CN105392500A - 成像神经学疾病 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及放射性药物的脑部成像，尤其涉及纹状体(或其一部分)的多巴胺转运蛋白成像。提供了成像方法，以允许计算左:右纹状体摄取比值，和不对称程度，用于帮助诊断神经学疾病。也提供了使用所述成像方法的诊断方法、患者选择的方法、和治疗监测的方法，和用于所述方法的软件工具。
Description
发明领域.
本发明涉及放射性药物的脑部成像，尤其是纹状体(或其一部分)的多巴胺转运蛋白成像。提供了成像方法，以允许计算左:右纹状体摄取比值，和不对称程度，用于帮助诊断神经学疾病。也提供了使用所述成像方法的诊断方法、患者选择的方法、和治疗监测的方法，和用于所述方法的软件工具。
发明背景
自1990年代早期本领域就已经深入描述了多巴胺转运蛋白成像放射性药物和使用这类成像剂的脑部成像。Laruelle等人[J.Cereb.BloodFlowMetab.,14,982-984(1994)]使用剂123I-β-CIT和纹状体-与-背景活性的比值，得到与多巴胺转运蛋白密度成比例的图。
Tatsch等人[Quart.J.Nucl.Med.,56(1),27-38(2012)]概述了定量多巴胺能脑图像的方法。他们指出通常计算在靶区(例如纹状体、尾状核、壳核或亚区)中的放射性药物的特异性摄取和参考区域(例如小脑或其它合适区域)中的摄取之间的比值。参考区域代表放射性药物的非特异性结合，并且选择没有或具有可忽略数量的特异性示踪剂结合位点:
其中:
SBR=特异性结合比值或纹状体结合比值，
ROI=目标区域。
Neumeister等人[Psycholog.Med,31(8)1467-1473(2001)]在患有季节性情感障碍的患者中使用放射性碘化托品烷123I-β-CIT研究了多巴胺转运蛋白。计算了在纹状体和小脑中的平均计数之间的比值。将小脑用作参考区域，因为在那里的多巴胺转运蛋白(DaT)密度已知是低的，并且因此小脑被假定为代表非特异性结合的放射性以及游离放射性。
Lauer等人[J.NeuralTransm.,108(6),661-670(2001)]用PET成像，使用葡萄糖代谢放射示踪剂[18F]-FDG，和多巴胺存储放射示踪剂[18F]-FDOPA，研究了人类精神分裂症人类患者和对照。因为使用的放射性剂量对于患者和对照而言是不同的，所以针对[18F]-FDG扫描计算半球和额皮质的左/右比值，以允许将患者与来自文献的对照数据进行比较。报告了一个患者与另外两个相比的较高程度的[18F]-FDOPA不对称，但没有报告与正常受试者的针对[18F]-FDOPA的比较。
Nakagawa等人[Ann.Nucl.Med.,19(4),267-275(2005)]使用18F-FDG和纹状体D2受体示踪剂11C-雷氯必利研究了帕金森症患者。为了获得特异性D2受体结合，他们从纹状体放射性计数中扣减了小脑活性。在患者中比较了[18F]-FDG的L/R不对称与11C-雷氯必利的L/R不对称。未在正常受试者中对任何示踪剂进行比较。
Cai等人[NeuralRegen.Res.,5(2),92-97(2010)]在动物中使用多巴胺转运蛋白成像放射性药物99mTc-TRODAT-1研究了左旋多巴对多巴胺能神经元的作用。他们在手术干预后，根据动物处死和组织样品计数而计算了特异性摄取比值的左/右比值。动物对照组经历了假手术并不是真正的正常数据集。
Gleave等人[Nucl.Med.Biol.,38(5),741-749(2011)]在帕金森病动物模型中研究了多巴胺转运蛋白成像放射性药物123I-altropane。Gleave等人基于以下计算左侧与右侧的“Altropane比值”：动物处死和从纹状体计数中扣减小脑摄取的组织样品计数，以得到特异性摄取，然后计算左/右比值。将左/右比值与动物行为比较，但没有与正常对照进行比较。
对于用123I-碘氟潘的多巴胺转运蛋白成像，Soderlund等人[J.Nucl.Med.,54(5),714-722(2013)]主张基于以下的组合方法:(i)患者扫描的目测评价，(ii)基于SBR的半定量评价(基于纹状体摄取并将枕叶皮质摄取作为参考区域)，和CPR(尾状核-与-壳核比值)。他们提出这降低了观察者内的变异性（intra-observervariability）。可能需要校正因子，以允许比较SBR和在单个成像设施中和介于不同位点间，使用不同摄像系统得到的类似比值。已经深入研究了相关软件工具。这些在以下文献中讨论:Zaknun等人[Quart,J.Nucl.Med.Mol.Imaging,51,194-203(2007)]和Tatsch等人(参看上文)。
Katzenschlager等人[Ann.Neurol.,53(4),489-496(2003)],Zijlmans等人[MovementDis.,22(9),1278-1285(2007)]和Contrafatto等人[Clin.Neuropharmacol.,34(2),71-73(2011)]已经提出‘纹状体不对称指数’(SAI)，以建立DaTSCANTM摄取的不对称程度，其中:
其中Y&Z是2个不同侧的纹状体结合指数(SBIs)。
根据同侧（相同侧）尾状核和壳核ROI放射性计数计算SBI，使用以下算法:
