CN105377410B - 单次使用的生物反应器中的柔性膜隔板 - Google Patents
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Abstract
一种容器,例如一次性或单次使用的生物反应器,其任选地具有一个或多个入口和一个或多个出口以及混合器,该混合器与容器相关联以促使所收容或添加至容器的一种或多种成分的混合、分散、均化和/或循环。容器包括柔性隔板,其成形和定位在容器内以改善混合、尤其是改善低剪切混合。隔板定位在容器内以便破坏通过混合器形成的涡旋,或者防止涡旋的形成。隔板成形为具有水平和竖直元件两者以增强对跨越整个器皿高度的涡旋的破坏并提供对遍布所有操作容积的均质混合。在某些实施例中,隔板为X形的。
Description
本申请要求于2013年4月19日提交的美国临时专利申请序列号61/813,726的优先权,该临时专利申请的公开内容以引用的方式并入本文。
技术领域
文中所公开的实施例涉及用作生物反应器的容器。具体地,文中所公开的实施例包括柔性膜隔板(baffle),该柔性膜隔板当定位在容器中时具有竖直和水平构件,特别适用于单次使用的搅动罐生物反应器。
背景技术
传统地,流体在采用不锈钢容器的系统中处理。这些容器在使用之后消毒以便能再次使用。消毒程序昂贵而麻烦并且有时是无效的。
为了提供更高的制造灵活性和减少实施设备有效再生所需的时间,制造商们已开始采用诸如袋的一次性消毒容器,其一次性地用于产品批料(batch),然后丢弃。
使用这些一次性袋的一个实例是在用于混合两种或更多种成分的系统中,其中的至少一种成分为液体而其它的成分(或多种成分)为液体或固体,并且袋具有用于促使内容物尽可能均匀地混合的混合元件等。
例如,在生产疫苗时,有关的液体常常含有铝盐作为辅助剂。铝盐通过增强身体的免疫响应而提高了疫苗的效果。遗憾的是,铝盐具有大于0.2µm的颗粒大小,因而无菌过滤通常并不作为选项。结果,通常有利的是最大限度地减少需要将疫苗转移到其中的容器的数量,因为每次转移都代表着潜在的无菌性缺口,并且由此引起的污染无法滤除。因此,有利的是能够在将疫苗装运在其中的同一容器例如柔性的一次性袋中混合疫苗。
另一实例是在其中细胞要么在悬浮液中或者在微载体上的生物反应器或发酵桶,并且袋具有用于使液体、气体以及在一些情形中的细胞围绕袋的内部循环的循环部件。
一些常规的生物反应器包括套筒以保持用作隔板以便改善混合的刚性金属插件。然而,大容量生物反应器(例如,1000L和2000L容量的生物反应器)对于实施此种刚性隔板提出了挑战,因为这些系统的增大高度使其难以经由生物反应器的顶部引入刚性插件。此外,在较小规模中看到的自下至上的混合随着生物反应器的总体高度增加而变得甚至更为明显,即使高度相对于宽度的高宽比减小。
良好的混合对于生物反应器过程的优化很是关键。良好设计的混合系统提供三种基本功能:产生均质分布的恒定生存条件(营养素、pH值、温度等);分散气体用于供给O2和提取CO2;以及优化热传递。提供可接受的混合而不给予破坏性剪切效应随着生物反应器容器规模的增大而变得更有挑战性。一些商业的生物反应器平台包括单个的装配在底部的叶轮。形成带有停滞区的涡旋常常与此种单个搅拌器相关联。隔板可经加装来抑制涡旋形成和将流体的运动提供成轴向和径向流动的优选流型(或流动模式)。包含良好设计的隔板将允许更好的混合效率而不增加与多叶轮和/或高叶轮速度相关联的高剪切风险。
因此,将期望的是提供一种用于流体的一次性或单次使用的容器,其具有改进的隔板系统以在生物反应器中实现对于最佳细胞培养生长性能所需的均质混合。
发明内容
