CN105377374B - 具有三环癸烷甲酰胺类化合物的化妆品组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化妆品组合物及其前体。所述组合物具有固体试剂和液体试剂，二者都是化妆品有益成分。本发明的组合物中液体试剂中的固体试剂的溶解度在三环癸烷甲酰类基化合物存在下提高。

Description

具有三环癸烷甲酰胺类化合物的化妆品组合物
发明领域
本发明涉及化妆品组合物和用于用三环癸烷甲酰胺类化合物（tricyclodecaneamide）稳定所述组合物的方法。三环癸烷甲酰胺类化合物出乎意料地提高组合物的液体试剂内的固体试剂的溶解度并导致适合消费者局部使用的优异的化妆品组合物。
发明背景
例如，用于化妆品组合物中的大量的固体试剂经常在溶剂或液体试剂中具有低溶解度并因此具有在组合物内快速再结晶的倾向。固体化妆品试剂的再结晶不仅负面地影响化妆品组合物的性能，而且可以导致具有较差感官属性的粒状组合物。
例如对于防晒制品，为了达到良好的防护，经常需要过度大比例的油质溶剂以提高防晒制品的溶解度。然而该方法总是产生递送通常不受消费者喜爱的油质感或油腻感的最终化妆品组合物。
为防止固体试剂在组合物中再结晶使用的另一技术是封装。然而封装会是昂贵的，并防止固体试剂在组合物(如化妆品组合物)内的溶解。因此，经常观察到当将试剂被封装并局部施用时，较少的试剂(例如活性剂(active))通过皮肤被递送。
人们越来越关注开发在不存在封装下最小化再结晶的用于局部施用的化妆品组合物。此外，人们越来越关注提高组合物内固体试剂的溶解度使得最大量的这样的试剂可以从化妆品组合物被局部递送至消费者。因此，本发明涉及包含三环癸烷甲酰胺类化合物的稳定化的化妆品组合物。三环癸烷甲酰胺类化合物出乎意料地提高了组合物内液体试剂中的固体试剂的溶解度。出人意料地实现了固体试剂溶解度的提高，同时递送了局部施用时产生优异的感觉益处的组合物。尽管不希望受此理论束缚，据信三环癸烷甲酰胺类化合物具有独特的笼状结构，其使得它们小且松散（bulky），由此使它们能够扰乱有序的堆积(packing)和晶体的形成或生长。另外作为本发明的一部分，已经发现三环癸烷甲酰胺类化合物本身具有化妆品益处，例如皮脂抑制和促进一般防晒剂的UV-A、UV-B和SPF性能。
附加信息
已经公开了用于增加化妆品组合物内有益试剂（benefit agent）的溶解度的努力。在美国专利申请第2006/0024337 A1号中，描述了用于在化妆品组合物中用两亲的嵌段共聚物溶解亲脂性化合物的方法。已经描述了用于提高有益试剂在个人洗涤组合物内沉积的其它努力。在美国专利第6,576,228 B1号中，描述了具有用于提供改进的SPF的水溶性化合物的个人洗涤组合物。还已经公开了用于提高有益试剂沉积的其它努力。在美国专利第6,399,045 B1号中，描述了具有有益试剂和阳离子聚合物的液体个人洗涤组合物。
已经描述了三环癸烷衍生物，并且在一些情况下是三环癸烷甲酰胺类化合物。参见例如Kilburn等，美国专利8,053,431B2；WO2004/089415A2 (Novo Nordisk A/S)；WO2004/089416A2 (Novo Nordisk A/S)；Narula等，US 4,985,403；Mathonneau，US2006057083；WO06/119283 (Hunton & Williams LLP)；WO08/054144 (AmorepacificCorporation)。
发明概述
本发明包括化妆品组合物前体，其包含：
a) 三环癸烷甲酰胺类化合物；
b) 固体试剂；
c) 液体试剂；
d) 其中固体试剂和液体试剂二者都是化妆品有益试剂；和
e) 其中固体试剂与液体试剂的重量比为约0.001-约1。
本发明还包括包含所述化妆品组合物前体的化妆品组合物。
本发明还包括用本发明的组合物将固体化妆品试剂局部递送至消费者的皮肤的方法。
如在此所用的“固体试剂”表示在室温下是固体(熔点高于20℃)的试剂(例如混合物、化合物)，这样的固体试剂具有约-5至约15的分配系数(Log Po/w)。
如在此所用的“化妆品有益试剂”表示改善牙齿的特征、皮肤或毛发特征和/或对牙齿、皮肤或毛发有益的组分或有益试剂，其中所述组分或有益试剂可以，并优选在化妆品组合物中，并最优选在分类为洁齿剂、漱口剂、膏霜(包括雪花膏)、护肤液（lotion）、香脂（balm）、除臭剂、凝胶、化妆用组合物、洁身剂(body wash)、香波或调理剂的局部化妆品组合物中是活性剂。
如在此所用的“液体试剂”表示在室温下是液体(熔点低于20℃)的试剂(例如混合物、化合物)，这样的液体试剂具有约-0.75至约15的分配系数(Log Po/w)。
可以从各种出版来源，例如CRC Handbook of Physics and Chemistry或通过使用在线软件，例如ChemSpider得到固体和液体试剂的辛醇-水分配系数。本发明中报道的固体和液体试剂的Log P的值取自在线ChemSpider来源。