其中O=枕叶皮质内每一像素的平均计数(背景)。
因此，纹状体不对称指数(SAI)仍然基于SBR的背景扣减方法(参见以上)。该论文提及针对正常的SAI范围，但没有系统讨论该范围的宽度或例如年龄可如何影响它。比较介于不同群组的患者之间的SAI范围，但该讨论并没有处理左/右对称(或缺乏对称)和与正常受试者的比较。SAI主要用于观察在其左或右侧具有症状的受试者，并且作者试图找到SAI和这些症状之间的关联。
比较患者图像与年龄匹配的对照在本领域中是常规的，因为已知多巴胺转运蛋白放射性药物的纹状体摄取随年龄下降。这样的比较需要使用正常图像数据库。然而，这类数据库实际上仅对于相干数据集（acoherentsetofdata）真正有意义，所述相干数据集数据集可能意味着相同相机、相同软件、相同成像方案等。
因此仍然需要多巴胺转运蛋白成像方法学，所述方法学稳健得足以给出一系列相机种类之间可比较的结果，并避免在多位点研究中所观察到的宽泛散布的数据，所述方法学是统计学可靠的，并且适于任何年龄的患者。
本发明
在多巴胺转运蛋白放射性药物成像中，当定量脑中的放射性药物的摄取时，所得到的值根据相机配置和设定、图像获取参数和许多其它因素而明显不同。因此迄今为止，已证明不可能在没有付出相当大的努力以应用“校正因子”的情况下，创建基于来自不止一种相机类型的数据建立的有意义的正常数据库。
在现行的GEHealthcare产品‘DaTQUANTTM中，在计算前将来自非-GE相机的正常数据从数据集中去除。在HermesBRASS产品中，应用校正因子，但这明显使报告的“正常”平均值的功用和实用性受损。
本发明是基于这样的观察结果：在正常患者群体中纹状体摄取的左:右对称维持，不依赖于患者年龄和性别。这种对称的左/右纹状体摄取显示不依赖于相机类型和图像获取参数，并作为产生正常数据库和患者比较器（comparator）数据的更稳健方式提出，其中可以比较成像数据，无需复杂的校正因子。
多巴胺转运蛋白放射性药物图像的目测评价通常用于确定脑摄取模式是正常的还或异常的。在纹状体(壳核和尾状核，分开和一起)中的DaTSCANTM摄取的定量和与得自正常群体的平均值的比较，已经被提出作为更灵敏和更可重现的检测异常(减少的)摄取的方法，所述异常(减少的)摄取可提示帕金森病(PD)和帕金森病综合征。
该方法的问题是平均纹状体结合比值(SBR)和相关值在不同相机类型之间，和甚至在相同相机类型的不同的临床位点之间明显不同，即使在使用相同放射性药物时。这类宽泛变异的原因尚未完全弄清楚，但已经提出了诸如准直器（collimator）类型和图像重建方法学等因素。结果是不能容易地将SBR的‘平均’值作为受试者的比较器从一个位点转移至另一个。用来自不止一个位点的数据构建的正常数据库显示对于平均SBR和相关目标区域（例如整个纹状体、壳核或尾状核）而言的非常宽泛散布的值。
此外甚至来自单一位点和相机的‘正常’SBR的标准偏差是大的，由于正常人群内的自然变异。如果数据集包括来自多个相机/位点的数据，那么统计学变异变得更宽泛。其效果是患有例如早期PD和相对低水平的减少的纹状体摄取的患者可以落入这类数据集的明显‘正常’群体内(即在平均值的1至2标准偏差内)，这时统计学上更稳健的、相干正常数据集将标记出偏离正常摄取的偏差。
本发明基于纹状体摄取的左-右对称的分析。惊人地，已经发现在健康受试者中维持这类摄取的左-右对称，不考虑受试者的年龄和性别。因此，对于正常群体，左纹状体:右纹状体比值(绝对或SBR)接近1.0，具有低标准偏差。已经发现这是真实的，甚至当使用来自不同的临床位点和/或不同的相机系统的患者图像数据时。此外，对于在多中心数据集中使用不同的相机而言，不必应用任何校正因子，因为对称对于每一图像而言是“自校准”的。
在多巴胺能功能缺失的神经障碍中，一侧通常比另一侧更受影响并且左:右比值偏离1.0。因此，左:右比值与正常群体的比值的比较给出了评价相比正常群体而言受试者是否具有异常摄取的方式，其不依赖于相机设定和位点。这在这类疾病的早期被预期为特别有价值的，在所述时期可以检测出相比正常群体而言患者的左:比值的偏差，同时SBR和类似比值仍然保持在正常范围内(由于SBR的大得多的标准偏差所致，如上所述)。这预期改善准确率和灵敏度并且也促进疾病的早期诊断。这将也允许较早地将PD/PS和Lewy小体痴呆疾病与具有类似临床症状的其它病症（例如，ET、AD、血管性和药物诱导的PS）区分开。
进一步的优势是当比较左:右摄取值时，可使用绝对值而非比较靶:背景比值。这消除了对更复杂计算的需求，并且减少了因扣减两个数字（每个都具有相关误差棒）所致的统计学变异。这对于在背景/参考区中的计数而言是特别重要的。这些计数在会是本质上低的，因此误差棒或“噪声”相对大。此外，常规SBR计算两个比值，所以误差棒由所述计算复合(compounded)。因此这类图的扣减引入统计学变异。因此，避免了通过在左和右半球中的背景的变异而引入的偏差，并且可以预期正常数据的甚至更狭窄的分布。
此外，本发明的方法不需分析来进行与年龄匹配的和性别匹配的患者/对照的比较。这是因为在正常受试者（无论年龄和性别）中纹状体L/R比值接近1.0。这是有用的简化。此外，鉴于SBR的诊断性‘动态范围’在高龄患者中因为纹状体摄取的天然减少所致而降低（甚至在正常受试者中），当比较左:右摄取时不存在这一限制。
发明详述.