根据某些实施例,文中所公开的是一种容器,例如一次性或单次使用的容器,其任选地具有一个或多个入口和一个或多个出口以及混合器,该混合器与容器相关联以促使所收容或添加至容器的一种或多种成分的混合、分散、均化和/或循环。根据某些实施例,容器包括柔性隔板,其成形和定位在容器内以改善混合、尤其是改善低剪切混合。根据某些实施例,隔板定位在容器内以便破坏通过混合器形成的涡旋,或者防止涡旋的形成。根据某些实施例,隔板结合单个叶轮使用以限制剪切效应。根据某些实施例,隔板成形为具有水平元件和竖直元件两者以跨越整个器皿高度增强对涡旋的破坏并提供对遍布所有操作容积的均质混合。根据某些实施例,隔板为X形的。
还公开的是一种用于在具有内部容积的容器中混合流体的系统,该系统包括容器、叶轮组件、用于叶轮组件的驱动器,以及隔板,该隔板定位在容器内部容积内以中断、防止或最小化在混合期间所形成的任何涡旋的形成。
还公开的是一种在容器内混合流体的方法,该容器具有叶轮组件和定位在容器中以中断、防止或最小化在混合期间所形成的任何涡旋的形成的隔板。根据某些实施例,该方法包括引入流体到容器中,其中叶轮组件至少部分地收容和密封在容器中,以及驱动叶轮组件的叶片或轮叶以搅拌袋中的流体。容器中的隔板中断可能由旋转叶片所形成的任何涡旋,或者防止或最小化任何涡旋的形成。在某些实施例中,用于叶轮组件的驱动装置在袋的外部,并且磁性地驱动叶轮组件。
文中所公开的实施例导致通过隔板所提供的均质混合状态并且可提供用于粘附细胞(例如,微载体)的支承基体的均匀分布,提高了对于某些细胞(包括但不限于干细胞)良好生长的潜力。微载体的良好分布可采用较低的动力输入来获得,降低了系统中的剪切水平并且因此降低对微载体破坏和/或将细胞移离载体的风险。
对于某些过程或者对于剪切的敏感性增大的细胞系而言,总体的动力输入可降低,同时仍保持良好的混合。较低的动力输入转化为较低的剪切。这提供了对于极端过程(也即,要求较低动力输入的过程)的良好解决方案。对于以较低动力输入的更均质混合而言,提供了用于细胞培养过程的较大过程窗口,从而在发现最佳过程条件方面提供了更大灵活性。对于设计成实现高细胞密度的过程而言,良好的混合可在无需提高动力输入的情况下获得。
对于14W/m3的标称条件可实现在30秒内的混合时间(对于1000L及以下)。
附图说明
图1为根据某些实施例的具有隔板的容器的剖面图;
图2为根据某些实施例的隔板的剖面图;
图3为根据某些实施例的隔板厚度相比于容器容量的曲线图,以及根据某些实施例的隔板表面面积相比于容器柱的曲线图;
图4为示出混合时间的各种隔板设计的图表;
图5为有关混合时间相比于动力输入的响应曲线图表;
图6为示出跨越容量从200L至2000L的三个系统(无隔板、桨叶隔板、X隔板)的性能的曲线图;以及
图7为跨越容量从200L至2000L的桨叶隔板和X形隔板的比较的曲线图。
具体实施方式
根据某些实施例,设计成用以接收和保存流体的一次性容器可由单层或多层柔性壁形成,该柔性壁由聚合物组合物形成,例如聚乙烯,包括超高分子量的聚乙烯、线性低密度聚乙烯、低密度或中密度聚乙烯;聚丙烯;乙烯-乙酸乙烯酯(EVOH);聚氯乙烯(PVC);聚乙烯醋酸(PVA);乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA共聚物);各种热塑性塑料的混合物;不同热塑性塑料的共挤出物;不同热塑性塑料的多层层制品,等等。对于“不同”,其旨在包括不同的聚合物类型,例如具有一层或多层EVOH的聚乙烯层,以及相同的聚合物类型但具有不同的特性,例如分子量、直链或支化的聚合物、填料等。典型地,采用的是医用等级且优选为不含动物成分(animal-free)的塑料。它们通常是可消毒的,例如通过蒸汽、环氧乙烷或者辐射,例如β或γ辐射。大部分具有良好拉伸强度、低气体传递性并且要么是透明的或者至少是半透明的。优选地,该材料是可焊接的并且是无支撑的。优选地,该材料是澄清的或半透明的,从而允许视觉监视内容物。容器可设有一个或多个入口、一个或多个出口以及一个或多个任选的排气通道。容器具有足够的大小以收容待混合的流体,例如细胞和培养介质。在某些实施例中,容器可为能够支持生物活性环境(例如,在细胞培养的情况下能够使细胞成长的环境)的生物反应器。
