CN105378463B - 用于检测结合亲和力的装置 - Google Patents
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Abstract
一种用于检测结合亲和力的装置(1)，包括布置在基板(22)上的平面波导(2)。波导(2)具有外表面(21)和用于将相干光束耦合到波导(2)中，使得平行的相干光束(62)沿着波导(2)传播的多个输入耦合线(31)。输入耦合线(31)是弯曲的且在相邻的输入耦合线(31)之间具有渐增距离。预定波长的发散的相干光束(61)耦合到波导(2)中，使其沿着波导(2)传播。多个结合部位(51)沿着布置在波导(2)的输出耦合部中的至少一个另外的多个衍射线附着到外表面(21)上。这些衍射线包括在相邻输出耦合线之间具有渐减距离的多个弯曲的输出耦合线(41)。这些输出耦合线将相干光的衍射部分从平面波导(2)解耦，且相干光(63)的解耦部分汇聚到预定第二焦点位置(631)。
Description
技术领域
本发明涉及用于检测结合亲和力的装置，以及涉及根据相应的独立权利要求的方法。
背景技术
该装置在各种应用中被用作例如生物传感器。一个特别的应用是检测或监控结合亲和力或过程。例如，借助于这种生物传感器，能够执行检测目标样本到结合部位的结合的各种测定。典型地，在以二维微阵列的布置在生物传感器表面上的点处，在生物传感器上进行大量的这种测定。微阵列的使用提供了在高吞吐量筛查中同时检测不同目标样本的结合亲和力或过程的工具。为了检测目标样本结合到特定的结合部位的亲和力，例如，目标分子结合到特定捕获分子的亲和力，大量的捕获分子在各个点处固定在生物传感器的外表面上(例如，通过喷墨测定点位法或光刻法)。每个点都形成预定类型的捕获分子的单个测量区域。目标分子到特定类型的捕获分子的结合被检测且用来提供关于目标分子相对于特定捕获分子的结合亲和力的信息。
已知的用来检测目标样本的结合亲和力的技术使用荧光标记。荧光标记能够在激发时发射荧光。所发射的荧光具有识别在特定点处的当前荧光标记的特征发射谱。所识别的荧光标记指示，加标记的目标分子已经与存在于该点处的特定类型的结合部位结合。
一种用于检测加标记的目标样本的传感器描述于以下论文中：“Zeptosens的蛋白质微阵列：一种用于低丰度蛋白质分析的新颖的高性能微阵列平台”，Proteomics 2002，2，S.383-393，Wiley-VCH Verlag GmbH，69451Weinheim，Germany。其中所描述的传感器包括布置于基板上的平面波导。平面波导具有能够将多个结合部位附着于其上的外表面。而且，平面波导具有多个用于以相干光束沿着平面波导传播的方式将相干光束耦合到平面波导中的输入耦合线(incoupling lines)。在相干光的渐逝场沿着平面波导的外表面传播的情况下，相干光在总反射下传播通过平面波导。在平面波导的外表面处的渐逝场贯入较低折射率介质中的深度在传播通过平面波导的相干光的波长的小部分的量值的数量级上。渐逝场对与布置在平面波导的表面上的结合部位结合的加标记的目标样本的荧光标记进行激发。由于在平面波导的外表面处渐逝场贯入光学上较薄介质中的极小深度，因此仅仅使与固定在平面波导外表面上的结合部位结合的加标记样本被激发。随后，借助于CCD照相机来检测由这些标记发射的荧光。
虽然原理上能够利用荧光标记来检测结合亲和力，但是该技术的不利之处在于，检测的信号是通过荧光标记产生的，而不是通过结合配对者本身产生。另外，对目标样本加标记需要额外的制备步骤。而且，加标记的目标样本相对昂贵。另一缺点在于，由荧光标记在目标样本处的位阻所导致的结果的证伪，可能妨碍目标样本与捕获分子的结合。另外的缺点在于，由于标记的光致退色或淬火效应导致的结果的证伪。
发明内容
本发明的目的是提供用于检测目标样本与结合部位之间的结合亲和力的装置，以及能够提供表征克服或者至少大幅减少了上述现有技术的缺点的结合亲和力的信号的方法。
根据本发明，该目的是通过用于检测结合亲和力的装置来实现的。该装置包括布置在基板上的平面波导。平面波导具有外表面以及多个输入耦合线，所述多个输入耦合线用于以在操作中平行的相干光束沿着平面波导传播且渐逝场沿着其外表面传播的方式将相干光束耦合到平面波导中。多个输入耦合线是弯曲的且布置成，当平行的相干光束沿着平面波导传播的方向上观看时，在相邻的输入耦合线之间具有渐增的距离，多个输入耦合线的布置以及相邻输入耦合线之间的距离使得，在操作中，来自预定的第一焦点位置且撞击多个输入耦合线的预定波长的发散相干光束以平行的相干光束沿着平面波导传播的方式耦合到平面波导中。能够结合目标样本的多个结合部位附着到外表面上。附着的结合部位沿着布置在平面波导的输出耦合部(outcoupling section)中的至少一个另外的多个衍射线布置。至少一个另外的多个衍射线包括多个弯曲的输出耦合线，这些弯曲的输出耦合线布置成当在撞击其上面的相干光传播的方向上观看时在相邻的弯曲输出耦合线之间具有渐减的距离，从而能够衍射预定波长的相干光的一部分，以使其以预定波长的相干光的解耦部分汇聚到预定的第二焦点位置的方式从平面波导解耦，从而在第二焦点位置处提供表征结合部位与目标样本之间的结合亲和力的信号。