在第一方面，本发明提供可用于神经学疾病的诊断的成像方法，其包括：
(i)提供预先给予适合于成像多巴胺功能的放射性药物的受试者；
(ii)评价在所述受试者脑部(A)左和(B)右纹状体的相等区域中的所述放射性药物的摄取:
(i)计算来自步骤(ii)的在相等的左和右纹状体区域中的摄取比值；
(ii)将来自步骤(iii)的所述受试者的比值与正常受试者的这类比值的正常范围比较。
术语“成像方法”是指产生受试者图像的方法，通常是二维或三维，彩色或黑白，优选彩色的。图像可以是受试者整体或其一部分，即目标区域(ROI)的图像。对于本发明，ROI适宜地是受试者的脑或所述脑内的区域。
术语“神经学疾病”是指具有影响脑功能的病理学特征的病症，例如痴呆、人或哺乳动物机体的运动障碍或药物诱导的障碍。这些包括但不限于：帕金森病；帕金森综合征(进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底变性)；Lewy小体痴呆(DLB)；阿尔茨海默病和AD-HD。在生命期间对这些的明确诊断可能是困难的，因为其它疾病的重叠的症状，所述其它疾病例如特发性震颤、阿尔茨海默病和药物诱导的或血管性帕金森症。因此，了解是否维持脑部相等左和右区域的对称仍然是有用的。这在第二方面（以下）有更充分地描述。
术语“受试者”是指哺乳动物体内，优选地完整哺乳动物机体体内，和更优选地活的人类受试者。术语“正常范围”如在第二方面(以下)中所定义。
术语“放射性药物”具有其常规含义，是指成像剂，其中所述成像部分是放射性同位素。放射性药物用适合于体内医学成像的放射性同位素标记。术语“成像剂”是指适合于成像哺乳动物机体的化合物。这类成像剂被设计为对待成像的哺乳动物受试者具有最小药理学效应。优选地，可将成像剂以微创方式（即，当遵循专业医学专家意见实施时对哺乳动物受试者没有实质性健康风险）给予哺乳动物机体。这类微创给予优选至所述受试者的外周静脉的静脉内给予，无需局部或全身麻醉。
术语“多巴胺功能”是指中脑的成像多巴胺能神经元，尤其是：多巴胺合成；多巴胺存储和多巴胺重摄取。这些通过以下类型的放射性药物分别评价：
(i)DOPA脱羧酶活性放射性药物；
(ii)VMAT2结合放射性药物；
(iii)多巴胺转运蛋白结合放射性药物。
进一步详情参见Nikolaus等人[Rev.Neurosci.,18,439-472(2007)]和Hefti等人[PETClin.,5,75-82(2010)]。多巴胺功能优选地是突触前多巴胺功能。
术语“DOPA脱羧酶活性放射性药物”是指显示药物DOPA(L-3,4-二羟基苯丙氨酸)的代谢的放射示踪剂。这样的示踪剂可以是用18F(18F-DOPA也称为18F-FDOPA)、或11C(11C-DOPA)标记的DOPA自身，或其类似物。这些描述于Elsinga等人[Curr.Med.Chem.,13,2139-2153(2006)]。18F-FDOPA的合成描述于Kao等人[Ann.Nucl.Med.,25(5),309-316(2011)]。
缩略语“VMAT2”是指囊泡单胺转运蛋白2型。术语“VMAT2结合放射性药物”是指适合于成像VMAT2的放射性药物。合适的这样的放射性药物包括用11C或18F标记的二氢丁苯那嗪化合物，例如[11C]-二氢丁苯那嗪([11C]DTBZ)[Hefti等人,PETClin.,5(1),75-82(2010)]。11C-DTBZ的自动化合成描述于Zhang等人[Molecules,17(6),6697-6704(2012)]。18F-氟代烷基二氢丁苯那嗪衍生物描述于Kilbourn等人[Nucl.Med.Biol.,34(3),233-237(2007)],Goswami等人[Nucl.Med.Biol.,33(6),685-694(2006)]和Jahan等人[EJNMMIRes.,1(1),1-13(2013)]。优选的这样的放射性药物是PET放射示踪剂[18F]AV-133[(+)-2-羟基-3-异丁基-9-(3-氟丙氧基)-10-甲氧基-1,2,3,4,6,7-六氢-11bH-苯并[a]喹嗪:
[18F]AV-133
[18F]AV-133描述于Hefti等人[PETClin.,5(1),75-82(2010)]。Zhu等人描述了[18F]AV-133的改善的合成[Nucl.Med.Biol.,37(2),133-141(2010)]。
术语“多巴胺转运蛋白放射性药物”在放射性药物成像领域中具有其常规含义。它是指在体内用于突触前多巴胺转运蛋白系统（也称为多巴胺重摄取系统）的成像剂。多巴胺转运蛋白系统描述于Elsinga等人[Curr.Med.Chem.,13,2139-2153(2006)],以及多巴胺转运蛋白：化学、生物和药理学（DopamineTransporters:Chemistry,Biology,andPharmacology）[Trudell等人(编辑),Wiley-Blackwell(2008)]。多巴胺转运蛋白放射性药物已由Shen等人[J.Biomed.Biotechnol.,Article259349(2012)],和Wang等人J.Biomed.Biotechnol.,Article412486(2012)]概述。