在某些实施例中,容器可为限定封闭容积的一次性的、可变形的、可折叠的袋,其可单次使用地消毒,能够容纳处于流体状态的内容物,例如生物医药流体,以及可将混合装置部分地或完全地容纳在容器的内部。在某些实施例中,封闭容积可打开,例如通过合适的阀,以引入流体到容积中,以及自其排出流体,例如在混合完成之后。
在某些实施例中,容器可为二维或“枕头”袋,或者可为三维袋。容器的具体几何结构并不特别地受限。在某些实施例中,容器可包括刚性基座,其提供例如端口或孔口的通路点。每个容器均可包含一个或多个入口和出口以及任选地其它特征结构,例如消毒气体孔口以及用于针对参数例如传导性、pH值、温度、溶解的气体等感测容器内的液体的端口。
在某些实施例中,每个容器均部分地或完全地在其内部收容叶轮组件以便混合、分散、均化和/或使收容在容器中的一种或多种液体、气体和/或固体循环(或流通)。根据某些实施例,叶轮组件可包括一个或多个叶片,这些叶片是可动的,例如通过围绕轴线的旋转或摆动。在某些实施例中,叶轮组件将旋转运动转换成使与其接触的流体混合的力。叶轮组件可具有覆盖叶片的至少一部分所形成的保护罩,其具有包含在罩的下表面和叶片的外尺寸之间的空间以便允许叶片和液体在叶片与罩的下表面之间自由运动。罩用来保护容器免受否则可损坏容器的叶片。
根据某些实施例,容器包括至少一个隔板部件,该隔板部件定位在容器内使得当容器收容流体时,隔板部件具有浸入在流体中的水平和竖直构件。根据某些实施例,少于整个隔板部件的一部分并未浸入在流体中。根据某些实施例,隔板延伸至容器的内部径向尺寸。根据某些实施例,隔板部件为X形的。
叶轮/隔板组合的正确设计和实施提供了跨越宽广范围的容量和高宽比的混合解决方案,能够形成具有优异可缩放性和良好定义性能的系列生物反应器系统。
根据某些实施例,隔板部件定位在容器内使得“X”的一个支腿在当叶轮组件启动时将形成涡旋的位置处或附近延伸穿过流体的表面。使得隔板的竖直和水平元件二者都切穿流体表面的这种安置用作涡旋破碎器,破坏流体的圆形流动路径。当与严格竖直或严格水平隔板的其它构造相比,X形允许更好地破坏流体体积内的流动路径,降低了由下至上混合的趋势(其中叶轮组件定位在容器的底部)和在较短时间周期内提供更加均一化的分布。
根据某些实施例,隔板部件应足够宽(相对于容器的径向尺寸)以破坏在流体的表面处形成涡旋,但不会太宽以致不能阻碍容器内的左右流动,这将增加用于混合整个容量的时间。
现在转到图1,示出有具有叶轮组件10的容器1,该叶轮组件具有基座14,以及一个或多个可动叶片或轮叶16。叶片16的数目和形状并不特别地受限,只要它们当启动时在容器内提供对流体的充分搅拌。基座和叶片或多个叶片可由塑料材料例如聚乙烯或者耐γ辐射的任何聚合物例如聚丙烯共聚物构成。在某些实施例中,基座14包括轴向延伸部件22,其容纳叶轮的磁性基底,例如混合叶轮包覆模制磁体,其中叶片16在部件22上方轴向地延伸,在此情况下当磁性叶轮由驱动磁体驱动时它们自由地旋转。在某些实施例中,当叶轮组件10安装在一次性容器1中时,延伸部件22突出在容器1外并且它和/或基座14密封至容器1。叶轮组件10的其余部分收容在容器1内。优选地,当容器处于混合位置(例如悬置位置)并紧密邻近容器的入口30时,叶轮组件定位在容器的底部处或附近。
在图1所示的实施例中,一次性容器1由可焊接塑料例如聚乙烯制成,并且是密封的。流体进入容器1的内部是经由密封至第一导管(未示出)的入口30,而流体离开所述容器则是经由密封至第二导管(未示出)的出口。在某些实施例中,容器1具有200L的最小工作容量和1000L的最大工作容量。在某些实施例中,叶轮组件的至少一部分在容器内部,而用于叶轮组件的驱动装置在容器1外部。