值得注意的是，术语“弯曲的输出耦合线”包括两者，即，“真实”线(real lines)，其具有光学衍射效应(物理上存在的线，例如光栅线)且将预定波长的相干光的一部分衍射到预定的第二焦点位置(在该情况下，结合部位沿着另外的多个“虚拟”线(virtual lines)布置而与目标样本一起形成生物格栅，从而朝向“真实”线衍射平行的相干光束的一部分)，以及“虚拟”线(物理上未存在于波导的外表面上或者本身不具有光学衍射效应但是通过沿着这些“虚拟”线布置的结合部位形成而与目标样本一起形成生物格栅的线)。两种“弯曲的输出耦合线”、“真实”线以及“虚拟”线将预定波长的相干光的一部分衍射到预定的第二焦点位置。在后者情况下，即，当弯曲的输出耦合线由生物格栅的“虚拟”线形成时，除了生物格栅之外，诸如光栅的那些线的“真实”线可以存在或者可以不存在。
术语“弯曲的输入耦合线”也包括两者，即“真实”线，其具有光学衍射效应(物理上存在的线，例如光栅线)且衍射预定波长的相干光的一部分以将相干光的衍射部分耦合到平面波导中，以及“虚拟”线(物理上未存在于波导的外表面上或者本身不具有光学衍射效应但是通过沿着这些“虚拟”线布置的结合部位形成从而连同目标样本一起形成生物格栅的线)。“真实”线可以例如实施为弯曲的物理线，其将发散相干光束耦合到波导中，而“虚拟”线可以是弯曲的线，其将分散的相干光束耦合到平面波导中，结合部位沿着这些虚拟线布置而衍射(连同与其结合的目标样本一起)来自点光源(布置在预定位置处)的发散相干光束的一部分且将相干光的衍射部分耦合到平面波导中。当在耦合到平面波导中的相干光的传播方向上观察时，弯曲的输入耦合线(“真实”线或“虚拟”线)具有彼此渐增的距离。因此可能的是，输入耦合线和输出耦合线可以都仅包括生物格栅(无“真实”线)。这在制造这些格栅时是有益的，因为输入耦合线和输出耦合线两者的制造随后能够利用光刻技术在单个步骤中进行。这可以使得格栅的制造更加廉价。
在操作中，在与所施加的目标样本结合的附着结合部位处的输出耦合部中衍射的相干光(一起形成生物格栅)能够设置在第二焦点位置处，作为结合亲和力的度量。例如，将设在预定的第二焦点位置处的相干光的强度进行检测且与已经仅由结合部位衍射(不具有施加的目标样本)的相干光的已知强度进行比较。强度的变化表征结合部位与目标样本之间的结合亲和力(即，是结合部位与目标样本之间的结合亲和力的度量)，这是因为，由于目标样本已与结合部位结合，所以当与在仅由结合部位引起的预定的第二焦点位置处的强度相比时，在预定的第二焦点位置处的强度显著不同。这克服了对目标样本加标记的需要，因为相干光的输出耦合部分在预定的第二焦点位置处建设性地干涉而提供可检测信号。“在预定的第二焦点位置处建设性地干涉”换句话说是指在所述预定的第二焦点位置处汇聚到预定的第二焦点位置处的相干光具有光路长度差，其是预定波长的整数倍。在预定的第二焦点位置处的该干涉最大值提供了源自于与目标样本结合的结合部位的可检测信号。
一般地，“结合部位”是平面波导的外表面上的目标样本可以结合(或者在结合亲和力的情况下结合)的位置。根据本发明的结合亲和力的检测既不限于特定类型的目标样本，又不限于任何类型的结合部位，而是例如分子、蛋白质、DNA等的结合特征，因为能够相对于平面波导上的任何适合类型的结合部位对目标样本进行分析。从技术角度讲，术语“衍射”表示已经与结合到结合部位的目标样本相互作用的渐逝场的相干光的干涉。术语衍射“部分”是指如下事实：不是全部的光被衍射而从波导解耦，使得平行的相干光束的一部分(实际上为主要部分)继续沿着平面波导传播。术语“平行光束”明确地包含一些偏差，根据这些偏差，光以汇聚或发散的方式在波导中传播。那些偏差的程度受到检测到的信号强度的限制，使得平行包含了允许在第二焦点位置处提供表征结合部位与目标样本之间的结合亲和力的信号的偏差。由于相干光的光路的可逆性，输入耦合线和输出耦合线的角色通常能够交换，得到本发明所述的实施例的类似功能。结合部位可以布置在多于一个的多条线上。结合部位沿着线的布置代表了所有结合部位都精确地布置在理想线上的最优情况。结合部位的最优布置与第二焦点位置处的最大信号相关联，但是实际上，结合部位的布置将在一定程度上偏离该最优布置，而汇聚到第二焦点位置的平行的相干光束的解耦部分仍存在。多个输入耦合线和多个弯曲的输出耦合线以它们在xj、yj坐标上的位置由以下等式进行几何限定的方式布置在平面波导的外表面上