术语“评价摄取”是指用于在受试者内检测来自放射性药物的放射性发射的技术。这适宜地如本领域已知地使用γ相机或正电子发射相机进行。在本发明的方法中，测量的摄取优选地是绝对摄取，没有进行背景校正或背景扣减。同时也对于左和右‘相等区域’和对于限定的时间段（即相同获取起始时间和结束时间）测量摄取。
术语“无需背景校正”是指在‘相等区域’中的绝对摄取直接用于比值计算。因此，不进行从患者脑部或其它组织的参考区域中去除计数的扣减(例如，以试图针对非特异性摄取进行去除或补偿)。这是与现有技术相比是明显不同的，在现有技术中这样的扣减是常规做法。
术语“纹状体”具有其常规含义，是指脑的皮质下部分。纹状体分为两部分：尾状核和壳核，其被白质束（其称为内囊）分开。
术语“左”和“右”遵循常规临床实践，分别是指患者的左侧和患者的右侧。在医学断层成像中，观察二维图像是常规的，其显示了在患者脑部不同位置的放射性药物的摄取的水平“切片”。在脑图像中，这些断层切片各自具有左侧和右侧，其对应于受试者的左侧和右侧和脑的左半球和右半球。脑断层成像描述于功能性大脑SPECT和PET成像（FunctionalCerebralSPECTandPETImaging）[VanHeertum等人(编辑),第4版,LippincottWilliams和Wilkins(2009)]，和痴呆的神经成像“NeuroimaginginDementia”[Barkhof等人,Springer(2011)]。
术语“相等区域”是指在脑的左右侧的相等体积(对于三维成像)或相等面积(对于二维成像)的区域。这可以以目标面积(AOI)、目标体积(VOI)或目标区域(ROI)的形式。软件工具是本领域已知的，有助于这样的方法学。这样的软件工具是市售可得的，通常来自γ相机或正电子相机的商业供应商。其它这样的软件工具描述于Tatsch等人[Quart.J.Nucl.Med.,56(1),27-38(2012)]。
‘相等区域’的大小至多是整个纹状体或其部分的大小。本领域技术人员会知道好的技术统计将规定（dictate）所选的最小的这种‘相等区域’–即其中测定的放射性计数将明显高于普遍背景。这受以下变量制约：给予的放射性的量；放射性同位素的发射特性；相机的灵敏度；获取时间，在某相机上的检测器的旋转半径等。因此，两个摄取图像(左和右)的直接比较代表了在左和右纹状体中的相对摄取。是计算A/B(即左/右)还是计算B/A(即右/左)比值是无关紧要的，只要采取一致的方法。在本发明方法中计算的比值因此提供了受试者图像中的左/右不对称的度量。
术语“包括”或“包含”在本申请自始至终具有其常规含义，并暗示剂、组合物或方法必须具有所列举的基本特征、组分或步骤，但也可以存在其它。术语‘包含’包括优选的子集“基本上由……组成”，其是指排除其它特征或组分，即仅存在所列举的那些。
第一方面的方法可以在一个或多个场合（即以不同时间间隔）对相同受试者实施。在相同受试者上的多个这样的测定允许纵向监测神经学疾病，即疾病进程。这可以与治疗或不与治疗一起进行。前者如第四方面(以下)所述。
优选的实施方案.
在第一方面的方法中，放射性药物的放射性同位素优选适合于在体内的PET或SPECT成像。PET成像放射性药物通常也称为‘放射示踪剂’。放射性同位素可以是金属(即射电金属)或非金属。当成像部分是射电金属时，合适的射电金属可以是正电子发射体例如64Cu、48V、52Fe、55Co、94mTc或68Ga；γ-发射体例如99mTc、111In、113mIn、或67Ga。优选的射电金属是99mTc、64Cu、68Ga和111In。最优选的射电金属是γ-发射体，尤其是99mTc。
当成像部分是非金属时，它可以是γ-发射体或正电子发射体。γ-发射的放射性卤素适宜地选自123I、131I或77Br。优选的γ-发射的放射性卤素是123I。当成像部分是正电子发射的放射性非金属时，合适的这样的正电子发射体包括：11C、13N、15O、17F、18F、75Br、76Br或124I。优选的正电子发射放射性的非金属是11C、13N、18F和124I，尤其是11C和18F，最尤其是18F。
在第一方面的方法中，适合于成像多巴胺功能的放射性药物优选地是VMAT2成像放射性药物或多巴胺转运蛋白成像放射性药物、更优选地多巴胺转运蛋白成像放射性药物。多巴胺转运蛋白放射性药物优选地包含放射性标记的托品烷，和更优选地包含3-苯基托品烷。术语“托品烷”具有本领域的其常规含义。PET托品烷已经由Riss等人[J.Lab.Comp.Radiopharm.,56(3-4),149-158(2013)],和Elsinga等人[Curr.Med.Chem.,13,2139-2153(2006)]概述。SPECT托品烷已经由Wang等人[J.Biomed.Biotechnol.,Article412486(2012)]概述。
多巴胺转运蛋白放射性药物优选地包含选自以下的放射性同位素：123I或99mTc（对于SPECT）、或18F或11C（对于PET）、更优选地123I或18F。多巴胺转运蛋白放射性药物优选地包含：123I-碘氟潘(DaTSCANTM)、18F-碘氟潘、123I-Altropane、123I-PE2I、11C-PE2I、123I-IPT、123I-β-CIT、18F-β-CFT、99mTc-TRODAT或99mTc-technepine。更优选地，多巴胺转运蛋白放射性药物包含123I-碘氟潘(DaTSCANTM)、18F-碘氟潘或123I-Altropane，最优选地123I-碘氟潘(DaTSCANTM)或123I-Altropane，其中123I-碘氟潘(DaTSCANTM)是理想的。