即使在以0.2:1的高宽比和高达2000L容量的挑战点,已证实混合时间相对较短且分散均质。
图2显示隔板50的实施例。在某些实施例中,隔板为由可焊接塑料例如聚乙烯制成的膜。隔板50包括第一支腿51和与第一支腿51交叉且任选地附接至其上的第二支腿52。在某些实施例中,支腿51和52的附接位置在两个支腿的纵向中点53处。然而,两个支腿实际上并非必须接触或彼此附接。每个支腿的各终端T优选地相对于每个支腿的主体以大约45°角弯曲。
这些终端中的每个均可附连至容器的内壁,例如通过焊接,以将隔板在容器1中附连就位。在某些实施例中,当容器为袋的情况下,终端热密封在袋的接缝内。如在图2中所例示,在某些实施例中,这些接缝排齐在叶轮后方(12点钟)和以6点钟越过袋。底部附接在袋的最低水平处而顶部则在高于袋的最大容量的水平处。其它的附接位置也是可能的,包括将隔板直接地附接至支承容器的系统的基座上,和/附接至容器的顶部而不是侧面。实际上,这样做可在隔板中引入“松弛”,这可能是可接收的。无论具体附接位置如何,优选的是上支腿延伸出流体,也即高于袋的最大容量(相比于完全地浸没在流体中)。这减小了大约50%的混合时间。
隔板的具体尺寸至少部分地取决于容器的大小。如在图3中所示,隔板厚度与容器容量成比例,并且通过等式y=0.006x+0.9098(R2=0.9959)与容器容量相关。类似地,隔板表面面积与容器容量成比例,并且通过等式y=0.1601x+33.869(R2=0.9858)与容器容量相关。
优选地,隔板安置在容器中使得其在某一水平处延伸经过涡旋(或在没有隔板的情况下将形成涡旋的区域)。涡旋的位置随着高宽比一起改变。在没有隔板的情况下将形成涡旋的区域可根据经验确定,或者通过在缺乏隔板时在操作中将采用的类似混合条件下混合容器中的流体并记录涡旋形成的位置来确定。“涡旋图”可产生,记载对于给定容器高宽比、容器容量、叶轮位置以及叶轮大小的涡旋的位置。对于在1000L容器中1:1的高宽比,涡旋通常位于6点钟位置。对于在2000L容器中2:1的高宽比,以及在200L容器中1.6:1的高宽比,涡旋通常位于9点钟位置。
尽管正确定位在容器中的X形隔板提供了在均一化混合的情况下相对较少的混合时间,但其它的形状也是适合的,只要隔板与涡旋形成的区域相交。适合的形状包括Z字形、三角形以及对角隔板。
实例1
评定的是在全部200L的罐中由柔性隔板的样品所产生的混合时间和品质,结果在图4中示出。A和B代表将膜隔板在罐内保持就位的金属杆。这些作为控制装置执行以确保混合上的任何效应均由隔板而非保持器造成。E代表标准的刚性桨叶隔板。
表2示出在图4中的每个样品中所采用的隔板厚度。大部分隔板消除了涡旋,但混合时间相差很大地变化。X形隔板具有在均质混合情况下的最少混合时间。
实例2
该实例用来表征对于具有13''叶轮和X形隔板的生物反应器的混合性能以确定动力输入的变化如何影响混合性能以及确定叶轮/隔板设计在容量从200L至2000L的范围内的效果。
对于典型生物过程的参数常常包括对于温度、氧气水平、pH值和动力输入的技术要求,以及其它因素。动力输入通常被提高以增强混合性能。然而,随着动力输入的提高,因剪切引起的细胞破坏的风险也会增加。为了完全地理解生物反应器系统的能力,有用的是理解混合时间和动力输入之间的关系,以便允许终端用户优化过程条件来最好地满足其特定细胞系的需求。
在广泛选择设备的情况下进行测试来表征广泛的各种条件下的混合性能。根据该测试,选定的其中一个设计是基于13''的4叶片式叶轮和X形隔板的。
该设计的表征包括以1000L的容量、动力输入从少于10W/m3直至最大30W/m3的混合时间的测量。此外,还记录了对于变化容量(以10W/m3的恒定动力)的混合时间。