固体试剂和液体试剂二者都是在此所述的化妆品有益试剂。固体试剂和液体试剂不意在包括仅用以产生化妆品载体或基底(chassis)的试剂或成分，例如水、聚合增稠剂，例如聚丙烯酸酯，Aristoflex AVC、含硅聚合物、乳化剂、遮光剂、微球，例如由KoboProducts Inc.供应的那些，实例包括聚甲基丙烯酸甲酯，例如BPA-500，乙烯/甲基丙烯酸酯共聚物，例如EA-209，尼龙系列，例如尼龙-6，如TR-1，聚乙烯，例如CL2080，聚甲基硅倍半氧烷，例如Tospearl系列，二氧化硅系列，例如MSS-500，纤维素珠粒(cellulose bead)系列，例如Cellulo Beads D-5，其它还排除的是淀粉和改性淀粉，例如来自AkzoNobel的Dry-Flo系列，颜料或着色剂、pH调节剂或缓冲剂和螯合剂。
如在此所用的“化妆品组合物”表示最终使用的化妆品组合物，所述化妆品组合物优选是局部施用至人类的皮肤和/或毛发的最终使用的组合物。
如在此所用的“化妆品组合物前体”表示适合用作添加至最终用于消费者施用的化妆品组合物的成分混合物的添加剂。这样的组合物前体通常占组合物重量的约0.001-约90%，并优选约0.5-约75%，并最优选约1-约50%，基于组合物的总重量并包括归入其中的所有范围。
如在此所用的“皮肤”意在包括脸、颈、胸、背、手臂(包括腋下)、手、腿、臀和头皮上的皮肤。在特别优选的实施方案中，本发明的化妆品组合物是用于局部施用至皮肤的免洗型（leave-on）组合物。
如在此所用的“包含”意在包括“基本由…组成”和“由…组成”。因此，并通过举例说明，包含三环癸烷甲酰胺类化合物、固体试剂和液体试剂为基本由其组成和由其组成提供支持。
例如，如果没有对其明确作出提及，在此确定的所有范围意在包括归入其中的所有范围。应该注意的是在指定浓度或量的任何范围中，任何具体上限浓度可以与任何具体下限浓度或量相关联。
除了在操作例和比较例中或另外明确说明之处，本说明书中表示材料的量的所有数字应该理解为由词语“约”修饰。
附图简述
图1和图2是样品30(图1)和比较样品A(图2)的显微照片，其在冷却至室温72小时后使用装配有正交偏光镜的Leitz Pol S光学显微镜在40x量级下拍摄。
优选实施方案的详细说明
三环癸烷甲酰胺类化合物
除了其适合用于消费者使用的组合物中，关于可用于本发明的三环癸烷甲酰胺类化合物通常没有限制。然而经常地，适合用于本发明的三环癸烷甲酰胺类化合物由具有式I或式II的至少一种化合物代表。优选式I的三环癸烷甲酰胺类化合物。
式I
其中X选自：
和
Xi
另外其中
t是1-8的整数；Y是
氢、、或卤素
其中，每个R1独立地为氢或C1-4烷基。
优选地，X选自基团Xd、Xe、Xf、Xg，并更优选Xd和Xe，理想地，X选自基团Xe和Xd，其中R1在除了一个以外的碳上为氢，并且在那个单个碳上被甲基或乙基基团单或二取代。
优选的式I化合物(其中X是基团Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi)为：
甲酮，(吗啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C1)
甲酮，(哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C2)
甲酮，(吡咯烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C3)
甲酮，(氮杂环丁烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C4)
甲酮，(六氢氮杂䓬基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C5)
甲酮，(4-氰基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C6)
甲酮，(4-酰胺基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C7)
甲酮，(三环[3.3.1.13,7]癸基)-N-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C8)
甲酮，(十氢异喹啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C9)
甲酮，(十氢喹啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C10)
甲酮，(3,3-二甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C11)