这些剂的结构由Shen等人(J.Biomed.Biotechnol.,Article259349(2012)]给出，并且见以下方案1:
方案1:基于托品烷的DaT剂。
在第一方面的方法的步骤(ii)中，“评价摄取”优选基于绝对摄取，如上所述。第一方面的方法优选地排除与年龄匹配的和性别匹配的患者/对照进行比较、或针对相机类型校正的进一步分析。
在断层图像中，纹状体显示出逗点状，其中尾状核为逗点的圆点/球状部分，壳核是逗点的尾巴。在第一方面的方法中，步骤(ii)的相等区域优选地是选自:
(a)整个纹状体；
(b)尾状核；
(c)壳核；或
(d)其组合。
更优选的是步骤(ii)的相等区域是壳核，和最优选后壳核。这是因为尾状核表现出最高的摄取（甚至在帕金森综合征患者中），然而壳核摄取倾向于随帕金森病的进展而下降。因此，壳核最可能首先显示出不对称摄取，尤其是后壳核。因此，使用基于壳核摄取的左/右比值，是最灵敏的PD指示物，并且可以允许在可能的临床症状变得明显之前的早期诊断。
最优选的是步骤(ii)的相等区域是所有以下的组合:
(a)整个纹状体；
(b)尾状核；
(c)壳核；
(d)后壳核。
使得测定这些区域的每一个的比值。这预期给出更有用的诊断信息。
在第一方面的方法中，步骤(ii)的评价和/或步骤(iii)的计算优选地是经由断层成像，更优选地正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)而进行。
第一方面的方法优选地进一步包含以下的一个或多个:
(I)对于左和右纹状体分别计算尾状核:壳核或壳核:尾状核比值；
(II)对于左和右半球计算纹状体结合比值(SBR；如上所述)；
(III)计算在脑的相等左和右区域中计数的比值；
(IV)将在(III)中获得的左:右(或右:左)比值与正常值比较。
该额外数据补充纹状体结合比值，和在这样的患者的进一步临床诊断中特别有用，在所述患者中所述比值可以显示‘正常’，但不对称，相比于正常群体，临床症状或其它标准，暗示了神经学疾病。参见在第二方面(以下)的讨论。
第一方面的多巴胺转运蛋白放射性药物可以如下获得。DatScanTM(123I-碘氟潘)在欧洲和美国可自GEHealthcare市售获得。其它剂可以经由以上引用的方法，以及通过Shen等人[J.Biomed.Biotechnol.,Article259349(2012)],和Nikolaus等人,[Rev.Neurosci.,18,439-472(2007)]引用的参考文献而制备。
在第二方面，本发明提供诊断方法，其包括第一方面的成像方法，其中步骤(iv)的比较是与这类比值的数据库的比较，其中所述数据库含有正常受试者的这类比值；和其进一步包括：
(v)当步骤(iv)的比值在正常范围内时，所述受试者被分类为具有正常表现；
(vi)当步骤(iv)的比值在正常范围外时，所述患者被分类为患有神经学疾病。
成像方法的优选实施方案和在第二方面的诊断方法中的适合于成像突触前多巴胺功能的放射性药物，如第一方面(以上)所述。
第二方面的步骤(iv)的数据库适宜地包含正常受试者组的步骤(iii)的比值，和优选地进一步包含具有已知的，明确的（defined）神经学病况的患者的这类比值。本发明的重要优势在于从一系列临床数据集中可以容易地汇编这类比值(甚至当在不同的相机上采集时)，无需校正因子。这有助于汇编较大的可用的数据集，其相应地意味着数据库内的数据承载了更有效的统计学显著性。数据库比较使用第五方面的软件工具适宜地进行。
术语“正常范围”是指数据库内正常受试者的第一方面的摄取比值。本领域技术人员可以选择合适的置信界限，但通常选择95%置信界限，其对应于正常范围的平均值的大约±2标准误差。
术语“正常表现”是指基于诊断对受试者测定的左/右比值在正常范围内。这表明，要么受试者是正常的，要么患者患有表现出对称模式的神经学疾病。因此，某些神经学疾病表现出‘正常’纹状体左/右比值，即接近1.0。
在第二方面的方法中，其中步骤(iii)的左/右比值被预期落在正常范围外(即显示左/右不对称)的神经学疾病是：帕金森病或帕金森综合征，例如多系统萎缩(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)。
在第二方面的方法中，其中步骤(iii)的左/右比值被预期落在正常范围内(即显示左/右对称)的神经学疾病的实例是：药物诱导的帕金森症、血管性假-帕金森症、阿尔茨海默病、特发性震颤(ET)和DLB。
“正常表现”的发现可用于排除表现出不对称比值的某些神经学病况，并由此对这样的受试者区分PD、MSA和PS。与受试者的其它临床症状和/或进一步医学成像或测试组合，该信息在患者诊断和管理中仍然可能是有价值的。因此，例如，Contrafatto等人已经证明SAI(如上所述)可用于将帕金森病与血管性帕金森症区分[ActaNeurol.Scand.,126(1),12-16(2012)]。此外，对于DLB，预期纹状体左/右比值显示出‘正常表现’，但进一步分析，尤其是测定SB是有价值的，因为对于这样的受试者而言SBR被预期是低的。然后‘正常表现’的发现可以放入使用其它测试的背景下，例如第一方面的额外步骤(I)-(IV)，以寻求完成诊断。