其中
λ是传播光的真空波长，
N是在平面波导中的引导模式的有效折射率；N取决于平面波导的厚度和折射率、基板的折射率、在平面波导的外表面上的介质的折射率以及引导模式的偏振，
ns是基板的折射率，
f是平面波导的焦点位置与外表面之间的距离(焦距)，
A0是被选为接近于nsf/λ的整数，以及
j是指示相应线的指标的运行整数。
所选的整数A0将线中心处的负x值赋值为负j值，将线的中心处的正x值赋值为正j值。或者换句话说，整数A0限定了用于在平面波导的外表面处的线的定位的x，y坐标系的原点，所选的A0值分配检测位置为x＝0,y＝0,z＝-f。
第一焦点位置和第二焦点位置在优选的示例中具有近似0.5μm的直径且布置在10-200μm的距离处。
根据一个方面，多个输入耦合线布置在平面波导的外表面的第一表面部处，多个弯曲的输出耦合线布置在平面波导的外表面的第二表面部处。第一表面部包括空白部，在该空白部中没有线，第二表面部包括另一空白部，在该另一空白部中没有线。空白部形成为避免2阶布拉格反射(在平面波导中出现的相应的多个线处衍射的相干光的干涉最大值)，或者类似的光学效应，这些可能会损害检测信号的总体强度。优选地，第一表面部和第二表面部都具有25-300μm的直径。
根据另一方面，第一表面部和第二表面部在空间上分离地布置在平面波导的外表面。空间上分离的布置允许在多个弯曲的输出耦合线的每条线处衍射平行的相干光束的渐逝场的最大部分(通过多个输入耦合线的所有线输入耦合)。
根据可选的方面，第一表面部和第二表面部布置在平面波导的外表面处，以便以所述空白部和所述另一空白部形成共同空白部的方式至少部分地重叠。在至少部分重叠的布置中，平面波导的外表面的最小区域由所述第一表面部和第二表面部覆盖。覆盖区域的减小尺寸允许在平面波导的外表面处布置更多数量的这种第一表面部和第二表面部。
根据另一方面，第一表面部和第二表面部具有相同的尺寸。
根据可选的方面，布置在输出耦合部中的至少一个另外的多个衍射线进一步包括多个直线。直线彼此平行地延伸而使得相邻直线之间的距离恒定，并且直线按如下方式布置成相对于平行相干光束的传播方向成角度β：平行的相干光束的一部分在相对于直线的衍射角α下衍射，使得平行的相干光束的衍射部分撞击多个弯曲的输出耦合线。附着的结合部位沿着多个直线或者沿着多个弯曲的输出耦合线布置。
平行的相干光束的传播方向被限定为从多个输入耦合线开始且沿着相干光耦合到通常接近与多个输入耦合线垂直的方向的平面波导中的方向延伸。在与目标样本结合的结合部位处衍射的相干光在相对于直线的衍射角α下撞击第二表面部的多个弯曲的输出耦合线。在衍射角α下，来自多个直线的光在多个弯曲的输出耦合线处建设性干涉(即，在不同的直线处衍射的光具有预定波长的整数倍的光路长度差)。考虑到预定的波长和基板的折射率，平面波导的折射率以及在平面波导的外表面处的介质(例如，在外表面处的介质可以包括目标样本)的折射率，衍射角α取决于相邻的预定直线之间的恒定距离。
根据一个方面，多个弯曲的输出耦合线布置在平面波导的分区中的外表面处，在直线处衍射的平行的相干光束的部分传播通过该分区，并且平行的相干光束的其它光不传播通过该分区。这允许在背景信号减少的情况下检测第二焦点位置处的光，因为第二焦点位置定位成垂直于平面波导的外表面的区域，平行的相干光束的其它“非衍射”光不传播通过该区域。
根据另一方面，表面涂层布置在平面波导的外表面之上。该表面涂层具有多孔内部结构，该多孔内部结构允许施加到涂层上的目标样本扩散通过其中而到达与平面波导的外表面附着的结合部位。有益地，不仅目标样本能够扩散通过涂层的多孔内部结构而到达平面波导的外表面，目标样本同样能够施加在包括其它化合物的混合物中。
在另一方面中，本发明涉及用于检测结合亲和力的方法，该方法包括如下步骤：
–提供如本文所描述的装置，
–将待检测结合部位与目标样本之间的结合亲和力的目标样本沿着将至少一个另外的多个衍射线施加到布置有结合部位的平面波导的输出耦合部上，
–在预定的第一焦点位置处按如下方式产生发散相干光束：以撞击平面波导的多个输入耦合线，以便将发散的相干光束耦合到平面波导中的方式，以耦合到平面波导的相干光束作为平行的相干光束沿着平面波导传播且平行的相干光束的渐逝场沿着其外表面传播的方式，其中相干光的部分由平面波导的输出耦合部的多个弯曲的输出耦合线衍射而以使得以相干光的解耦部分汇聚到第二预定焦点位置的方式将其从平面波导解耦，以及