甲酮，(2-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C12)
甲酮，(4-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C13)
甲酮，(3-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C14)
甲酮，(3,5-二甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C15)
甲酮，(4-甲基-4-乙基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C16)
甲酮，(3,3-二乙基-1-吡咯烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C17)。
更优选的化合物是化合物C9至C17，并且最优选的化合物是C11至C17。
式II的三环癸烷甲酰胺类化合物具有以下通用结构：
式II
其中每个R独立地为氢、甲基、乙基或C3-C18，优选C3-C10直链或支链烷基、环烷基或环杂烷基基团，前提条件是两个R基团不同时为氢：
甲酮，(N,N-二异丙基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C18)
甲酮，(3,3-二甲基丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C19)
甲酮，(2,2-二甲基丙氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C20)
甲酮，(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C21)
甲酮，(1,3-二甲基丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C22)
其中，更优选化合物C19、C20、C21和C22，并最优选化合物C21和C22。
三环癸烷甲酰胺类化合物可以占组合物重量的0.0001-20%，并优选0.001-10%，并最优选0.01%-5%，包括归入其中的所有范围。关于组合物前体，期望三环癸烷甲酰胺类化合物的重量百分数与组合物中限定的相同到至少高约15%，基于组合物前体的总重量。
除在此描述的三环癸烷甲酰胺类化合物外，其它三环癸烷甲酰胺类化合物和其它三环癸烷衍生物也可以包含在本发明的组合物中。
载体/基底成分
载体不是本发明含义内的固体或液体试剂。化妆品可接受的载体的组分可以包括水、硅油、乳化剂和聚合增稠剂。这些材料的量可以为组合物重量的0.1-99%，并优选0.1-80%，并最优选1-50%，包括归入其中的所有范围。
硅油可以分为挥发性和非挥发性种类。如在此所用的术语“挥发性”表示在环境温度下具有可测量的蒸气压的那些材料。挥发性硅油优选地选自包含3-9个，并优选4-5个硅原子的环状或线性聚二甲基硅氧烷。
线性挥发性硅酮材料在25℃下通常具有小于5厘沲的粘度，而环状材料通常具有小于10厘沲的粘度。
可用作载体材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。在此可用的基本上非挥发性的聚烷基硅氧烷包括例如在25℃下具有5-100,000厘沲的粘度的聚二甲基硅氧烷(如二甲基硅酮)。优选通常从Dow Corning商购可得的适合使用的硅油(特别是35-75厘沲的二甲基硅酮)。
当使用时，硅酮的量可以为组合物重量的0.001%-80%，并优选0.01%-50%，并最优选0.01%-30%，包括归入其中的所有范围。
乳化剂可以选自阴离子、非离子、阳离子、聚合和两性活性剂。特别优选的非离子活性剂是具有每摩尔疏水物与2-100摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合的C10-C20脂肪醇或酸疏水物的那些；与2-20摩尔环氧烷缩合的C2-C10烷基酚；乙二醇的单和二脂肪酸酯；脂肪酸单甘油酯；脱水山梨糖醇，单和二C8-C20脂肪酸；和聚氧乙烯脱水山梨糖醇以及其组合。烷基多糖苷(polyglycoside)和糖脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺)也是合适的非离子乳化剂。优选的阴离子乳化剂包括烷基醚硫酸盐和磺酸盐、烷基硫酸盐和磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基和二烷基磺基琥珀酸盐、C8-C20酰基羟乙基磺酸盐、C8-C20烷基醚磷酸盐、烷基醚羧酸盐及其组合。