在第三方面，本发明提供针对神经学疾病的具体治疗选择或排除受试者的方法，其包括第一方面的成像方法，或第二方面的诊断方法。
成像方法的优选的实施方案和在第三方面的选择方法中的适合于成像突触前多巴胺功能的放射性药物，如第一方面(以上)所述。在第三方面的诊断方法的优选的实施方案，如第二方面(以上)所述。第三方面的神经学疾病的优选的实施方案是在第二方面中描述为显示左/右不对称的那些疾病，即帕金森病或帕金森综合征。
当第一方面的成像方法，或第二方面的诊断方法允许给定神经学疾病的阳性诊断时，那么对于受试者选择疾病的合适治疗。
第三方面也包括使用第一或第二方面的方法将显示具有明显正常L/R纹状体比值的受试者从抗帕金森治疗中排除。这种排除是重要的，因为它有助于避免误诊和不合适的治疗，其不能使受试者受益和仅冒着导致损害的风险。
第三方面也包括从治疗中取消选择已经经历针对神经学病况的治疗的受试者，所述受试者的现有治疗/疗法的过程在第一方面的成像后被发现是不合适的，或第二方面的诊断证实所述治疗/疗法由于先前误诊而误导。当例如受试者已被误诊患有PD，并正在接受抗帕金森的药物或治疗，但通过本发明的方法发现患有不同的病况时，这尤其重要。
在第四方面，本发明提供监测受试者的神经学疾病治疗过程的功效的方法，其包括第一方面的成像方法，或第二方面的诊断方法。
成像方法的优选的实施方案和在第四方面的监测方法中的适合于成像突触前多巴胺功能的放射性药物，如第一方面(以上)所述。第四方面的诊断方法的优选的实施方案，如第二方面(以上)所述。第四方面的神经学疾病的优选的实施方案是在第二方面中描述为显示左/右不对称的那些疾病，即帕金森病或帕金森综合征。
在第五方面，本发明提供适合于实施以下的软件工具:
(a)第一方面的成像方法的步骤(ii)和/或步骤(iii)；或
(b)第二方面的诊断方法的步骤(ii)至步骤(v)的一个或多个；或
(c)第三方面的选择方法；或
(d)第四方面的监测方法；或
(e)(a)至(d)的一个或多个的组合。
成像方法的优选的实施方案和在第五方面的适合于成像突触前多巴胺功能的放射性药物，如第一方面（以上）所述。第五方面的诊断方法的优选的实施方案，如第二方面（以上）所述。
第五方面的软件工具优选地在个人电脑、γ相机或PET相机工作站上运行。
第五方面的软件工具优选地包含第二方面中所述的L/R比值的数据库。
在第六方面，本发明提供第一方面的适合于成像突触前多巴胺功能的放射性药物在以下的一个或多个中的用途:
(i)第一方面的成像方法；
(ii)第二方面的诊断方法；
(iii)第三方面的选择方法；或
(iv)第五方面的监测方法。
成像方法的优选的实施方案和在第六方面中适合于成像突触前多巴胺功能的放射性药物，如第一方面（以上）所述。第六方面的诊断方法的优选的实施方案，如第二方面（以上）所述。
在第七方面，本发明提供了如第五方面中定义的软件工具在以下一个或多个中的用途：
(i)第一方面的成像方法；
(ii)第二方面的诊断方法；
(iii)第三方面的选择方法；或
(iv)第五方面的监测方法。
成像方法的优选的实施方案和在第七方面的适合于成像突触前多巴胺功能的放射性药物，如第一方面（以上）所述。第七方面的诊断方法的优选的实施方案，如第二方面（以上）所述。
在第八方面，本发明提供断层成像装置在以下的一个或多个中的用途:
(i)第一方面的成像方法；
(ii)第二方面的诊断方法；
(iii)第三方面的选择方法；或
(iv)第四方面的监测方法。
成像方法的优选的实施方案和第八方面的适合于成像突触前多巴胺功能的放射性药物，如第一方面（以上）所述。第八方面的诊断方法的优选的实施方案，如第二方面（以上）所述。
在第九方面，本发明提供第二方面所述的数据库。
附图描述
图1和2中，实线显示平均值，虚线是95%置信界限。
图1显示对于正常人受试者成像数据的现有技术SBR测定。这显示相当分散的值，和随受试者年龄的变异。图2显示对于与图1相同的数据集的纹状体L/R比值计算。
图3显示来自实施例3的正常数据集的左和右纹状体结合值。包括来自实施例4的受试者1（男性79岁帕金森病患者）基于临床诊断的数据(分别是实心圆和三角形，也由箭头标出)，用于比较。受试者1是说明性的实例。可以看出，单独基于SBR，受试者1的比值在如空心菱形和方形标所示的正常范围内。
图4显示实施例3的正常数据集的不对称指数(或经标准化的左-右不对称)。受试者1是来自实施例5的说明性的数据。受试者1的数据(参见图3；实心方形，由箭头指出)明显在正常值(空心菱形)给定的范围外，因此表明受试者1的DaTSCAN图像的异常，所述异常当仅按照图3单独研究纹状体结合比值时会是不明显的。
图5显示正常组的后壳核与尾状核中的摄取比值，和叠加的受试者1的数据。正常范围由空心菱形(左纹状体)和空心方形(右纹状体)限定。如所示，尤其是受试者1的后壳核与尾状核比值的右手比值(实心三角形，由箭头指出)低于正常范围，这再次表明异常在如在图3中仅研究纹状体结合时是不明显的。本发明通过以下详述的非限制性实例说明。实施例1和2是理论性实施例，而实施例2-5基于临床数据。