–将第二预定的焦点位置处检测作为表征结合部位与目标样本之间的结合亲和力的信号的相干光的解耦部分。
根据该方法的方面，在具有预定尺寸且布置成包括第二预定焦点位置的检测区域中检测平行的相干光束的解耦部分，以便确定检测区域中的该区域，其中预定波长的相干光的解耦部分具有相对最大强度。相对最大强度的位置被定义为第二预定焦点位置。相对最大强度允许找到检测区域中的可检测信号。检测区域的尺寸取决于具有范围在100nm至300nm内的典型厚度的平面波导的制造公差；波导厚度的典型的制造公差为几纳米。该公差对应于数量级为输出耦合部的横向延伸的百分之几的检测区域的横向延伸。
根据该方法的另一方面，发散的相干光束在具有预定尺寸且布置成包括第一预定焦点位置的光束产生区域中的不同位置处连续地产生。对于连续产生的每个相干光束，确定检测区域中的平行的相干光束的解耦部分的具有相对最大强度的那个位置，将相对最大强度最高的检测区域的那个位置定义为第二预定焦点位置，并且将光束产生区域中的产生对应的光束的那个位置定义为第一预定焦点位置。有益地，定义相对最大强度最高的第一预定焦点位置允许找到作为第二预定焦点位置处的最佳可检测信号的绝对最大强度。这有优点，因为不同的平面波导通常具有不同的厚度，例如在制造公差情况下，这会导致对于每个设备来说第一和第二预定焦点位置的位置不同。按照这种方式能够找到两个预定的焦点位置的确切位置。光束产生区域的尺寸和检测区域的尺寸取决于制造公差的量值。
下面，对根据本发明的方法的两个优选的可选实施例进行说明。两个实施例涉及通过使用分别显示出制造公差的装置的第一和第二实施例来检测结合亲和力。
在该方法的第一可选方案中，光束产生区域是第一平面中平行于平面波导的外表面的区域。检测区域是在平行于平面波导的外表面的第二平面中平行于平行相干光束的传播方向延伸的直线。这允许通过使用根据第一实施例的装置来检测结合亲和力。下面将参考图7来对工作原理及其优点进行详细说明，从而避免此处不必要的重复。
在该方法的第二可选方案中，光束产生区域是在平行于平面波导的外表面的第一平面中的区域。检测区域是在平行于平面波导的外表面的第二平面中的区域。这允许在输出耦合部另外包括多个直线的根据本第二实施例的装置的第二预定焦点位置处检测平行的相干光束的解耦部分。工作原理及其优点将在下面参考图8进行说明，从而避免此处不必要的重复。
附图说明
通过下面对参考附图的本发明实施例的描述，本发明的进一步有益方面变得显而易见，在附图中：
图1示出了根据本发明的第一实施例的装置的立体图，第一表面部和第二表面部空间分离地布置在平面波导的外表面处；
图2示出了根据本发明的第二实施例的装置的立体图，第一表面部和第二表面部以至少部分重叠的方式布置在平面波导的外表面处；
图3示出了图2的装置的立体图，基板具有近似为第一表面部与第二表面部重叠的尺寸；
图4示出了图3的装置的立体图，具有表面涂层；
图5示出了根据本发明的第三实施例的装置的立体图，输出耦合部进一步包括多条直线；
图6示出了使用用于检测结合亲和力的装置的系统的第一实施例；
图7示出了图1的装置，不同的第一焦点位置布置在光束产生区域中，并且不同的第二焦点位置布置在检测区域中，以便在平行于平面波导的外表面的平面中形成直线；
图8示出了图5的装置，不同的第一焦点位置布置在光束产生区域中，并且不同的第二焦点位置布置在检测区域中，以便形成在平行于平面波导的外表面的平面中形成区域；以及
图9示出了图6的系统，包括第一局部光束止挡件和第二局部光束局部光束止挡件。
具体实施方式
在图1中通过立体图示出了根据本发明的装置1的第一实施例。平面波导2布置在基板22的上面且在其上侧面包括外表面21。平面波导的外表面21包括布置在第一表面部3中的多个输入耦合线31以及布置在第二表面部4中的多个弯曲的输出耦合线41。多个弯曲的输出耦合线41包括结合部位51，其中一些结合部位51已与目标样本52结合。
多个输入耦合线31弯曲且布置成在相邻的输入耦合线31之间(从左到右)具有渐增的距离。将相邻线之间的曲率和渐增距离选择为允许将来自第一焦点位置611的发散的相干光束61耦合到平面波导中，第一焦点位置611在所示的示例中布置在基板22的下侧面处。通过下面参考图6描述的系统，说明这种发散的相干光束61的产生。发散的相干光束61(或其部分)通过充当具有多条格栅线(例如，凹槽、细长突起、平面波导的折射率的周期性变化)的光栅的多个输入耦合线31而耦合到平面波导2中。发散的相干光束61耦合到平面波导2中使得平行的相干光束62沿着平面波导2传播，平行的相干光束62的一部分沿着外表面21传播而在平面波导2的外表面21附近形成渐逝场(未示出)。
