清楚的限定范围内均可实施本发明。
            实施例1
化合物(1)：N-〔4-〔(吲哚并(3，2-b)喹啉-10-基)-氨基〕-3-甲氧苯基〕甲磺酰胺的制备
Klaus′Gorlitzer和Josef Weber报导了从起始原料(A)制备化合物(4)的方法(见Arch.Pharm。Vol.341，852(1981))。
按照Gorlitzer和Weber的方法制备的化合物(4)505毫克与化合物(5)432毫克一起溶于8毫升乙氧基乙醇、吡啶二噁烷或二甲基甲酰胺中，加热回流6小时，此间如有必要滴加几滴浓盐酸。析出的晶体经过滤，用乙醇重结晶，得到600毫克化合物(1)，产率72％。
熔点：280～282℃(分解点)
NMR(DMSO-d6)
δ：3.08(3H，S，SO2CH3)
    3.52(3H，S，OCH3)
    6.70～7.16(3H，m，Ar-H)
    7.32～7.82(7H，m，Ar-H和NHx2)
    8.12～8.64(3H，m，Ar-H)
    11.03～11.20(1H，b，NH)
              实施例2
化合物(2)：N-〔4-〔(苯并(b)吖啶-12-基)氨基〕-3-甲氧苯基〕甲磺酰胺的制备
A.Albert，D.J.Browm和H·Duewell报导了从起始原料(B)制备化合物(6)的方法(见J.Am·Chem.Soc.，Vol.70，1284(1948))。
化合物(6)825毫克和化合物(5)678毫克一起溶于10毫升乙氧基乙醇、吡啶二噁烷或二甲基甲酰胺中，加热回流1小时，此间如有必要滴加几滴浓盐酸，析出的沉淀经过滤，用二甲基甲酰胺重结晶，得到800毫克化合物(2)，产率61％。
熔点：大于300℃(分解点)
NMR(DMSO-d6)
δ：2.92(3H，S，SO2CH3)
    3.48(3H，S，OCH3)
    6.82～7.20(3H，m，Ar-H)
    7.42～8.12(9H，m，Ar-H和NH)
    8.31～8.39(1H，m，Ar-H)
    9.13～9.20(1H，m，Ar-H)
    10.10～10.17(1H，b，NH)
    实施例3
化合物(3)：N-〔4-〔(苯并(c)吖啶-11-基)氨基〕-3-甲氧苯基〕甲磺酰胺的制备
G.B.Bachman和G.M.Picha报导了从起始原料(c)制备化合物(7)的方法(见J.Am.Chem.Soc.，Vol.68，1599(1946))。
制备的化合物(7)825毫克和化合物(5)678毫克一起溶于8毫升甲氧基乙醇、吡啶二噁烷或二甲基甲酰胺中，如有必要可滴入几滴浓盐酸，加热回流3小时。析出的晶体经过滤，用二甲基甲酰胺重结晶，得到850毫克化合物(3)，产率61％。
熔点：大于300℃(分解点)
NMR(DMSO-d6)
δ：3.10(3H，S，SO2CH3)
    3.41(3H，S，OCH3)
    7.15～7.32(3H，m，Ar-H)
    7.48～8.17(9H，m，Ar-H和NH)
    8.33～8.46(1H，m，Ar-H)
    8.93～9.23(1H，m，Ar-H)
    9.82～9.94(1H，b，NH)
配合剂实施例1(注射液)
化合物(1)、(2)和(3)各500毫克分别溶于19.6毫升0.85％的生理盐水溶液中，制成静脉注射液。每种注射液以每天20毫升的剂量静脉注射给药。
实验实施例1：抗肿瘤发生的功能的实验：
     抑制KB-1细胞增殖的功能(体外实验)
把KB细胞(癌细胞肿瘤)移至体外悬浮恒温系统，然后分别加入化合物(1)、(2)和(3)。将加入化合物(1)、(2)和(3)的培养结果同未加任何化合物的对照培养结果进行比较。
实验系统：
使用的细胞：KB细胞(取自人体口腔表皮癌)
培养介质：鹰最小基本介质加上10％小牛血清
培养条件：37℃，二氧化碳气体细菌培养器(5％CO2)
实验方法：
0天：用培养介质稀释KB细胞，将KB细胞密度调至2×104/毫升。在每个直径为60毫米的塑料盘中接种3毫升上面的细胞悬浮液。
每一标准剂量作两盘平行实验。
1天：把实验化合物加到上述介质中，使最终浓度达到100、30、10、3和1微克/毫升。
4天：用胰蛋白酶将细胞从盘上刮下，然后用Corter计数器数细胞数目。
判断标准：
一般地，根据美国国家癌症研究所(NCI)的规定，需测定ED50，即与对照物相比，达到50％生长抑制所需化合物的浓度。当ED50小于4微克/毫升时，可断定该化合物有效。
实验结果列于下表：
表I.治癌功能的实验结果
     (抑制KB细胞生长的功能)
  实验化合物NO.   浓度(微克/毫升)   抑制比例(％)
    123对照物     0.31.150.30     5050500
实验实施例2：对接种癌细胞的小鼠寿命延长的效果和急性毒性
用P-388接种的小鼠进行体内系统实验，其结果验征了实验实施例1中使用的化合物的药理学结果。体内系统实验结果也与未加任何化合物的对照实验结果作了对比。
使用的实验系统：
使用的动物：CDF小鼠(6只小鼠为一组)
癌肿瘤：P-388
接种细胞数：106个细胞/小鼠
接种部位：腹腔
给药日期：第1天和第5天
剂量：LD50或以最大量400毫克/千克/天
判断标准：
当治疗组与对照组的幸存数之比(T/C％)为120％或更高时，治疗组被判断为有效。一般对照组的幸存期约为10天。
表II.药物对接种了P-388癌细胞的小鼠
         寿命延长的效果
实验化合物    剂量    寿命延长比率NO.    (毫克/千克)    (％)
25         1111          12.5       2036.25       300
               400        1302          200        130100        122
               200        2043          100        16350         157

Claims (7)

1.一种如下面式(1)：所示的吲哚并喹啉类化合物。
2.一种如下面式(1)所示的稠合喹啉类化合物的制备方法，
Figure 8910201700022
其特征在于由下面式(4)所示的化合物(式中X代表卤原子)与下面式(5)所示的化合物反应，
Figure 8910201700032
3.一种如下面式(2)：
Figure 8910201700033
所示的苯并(b)吖啶类化合物。
4.一种如下面式(2)所示的稠合吖啶类化合物的制备方法，
Figure 8910201700041
其特征在于由下面式(6)所示的化合物(式中X代表卤原子)与下面式(5)所示的化合物反应，
Figure 8910201700043
5.一种如下面式(3)：所示的苯并(C)吖啶类化合物。
6.一种如下面式(3)所示的苯并(C)吖啶类化合物的制备方法，
Figure 8910201700052
其特征在于由下面式(7)所示的化合物(式中X代表卤原子)与下面式(5)所示的化合物反应，
Figure 8910201700062
7.一种治癌组合物，它至少包含一种由下面式(1)、(2)和(3)任意一式所示的化合物作为有效成分，
Figure 8910201700063
Figure 8910201700072
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