实施例1是比较实施例，其显示使用来自以下的数据的SBR的计算：(i)相机制造商的范围(组A)；(ii)单个制造商(GE；组B)和(iii)患者。组A中的变异如此宽泛，以至于对于与患者数据比较而言其中几乎没有价值（value）。即使使用组B，正常范围太过宽泛，以至于不可用于比较目的。这表明使用现有方法学的困难。
实施例2应用本发明的方法。在正常群体中，对于每个个体受试者，左和右的值很可能非常接近：纹状体右=1.78和纹状体左=3.05的正常受试者是不可想象的，即使这些分别代表与正常平均值的–1标准偏差和+1标准偏差。左和右值都大约为1.78，或都大约为3.05是极有可能的。
实施例2的表3显示右:左比值的计算，其显示正常群体的比值的变异的确比绝对值的变异狭窄得多并且不依赖于位点和相机类型。因此，用于补偿相机类型的校正因子或算法的应用是不必要的。
实施例1显示SBR的‘正常’分布非常宽泛(23-24%RSD即相对标准误差)并且在年龄组之间是不一致的。比值SBR左:SBR右相对狭窄(4%RSD)和在年龄组之间是一致的。因此，本发明的左:右比值对于检测与正常值的偏差而言是更灵敏的工具。
实施例3和图3和图4显示，无论年龄如何，本发明的L/R不对称比值在正常受试者群组中是稳定的，然而现有技术的SBR方法倾向于随年龄下降(从30岁组中的大约3.2至80岁组中的大约2.2)–当进行数据比较时需要年龄校正。
实施例4显示，基于单独的SBR，17个受试者是临床‘异常的’，但当应用来自正常数据库的SBR法则时被分类为正常的。结果是低灵敏性的。仅2个临床正常病例被SBR方法错误分类为异常的。
实施例5显示，当使用本发明的方法时，错误分类的临床异常病例的数量从17降至5，即12个受试者由于涉及不对称测定而有改变的分类。这是在临床和成像分类的校正中是显著的改进。使用不对称指数也将一些临床‘正常’病例分类为‘异常’，因此降低了特异性。关于这一点，真实的临床标准不完美，尤其是例如对于可转为疾病，但尚未显示出任何临床异常症状的受试者而言。因此，即使这些受试者尚未显示出任何临床症状，但很可能异常DaTSCAN结果是未来异常临床状态的早期指示物。
缩略语
AD：阿尔茨海默病；
AD-HD：注意力缺陷过度反应障碍；
AOI：目标区域；
DaT：多巴胺转运蛋白；
DLB：Lewy小体痴呆；
DOPA：L-3,4-二羟基苯丙氨酸；
ET：特发性震颤；
MSA：多系统萎缩；
NDB：正常数据库；
PET：正电子发射断层扫描；
PD：帕金森病；
PS：帕金森综合征；
PSP：进行性核上性麻痹(PSP)；
RSD：相对标准偏差，即表示为平均值的百分比的标准偏差，RSD=(SD/平均值)x100%；
SAI：纹状体不对称指数；
SBR：纹状体结合比值；
SD：标准偏差；
SPECT：单光子发射断层扫描；
VMAT2：囊泡单胺转运蛋白2型；
VOI：目标体积。
实施例1:纹状体结合比值:正常范围(比较实施例)。
自2007年，欧洲核医学协会（TheEuropeanAssociationofNuclearMedicine）RESEARCH4LIFE?initiative(“EARL”)已经汇编了正常人类受试者的DaTSCAN图像的数据库(参见http://earl.eanm.org/cms/website.php?id=/en/projects/enc-dat.htm)。ENCDAT数据库包括150个正常受试者（数据来自一系列相机类型）。对150个正常受试者(组A)计算SBR：
其中：
SBR=特异性结合比值或纹状体结合比值，
ROI=目标区域.
将在ENCDAT数据库中的在GE相机上得到的n=37正常受试者的脑成像数据用于计算SBR(组B)。来自ENCDAT数据库的针对说明性的患者的SBR也示出如下：
表1
| SBR纹状体右 | SBR纹状体左 | |
| 正常A (± 1 SD) | 2.88 ± 0.65 | 2.88 ± 0.69 |
| 正常B (± 1 SD) | 2.41 +/- 0.63 | 2.42 +/- 0.63 |
图1显示ENCDAT数据集中正常患者组的SBR随年龄的变异。示出了95%置信区间，和可以观察到是宽泛的。
实施例2:纹状体左/右结合比值.
使用本发明的方法，将实施例1的数据用于计算纹状体右:左比值:
表2.
| SBR右 | SBR左 | 纹状体右:左 | |
| 正常(+/-1SD) | 2.88+/-0.65 | 2.88+/-0.69 | 1.00+/-0.04 |
| 正常范围(+/- 1 SD) | 1.78 - 3.04 | 1.79 - 3.05 | 0.96 - 1.04 |
下表3使用来自ENCDAT数据库的正常受试者的SBR数据。示出了5个不同的位点，每个位点3个受试者，但总体平均值是基于来自11个位点的数据：
表3
其中:
位点1=AnkaraInfinia；位点2=CopenhagenIRIX；
位点3=GenoaVaricam；位点4=LeuvenIRIX；
位点5=LondonInfinia；
%RSD=标准误差x100/平均值.