如之前所提到的，多个弯曲的输出耦合线41包括附着到平面波导2的外表面21的结合部位51。一些附着的结合部位51与施加到平面波导2的外表面21上的目标样本52结合。将多个弯曲的输出耦合线41的曲率以及相邻的输入耦合线31之间从左到右具有渐减距离的相邻输入耦合线的布置选择为允许平行的相干光束62解耦，使得平行的相干光束63的解耦部分汇聚到第二焦点位置631中。第二焦点位置631布置在基板22的下侧面处。由于在结合部位51与目标样本52结合的情况下汇聚到第二焦点位置631的平行的相干光束63的解耦部分的强度变化，所以其中提供了表征结合部位51与目标样本52之间的结合亲和力的信号(强度)。
如图所示，第一表面部3包括空白部32，第二表面部4包括另一空白部42，其中每个均形成了没有任何线的表面区域。空白部32和另一空白部42是在空间上完全分离的。将在下面对可选的布置进行说明。
在图2中示出了可选的布置，空白部32和另一空白部42形成了共同空白部322。第一表面部3和第二表面部4以重叠方式布置，其中多个输入耦合线31与多个弯曲的输出耦合线41重叠，使得空白部32和另一空白部42“重叠”而形成共同的空白部322。在使用中，发散的相干光束61通过多个输入耦合线31耦合到平面波导2中，使得平行的相干光束62沿着平面波导2传播，渐逝场沿着其外表面21传播。渐逝场(以及因此所述光束)的一部分在与沿着多个弯曲的输出耦合线41布置的目标样本(未示出)结合的结合部位(未示出)处衍射。因此，平行的相干光束62的一部分以使得平行的相干光束63的输出耦合部分汇聚到第二焦点位置631中的方式从平面波导2解耦。原理上，渐逝场的相干光在与目标样本结合的结合部位处衍射，使得在与沿着多个弯曲的输出耦合线41中的每个布置的目标样本结合的结合部位处衍射的光在第二焦点位置631处建设性地干涉。第一焦点位置611和相邻的第二焦点位置631分开10μm-20μm的距离。
图3示出了装置1，装置1具有基板22和布置在其上的平面波导2，并且具有与第一表面部3和第二表面部4重叠的尺寸相对应的直径。因此，提供了紧凑的装置1，装置1具有极小直径的外轮廓，特别是直径在25μm至500μmm的范围内，优选地为300μmm。
图4示出了根据另一有益方案的装置1，其中表面涂层7形成在布置于基板22上的平面波导2的外表面之上。在本示例中，表面涂层7由通过带有纳米孔的光吸收(黑色)膜覆盖的水凝胶制成。这些材料具有多孔的内部结构，所述多孔的内部结构具有范围在5％至90％(孔的体积相对于总体积的部分)内的预定孔隙度以及范围在10nm至10μm内的预定孔尺寸(孔的平均直径)。这允许施加的目标样本(例如，特定类型的分子)扩散通过其而到达与外表面附着的结合部位。
在图5中通过俯视图描绘了装置1的另一实施例。在左手侧，布置有多个输入耦合线31，在右手侧，布置有多个弯曲的输出耦合线41。不同于之前所描述的实施例，输出耦合部另外地包括多个直线420，这些直线420布置在输入耦合线31与输出耦合线41之间。在本示例中，结合部位(未示出)沿着多个直线420布置。直线420布置成在相邻直线之间的距离恒定的情况下彼此平行地延伸。发散的相干光束(未示出)通过多个输入耦合线31耦合到平面波导2中，使得相干光束62(相干光束以虚线示出，相干光束的衍射部分显示为平行的箭头)作为平行光束沿着平面波导2及与其关联的渐逝场一起传播。多个直线420中的单个线布置成关于平行的相干光束62的传播方向成角度β。与沿着多个直线420布置的目标样本结合的结合部位使渐逝场的一部分(因此平行的相干光束的一部分)衍射，并且相干光束62的该衍射部分沿着平面波导2朝向多个弯曲的输出耦合线41传播。平行的相干光束62的该部分在相对于直线的衍射角α(等于β)下衍射。撞击到多个弯曲的输出耦合线41上且其中一部分从平面波导2解耦的平行的相干光束62的衍射部分的强度提供了表征结合亲和力的信号，与关于第一实施例所描述的。
图6示出了用于检测结合亲和力的系统10。系统10包括激光光源11，激光光源11能够在装置1(如上所述)的第一焦点位置611处提供发散的相干光束61。激光光源11产生相干光束，聚焦透镜12将该相干光束聚焦到第一焦点位置611上。光学扫描单元12、17包括扫描仪17和聚焦透镜12并且在光束产生区域中产生发散的相干光束61(如参考图7和图8所说明的)。来自第一焦点位置611的发散的相干光束61耦合到平面波导2中且产生了汇聚到第二焦点位置631上的衍射相干光的解耦部分63。系统10进一步包括光检测单元，所述光检测单元提供能够通过布置在隔膜14后面(当在光路的方向上观看时)的光学检测器13来检测衍射相干光的解耦部分63的汇聚光束的强度的空间过滤器100。光学检测器13垂直于光轴18延伸。隔膜14布置在可动定位支撑件15上。隔膜14平行于光学检测器13的延伸部可移动到除了来自第二焦点位置631的光之外的任何光被掩蔽的位置，使得仅仅来自第二焦点位置631的光才通过隔膜14中的开口141而撞击到光学检测器13上。布置在可动的定位支撑件15上的隔膜14允许在布置于在平行于平面波导的外表面的平面中(即，在检测区域中)的相对于多个弯曲的输出耦合线41的不同定位处的不同位置处检测衍射相干光束的解耦部分63。