酚酞混合研究经实施用来评定对于13''叶轮和X形隔板的混合效果。Levitronix®控制软件用来监视叶轮性能因数,包括速度和驱动电流。这些数据根据以下公式用来估算在进行测试时在每个每分钟转数(rpm)情况下的动力:
动力=扭矩*旋转速度;
扭矩=(驱动电流A+驱动电流B)/2*扭矩常数/100
对于LPS-4000马达而言,扭矩常数由Levitronix®限定为21.32
旋转速度=2*3.14/60*rpm
通过使用酚酞指示器,当酸和碱的添加改变器皿中液体的pH值时,有可能观察到混合图案(或型式)。混合时间定义为对于整个容量完成颜色变化的时间。酚酞(phth)混合方法用来获得关于混合时间和品质的视觉的、比色(或色度)信息。该方案概述如下:
材料:
-酚酞溶液:0.5%(按重量计) 1L phth溶液=5g phth+600ml乙醇+剩余体积的DI水
- 6M 氢氧化钠 (NaOH)
- 5M 盐酸 (HCl)
- DI 水
-具有计秒指示器的计时器
- 视频能力
- pH计以监视pH值
方法:1.用水填充罐至期望容积。对于每100L的水,在罐中添加21mL的phth溶液。
2.开启混合器以在罐中确保均质环境,然后获取水样并测量pH值。
3.添加酸/碱以将pH水平调节至大约6.9。
4.开启视频。对于每100L的水,在罐中添加4mL的6M氢氧化钠(使溶液变粉红色)。
5.当罐混合时,随着溶液改变颜色而观察混合图案并记录观察到的任何区域效果。记录实现完全混合所花费的时间(视频回放可用来更精确地记录该时间)。关闭视频。
6.使罐额外混合一分钟左右以确保均质环境。开启视频。对于每100L的水,在罐中添加3.4mL的5M盐酸(使溶液变清澈)。
7.重复步骤5。
注意:该过程对于多种试验是可重复的。然而,pH值应当周期性地检查以确保操作是在大约6.9至8.5的窗口中进行(颜色变化发生在pH值=8.2)。根据需要调整pH值大小(bulk pH)。在一定量的时间之后,罐可达到其隔离容量并且将需要排空罐并重新开始。
表3. 在这些混合研究中使用的共同容量中所需的phth、酸和碱的体积:
在多数情况下,数据为3个试验的平均值并带有一个标准偏差的置信区间。在图5中示出了对于13''叶轮和X形隔板在1000L时混合时间相关于动力输入的响应曲线。该曲线清楚地示出对于10W/m3及更大的动力输入,满足30秒或更小的混合时间的目标。在所有条件下,X隔板的添加都产生均一化混合。
实例3
第二系列的表征试验着眼于X形隔板在容量从200L至2000L的整个范围的效果。就罐直径常数而言,容量的变化对应于高宽比的变化,其中200L的最低容量对应于0.2:1而2000L的最高容量对应于2:1。图6中的结果展示了X隔板横跨该整个高宽比范围的效果,尤其是相比于传统的桨叶隔板和没有隔板。
图7为更近地查看仅对于具有隔板的系统的数据。在此揭示的是,X隔板对于增大容量较不敏感,其中对于从200L至1000L的所有容量而言混合时间相对恒定在30秒。这与在以200L混合时间为36秒的桨叶隔板相比,在1000L时增加超过15%至42秒。在2000L的最高容量时,X隔板的值最为明显。对于桨叶隔板,从200L至2000L的混合时间增加145%,而对于X隔板而言则仅增加67%。X隔板提供了在最低和最高高宽比时都具有一致混合性能的系统。
当动力输入低至10W/m3而混合时间少于30秒时,对于该生物反应器的处理窗口可被打开。对于高宽比从大约0.2:1至大约2:1,叶轮/X隔板设计至少从大约200L至大约2000L的容量是有效的。
Claims (17)
1.一种用于流体的容器,包括:
由柔性材料形成的容积,在所述容器中的一个或多个入口,在所述容器中的一个或多个出口,至少部分地装配在所述容器的所述容积内的叶轮组件,在所述容器中的流体体积,以及在所述容器的所述容积中的柔性隔板,所述柔性隔板定位在所述容器中且是X形的以便具有所述容器中的水平构件和竖直构件,柔性X形隔板从所述容器的下部分延伸至所述容器的上部分以便形成相对于水平线的对角,并且仅部分地浸入在所述流体体积中,使得所述柔性X形隔板的上支腿定位成高于所述容器中流体容积水平,以便破坏在流体表面所述流体的圆形流动路径并且在所述叶轮组件的操作期间跨越整个容器高度增强对涡旋的破坏。
2.根据权利要求1所述的容器,其特征在于,所述容积为封闭容积。
3.根据权利要求1所述的容器,其特征在于,所述容积为生物反应器。
4.根据权利要求1所述的容器,其特征在于,所述流体包括细胞。
5.根据权利要求4所述的容器,其特征在于,所述流体还包括用于所述细胞的微载体。
6.根据权利要求1所述的容器,其特征在于,所述柔性X形隔板延伸至所述容器的内部径向尺寸。
7.根据权利要求1所述的容器,其特征在于,所述柔性X形隔板具有与所述容器的所述容积相关的表面面积,所述表面面积与所述容积通过以下关系限定:隔板的表面面积 =0.1601 * 容器容积 + 33.869,其中表面面积的单位为平方英寸,容积的单位为升。
8.根据权利要求1所述的容器,其特征在于,所述容器具有内壁,并且其中所述柔性X形隔板延伸至所述内壁。
9.根据权利要求1所述的容器,其特征在于,所述柔性X形隔板从所述容器的下部分延伸至所述容器的上部分以便形成相对于水平线的对角件。
10.一种在容器中混合流体的方法,包括:
提供限定一容积的容器;
提供叶轮组件,所述叶轮组件至少部分地装配在所述容器的所述容积内;
将柔性X形隔板定位在所述容器的所述容积中;所述柔性X形隔板具有所述容器中的水平构件和竖直构件,所述柔性X形隔板从所述容器的下部分延伸至所述容器的上部分以便形成相对于水平线的对角;
引入待混合的流体到所述容器中直至仅部分地浸没所述柔性X形隔板的水平,使得所述柔性X形隔板的上支腿定位成高于所述容器中流体容积水平;以及
驱动所述叶轮组件以混合所述流体;
通过破坏在流体表面所述流体的圆形流动路径,由此所述柔性X形隔板最小化在所述混合期间跨越整个容器高度的任何涡旋的形成。
11.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,所述容积为生物反应器。
12.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,所述流体包括细胞。
13.根据权利要求12所述的方法,其特征在于,所述流体还包括用于所述细胞的微载体。
14.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,所述柔性X形隔板位于所述容器的所述容积中,以便延伸至所述容器的内部径向尺寸。
15.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,所述柔性X形隔板具有与所述容器的所述容积相关的表面面积,所述表面面积与所述容积通过以下关系限定:隔板的表面面积 =0.1601 * 容器容积 + 33.869,其中表面面积的单位为平方英寸,容积的单位为升。
16.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,所述容器具有内壁,并且其中所述柔性X形隔板延伸至所述内壁。
17.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,所述柔性X形隔板从所述容器的下部分延伸至所述容器的上部分以便形成相对于水平线的对角件。
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