实施例3:正常数据库(NDB)。
评价了DaTSCANTM(GEHealthcareLtd)正常人类受试者扫描的两个数据库，使用:
(i)现有技术的SBR方法(参见实施例1)，其将枕叶皮质作为参考区域；
(ii)本发明的L/R比值方法。
PPMI数据库是122个受试者(年龄范围31-84；62%男性，38%女性)的数据库。ENCDAT数据库是122个受试者(年龄范围20-82；52%男性48%女性)的数据库。
对生命的每10年(20s,30s等)内所有受试者的数据求平均值。结果示出于图3和图4中。
实施例4:使用NID和SBR的患者分类(比较实施例)。
来自DatscanTM的2个GEHealthcareLtd临床试验的数据：
(i)将PD与ET比较；
(ii)临床未确定PD；
仅使用SBR计算分析了总共104个患者。将每个测定都与基于临床症状的患者测定比较。结果示出于表4中：
表4.
因此，发现42个受试者(在104个中)按SBR和临床标准都为异常，43个按这两个标准都为正常。17个受试者被分类为临床异常，但所述相同受试者被SBR分类为正常。2个受试者按临床标准被分类为正常，但发现所述相同的2个受试者按SBR为异常。
对于SBR技术，这给出了71%的灵敏度，96%的特异性和82%的准确率。将临床诊断假定为‘真实’诊断，然后可计算灵敏度和特异性。灵敏度=100x真阳性/(真阳性+假阴性)=100x42/59=71%。特异性=100x真阴性/(真阴性+假阳性)=100x43/45=96%。准确率=100x(真阳性+真阴性)/群体=100x(42+43)/104=82%.
实施例5:使用NID和L/R比值的患者分类.
将SBR与本发明的L/R不对称一起使用来分析来自实施例4的104个患者数据集。结果在表5中给出:
表5.
对于SBR加不对称，这给出了92%灵敏度，76%特异性和85%准确率。
Claims (20)
1.一种可用于神经学疾病的诊断的成像方法，其包括:
(i)提供预先给予适合于成像多巴胺功能的放射性药物的受试者；
(ii)评价在所述受试者脑部(A)左和(B)右纹状体的相等区域中所述放射性药物的摄取；
(iii)计算来自步骤(ii)的在相等的左和右纹状体区域中的摄取比值；
(iv)将来自步骤(iii)的所述受试者的比值与正常受试者的这类比值的正常范围比较。
2.权利要求1的方法，其中所述多巴胺功能选自:
(i)DOPA脱羧酶活性；
(ii)VMAT2结合；
(iii)多巴胺转运蛋白结合。
3.权利要求2的方法，其中所述放射性药物是VMAT2结合放射性药物。
4.权利要求3的方法，其中所述VMAT2结合放射性药物是18F-AV-133。
5.权利要求4的方法，其中所述放射性药物是多巴胺转运蛋白结合放射性药物。
6.权利要求5的方法，其中所述放射性药物包含托品烷，和选自：123I-碘氟潘、18F-碘氟潘、123I-Altropane、123I-PE2I、11C-PE2I、123I-IPT、123I-β-CIT、18F-β-CFT、99mTc-TRODAT或99mTc-technepine。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述神经学疾病被怀疑是帕金森病、帕金森综合征或Lewy小体痴呆。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中步骤(ii)的相等区域选自：
(a)整个纹状体；
(b)尾状核(caudate)；
(c)壳核（putamen）；或
(d)或其组合。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中步骤(ii)的评价和/或步骤(iii)的计算是经由断层成像而进行。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其进一步包含以下的一个或多个:
(I)对于所述左和右纹状体分别计算尾状核:壳核或壳核:尾状核比值；
(II)对于左和右半球计算纹状体结合比值(SBR；如上定义)；
(III)计算在脑的相等左和右区域中计数的比值；
(IV)将在(III)中获得的左:右(或右:左)比值与正常值比较。
11.诊断方法，其包括权利要求1-10中任一项的成像方法，其中步骤(iv)的比较是与这类比值的数据库的比较，其中所述数据库含有正常受试者的这类比值；
和其进一步包括:
(v)当步骤(iv)的比值在正常范围内时，所述受试者被分类为具有正常表现；
(vi)当步骤(iv)的比值在正常范围外时，所述患者被分类为患有神经学疾病。
12.针对神经学疾病的具体治疗选择或排除受试者的方法，其包括权利要求1-10中任一项的成像方法，或权利要求11的诊断方法。
13.监测受试者的神经学疾病治疗过程的功效的方法，其包括权利要求1-10中任一项的成像方法，或权利要求11的诊断方法。
14.适合于进行以下的软件工具:
(a)权利要求1-10中任一项的成像方法的步骤(ii)和/或步骤(iii)；或
(b)权利要求11的诊断方法的步骤(ii)至(v)的一个或多个；或
(c)权利要求12的选择方法；或
(d)权利要求13的监测方法；或
(e)(a)至(d)的一个或多个的组合。
15.权利要求14的软件工具，其在个人电脑、γ相机或PET相机上运行。
16.权利要求14或15的软件工具，进一步包括如权利要求11所定义的比值数据库。
17.权利要求1-6中任一项定义的适合于成像多巴胺功能的放射性药物在以下一个或多个中的用途:
(i)权利要求1-10中任一项的成像方法；
(ii)权利要求11的诊断方法；
(iii)权利要求12的选择方法；或
(iv)权利要求13的监测方法。
18.权利要求14-16中任一项定义的软件工具，在以下一个或多个中的用途:
(i)权利要求1-10中任一项的成像方法；
(ii)权利要求11的诊断方法；
(iii)权利要求12的选择方法；
(iv)权利要求13的监测方法。
19.断层成像装置在以下一个或多个中的用途:
(i)权利要求1-10中任一项的成像方法；
(ii)权利要求11的诊断方法；
(iii)权利要求12的选择方法；或
(iv)权利要求13的监测方法。
20.权利要求11中定义的数据库。
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