换言之，使用检测结合亲和力的如上所述的装置1(即，根据装置权利要求中的任一个)系统10包括
光源11和光学扫描单元12、17能够在根据装置权利要求中任意一项的装置1的第一焦点位置611处产生发散的光束，以允许提供汇聚到第二焦点位置631中的衍射相干光的解耦部分63，以及
光学检测单元13、14、16、20能够检测衍射相干光的解耦部分63的汇聚束的强度。光学检测单元13、14、16、20包括布置在具有开口141的隔膜14后面的光学检测器13。光学检测单元13、14、16、20进一步包括分束器16、第二聚焦透镜20和用于隔膜14的可动定位支撑件15。衍射相干光的汇聚束(解耦部分63)由聚焦透镜12、扫描仪17、分束器16和第二聚焦透镜20发射而撞击到隔膜14上。通过在垂直于光轴的平面中移动布置在可动定位支撑件15上的隔膜14，隔膜14中的开口141能够定位在衍射相干光的解耦部分63(汇聚束)的第二焦点位置631的光学共轭位置处。在隔膜14的该位置处，衍射相干光(汇聚束)的解耦部分63穿过隔膜14中的开口141且撞击到检测器13上，其中通过光学检测器13来测量衍射相干光的解耦部分63的强度。
有益地，系统10进一步包括上述的装置1。
下面对图7和图8一起进行说明，因为它们都涉及在光束产生区域612中产生发散的相干光束61以及在检测区域632中检测汇聚到第二焦点位置631的衍射相干光束的解耦部分63的同一技术方案。这样允许即使使用具有由该装置1的制造而导致的结构偏差(例如，平面波导的厚度在典型的制造公差范围内的变化)的装置1也能检测到第二焦点位置631处的信号。换言之，允许在其中第一焦点位置和第二焦点位置的位置未绝对精确已知的装置1中检测结合亲和力。
参考图7，将关于根据第一实施例的装置1(输出耦合部仅包括多个弯曲的输出耦合线)来描述在第二焦点位置631的检测区域632中检测最高强度信号的方法。装置1具有平面波导2，该平面波导2具有由在几个纳米范围内的已知的制造公差而产生的厚度。在光束产生区域612的不同位置处连续地产生发散的相干光束61。光束产生区域612是布置在例如基板22的下表面(作为平行于波导的外表面的第一平面)处的圆形区域，并且具有取决于制造公差的尺寸。对于每个连续产生的相干光束61，确定衍射相干光的解耦部分63的相对最大强度检测区域632中出现的位置。确定相对最大强度，以便沿着直线632(作为检测区域)检测(以扫描方式)衍射相干光63的解耦部分63。这允许关于在光束产生区域612中产生的每个发散的相干光束61来确定衍射相干光束的解耦部分63的相对最大强度出现在直线632的那个位置。然后，将第二焦点位置631定义为出现最高的相对最大强度的那个位置。最后，将产生光束的光束产生区域612中的导致第二焦点位置631处最高相对最大强度的那个位置定义为第一焦点位置611。
对于图7所示的构造仅沿着直线632(而不是在由区域形成的检测区域中)进行检测是可能的，因为在波导中相干光束62的传播方向的小偏差会在第二焦点位置631处产生相同的绝对最大强度。原理上，该方法能够反过来实施，即，沿着直线632连续地检测衍射相干光63的解耦部分63，对于连续的检测位置中的每一个检测位置，在整个光束产生区域6中的所有位置处产生发散的相干光束61以允许在第二焦点位置631处检测到最高强度。
在图8中，关于根据第三实施例的装置1(输出耦合部包括多个弯曲的输出耦合线和多个直线，图5)描述了在第二焦点位置631的区域中检测最高强度的信号的方法。在俯视图中示出了该构造以提供更佳的图示说明。如上所述，第三实施例的不同之处在于，另外要满足多个直线42处的衍射条件(布拉格条件)。该额外的要求暗示了，仅一个单一的第一焦点位置611且仅一个对应的单一的第二焦点位置631满足相干光最大耦合到平面波导中、在平面波导内最大耦合以及从平面波导中最大耦合出的条件。因此，在第二焦点位置631处的检测要在不是一条直线(不同于图7)而是一个区域的检测区域633中进行。发散的相干光束61连续地产生于光束产生区域612中的不同位置。光束产生区域612是布置在例如其上形成有平面波导的基板的下表面处的圆形区域。对于每个连续产生的相干光束(未示出)，确定检测区域632中衍射相干光(未示出)的解耦部分的具有相对最大强度的那个位置。相对最大强度是通过检测圆形区域633(作为检测区域)中衍射相干光的解耦部分的最大强度来确定的。这允许对于每个产生的发散的相干光束61确定圆形区域中衍射相干光的解耦部分具有相对最大强度的那个位置。第二焦点位置631被限定在具有最高的相对最大强度的那个位置处(在该实施例中，检测区域中仅一个位置)。最后，产生束的光束产生区域612中的在第二焦点位置产生最高相对最大强度的那个位置被定义为第一焦点位置611。
图9示出了系统10，系统10的原理已经在上文中结合图6进行了说明。然而，从结构上讲，图9所示的系统不同之处在于，其包括第一局部光束止挡件19和第二局部光束止挡件191。
在系统10的使用过程中，使用装置1。在本示例中，装置1具有布置在局部第一表面部311中的输入耦合线31以及布置在局部第二表面部411中的弯曲的输出耦合线41。局部第一表面部311以及局部第二表面部411不重叠，使得多个输入耦合线31和多个弯曲的输出耦合线布置成在空间上分离。目标样本(未示出)施加到在本示例中沿着弯曲的输出耦合线41布置(但是通常同样可以布置在多个输入耦合线31处)的结合部位上。
在装置使用过程中，类似于图6，输入耦合线31将在第一焦点位置处产生的发散的相干光束61耦合到平面波导中(在当前图示中没有单独示出)。耦合到波导中的相干光束作为光62与其渐逝场一起传播。以衍射相干光63的解耦部分汇聚到待检测的第二焦点位置的方式通过多个弯曲的输出耦合线41将渐逝场的一部分(以及因此传播通过波导的光束的一部分)衍射为表征结合部位与目标样本之间的结合亲和力的信号。
有益地，第一局部光束止挡件19限制(即，通过掩蔽)由激光光源11产生的相干光束。因此，受限制的发散的相干光束61仅照射包括多个输入耦合线31的第一局部表面部311。换言之，第一光束止挡件19以如下方式限制相干光：仅输入耦合线31被照射，没有光朝向布置有弯曲的输出耦合线41的第二局部表面部411传播。这对于通过防止检测到相干光的反射部分来衰减背景光而言特别有益。
第二光束止挡件191以掩蔽除了在弯曲的输出耦合线41处衍射且随后传播通过隔膜14而到达光学检测器13的光之外的光的方式沿着相干光的解耦部分63的传播路径布置。
Claims (12)
1.一种用于检测结合亲和力的装置(1)，所述装置(1)包括布置在基板(22)上的平面波导(2)，所述平面波导(2)具有外表面(21)以及多个输入耦合线(31)，所述多个输入耦合线用于将相干光束耦合到所述平面波导(2)中，使得在操作中平行的相干光束(62)沿着所述平面波导(2)传播并且渐逝场沿着其外表面(21)传播，其特征在于，所述多个输入耦合线(31)是弯曲的且布置成当在平行的相干光束(62)沿着所述平面波导的传播方向上观看时相邻的输入耦合线(31)之间具有渐增的距离，所述多个输入耦合线的布置以及相邻输入耦合线之间的距离使得，在操作中，来自预定的第一焦点位置(611)且撞击所述多个输入耦合线的预定波长的发散的相干光束(61)耦合到所述平面波导(2)中，使得平行的相干光束(62)沿着所述平面波导(2)传播，其中能够结合目标样本的多个结合部位(51)沿着布置在所述平面波导(2)的输出耦合部中的多个衍射线的至少一个附着到所述外表面(21)上，所述多个衍射线的至少一个包括多个弯曲的输出耦合线(41)，所述多个弯曲的输出耦合线(41)布置成当在撞击在其上面的平行的相干光束(62)的传播的方向上观看时在相邻的弯曲输出耦合线之间具有渐减的距离，从而能够衍射撞击所述弯曲的输出耦合线的预定波长的平行的相干光束(62)的一部分，以使其从所述平面波导(2)解耦，使得预定波长的相干光的解耦部分(63)会聚到预定的第二焦点位置(631)，从而在所述第二焦点位置(631)处提供表征所述结合部位(51)与所述目标样本(52)之间的结合亲和力的信号，
其中，所述多个输入耦合线(31)布置在所述平面波导(2)的所述外表面(21)的第一表面部(3)处，并且所述多个弯曲的输出耦合线(41)布置在所述平面波导(2)的所述外表面(21)的第二表面部(4)处，所述第一表面部(3)包括空白部(32)，在所述空白部(32)中没有线，并且所述第二表面部(4)包括另一空白部(42)，在所述另一空白部(42)中没有线。
2.根据权利要求1所述的装置(1)，其中，所述第一表面部(3)和所述第二表面部(4)空间分离地布置在所述平面波导(2)的所述外表面(21)处。
3.根据权利要求1所述的装置(1)，其中，所述第一表面部(3)和所述第二表面部(4)至少部分重叠地布置在所述平面波导(2)的所述外表面(21)处，使得所述空白部(32)和所述另一空白部(42)形成共同空白部(322)。
4.根据权利要求1所述的装置(1)，其中，第一表面部(3)和第二表面部(4)具有相同的尺寸。
5.根据权利要求1所述的装置(1)，其中，布置在所述输出耦合部中的所述多个衍射线的至少一个进一步包括多个直线(420)，所述直线彼此平行地延伸，在相邻直线之间具有恒定的距离，并且所述直线布置成相对于所述平行的相干光束(62)的传播方向成角度(β)，使得平行的相干光束(62)的一部分在相对于所述直线成衍射角(α)下衍射，从而平行的相干光束(62)的衍射部分撞击多个弯曲的输出耦合线(41)，并且其中附着的结合部位(51)沿着所述多个直线(420)或者沿着所述多个弯曲的输出耦合线(41)布置。
6.根据权利要求5所述的装置(1)，其中，所述多个弯曲的输出耦合线(41)布置在所述平面波导(2)的分区(23)中的外表面(21)处，在所述直线(420)处衍射的平行的相干光束(62)的部分传播通过所述分区(23)，并且平行的相干光束(62)的其它光不传播通过所述分区(23)。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的装置(1)，其中，表面涂层(7)布置在所述平面波导(2)的所述外表面(21)之上，所述表面涂层(7)具有多孔内部结构，以允许施加到所述涂层(7)上的目标样本(52)扩散通过其而到达附着于所述平面波导(2)的所述外表面(21)上的所述结合部位(51)。
8.一种用于检测结合亲和力的方法，所述方法包括以下步骤：
-提供根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，
-将用于待检测结合部位(51)与目标样本(52)之间的结合亲和力的目标样本(52)沿着多个衍射线的至少一个施加到布置有所述结合部位(51)的所述平面波导(2)的输出耦合部上，
-在预定的第一焦点位置(611)处产生发散的相干光束(61)，以撞击所述平面波导(2)的所述多个输入耦合线(31)，以将发散的相干光束(61)耦合到所述平面波导(2)中，从而耦合到平面波导中的相干光束作为平行的相干光束(62)沿着所述平面波导(2)传播且平行的相干光束(62)的渐逝场沿着其外表面(21)传播，其中平行的相干光束(62)的一部分由所述平面波导(2)的输出耦合部的多个弯曲的输出耦合线(41)衍射，以使其所述平面波导(2)解耦，使得所述相干光的解耦部分(63)会聚到第二预定焦点位置(631)，
-在所述第二预定焦点位置(631)处检测作为表征所述结合部位(51)与所述目标样本(52)之间的结合亲和力的信号的相干光的解耦部分(63)，以及
将设在预定的第二焦点位置处的相干光的强度进行检测且与已经仅由不具有施加的目标样本的结合部位衍射的相干光的已知强度进行比较。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，在具有预定的尺寸且布置成包括所述第二预定焦点位置(631)的检测区域(632)中检测相干光的解耦部分(63)，以确定所述检测区域(632)中的预定波长的相干光的解耦部分(63)具有相对最大强度的那个位置，并且将相对最大强度的位置限定为第二预定焦点位置(631)。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，在具有预定的尺寸且布置成包括第一预定焦点位置(611)的光束产生区域(612)中的不同位置处连续地产生发散的相干光束(61)，其中对于每个连续产生的发散的相干光束(61)，确定检测区域(632，633)中的相干光的解耦部分(63)具有相对最大强度的那个位置，以将检测区域(632，633)中相对最大强度最高的那个位置限定为第二预定焦点位置(631)，并且将所述光束产生区域(612)中的产生相应光束的那个位置限定为第一预定焦点位置(611)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述光束产生区域(612)是平行于所述平面波导(2)的外表面(21)的第一平面中的区域，并且其中，所述检测区域(632)是在平行于所述平面波导(2)的外表面(21)的第二平面中平行于平行的相干光束(62)的传播方向而延伸的直线。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述光束产生区域(612)是平行于所述平面波导(2)的外表面(21)的第一平面中的区域，并且其中所述检测区域(633)是平行于所述平面波导(2)的外表面(21)的第二平面中的区域。
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