可以使用的阳离子乳化剂包括例如棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵、二硬脂基二甲基氯化铵及其混合物。可用的两性乳化剂包括椰油酰胺丙基甜菜碱、C12-C20三烷基甜菜碱、月桂酰两性基乙酸钠和月桂酰二两性基乙酸钠(sodium laurodiamphoacetate)或其混合物。
其它通常优选的乳化剂包括甘油硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、硬脂酰胺AMP、PEG-100硬脂酸酯、鲸蜡醇和长链饱和C8-C24脂肪酸。温和清洁制剂中存在的组分，如直接酯化的脂肪羟乙基磺酸盐也可以包含在本发明的组合物中，并通常为0.01-5 wt%。
也可以使用通常分类为基于植物的液体的乳化稳定剂。优选的稳定剂以OilwaxLC名称销售并由Lotioncrafter商购可得。
乳化剂可以存在于本发明的组合物中。乳化剂的总浓度可以为组合物重量的0.1-40%，并优选1-20%，并最优选1-5%，包括归入其中的所有范围。
增稠剂可以任选地包含在本发明的组合物中。特别有用的是多糖。实例包括淀粉、天然/合成树胶和纤维素制品(cellulosics)。代表性的淀粉是化学改性的淀粉，例如羟丙基淀粉磷酸钠和淀粉辛烯基琥珀酸铝。经常优选木薯淀粉。合适的树胶包括黄原胶、菌核、果胶、刺梧桐树胶（karaya）、阿拉伯树胶、琼脂、瓜尔胶、角叉菜胶、藻酸盐及其组合。合适的纤维素制品包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。合成聚合物是又一类有效的增稠剂。该类别包括交联的聚丙烯酸酯，例如卡波姆(Carbomer)，聚丙烯酰胺，例如Sepigel® 305和牛磺酸盐共聚物，例如Simulgel EG®和Aristoflex® AVC，所述共聚物由各自的INCI命名法确定为丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠和丙烯酰二甲基牛磺酸盐/乙烯基吡咯烷酮共聚物。另一优选的适合于增稠的合成聚合物是基于丙烯酸酯的聚合物，其由Seppic商购可得并以Simulgel INS100名称销售。
当使用时，增稠剂的量可以为组合物重量的约0.001-约5%，并优选约0.1-约3%，并最优选约0.2-约1.5%，包括归入其中的所有范围。
任选地适合在此使用的其它组分包括遮光剂，如TiO2和ZnO，和着色剂，如氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑。这样的遮光剂和着色剂通常具有50-1200 nm，并优选50-350 nm的粒度。
着色剂、固定剂和研磨剂可以任选地包含在本发明的组合物中。这些物质的每种可以为0.05-5 wt%，优选0.1-3 wt%。
可以使用常规缓冲剂/pH调节剂。这些包括通常使用的添加剂，如氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、柠檬酸和柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂。在特别优选的实施方案中，本发明的组合物的pH为4-8，并优选4.25-7.75，并最优选6-7.5，包括归入其中的所有范围。
固体/液体化妆品有益试剂
以下描述适合用于本发明性组合物的化妆品有益试剂(其可以是固体或液体，取决于具体试剂的熔点)的实例，只要它们具有在此指定的Log P值。
合适的固体/液体试剂的一个实例是湿润剂。这些通常是多元醇型材料。典型的多元醇包括己二醇、异戊二醇、丙氧基化的甘油、丙氧基化的甲基葡糖醚，例如由 Lubrizol销售的Glucam P-20湿润剂，聚丙二醇，例如PPG425，例如来自Bayer Material Science的Arcol PPG-425，及其混合物。最优选的是丙氧基化的甲基葡糖醚、聚丙二醇或其混合物。使用的湿润剂的量可以为组合物重量的0.5-20%，优选1-15%。
为了增强皮肤保湿，分类为阳离子铵化合物的活性剂可以任选地用于本发明的组合物。这样的化合物包括羟丙基三(C1-C3烷基)铵单取代的糖的盐、羟丙基三(C1-C3烷基)铵单取代的多元醇的盐、二羟丙基三(C1-C3烷基)铵盐、二羟丙基二(C1-C3烷基)单(羟乙基)铵盐、瓜尔胶羟丙基三甲基铵盐、2,3-二羟丙基三(C1-C3烷基或羟烷基)铵盐或其混合物。在最优选的实施方案中并且当需要时，本发明中使用的阳离子铵化合物是季铵化合物1,2-二羟丙基三甲基氯化铵。如果使用，这样的化合物通常占组合物重量的0.01-30%，并优选0.1-15%。
当使用阳离子铵化合物时，与其一起使用的优选的额外的活性剂是保湿剂，例如取代的脲，如羟甲基脲、羟乙基脲、羟丙基脲、双(羟甲基)脲、双(羟乙基)脲、双(羟丙基)脲、N,N'-二羟甲基脲、N,N'-二羟乙基脲、N,N'-二羟丙基脲、N,N,N'-三羟乙基脲、四(羟甲基)脲、四(羟乙基)脲、四(羟丙基)脲、N-甲基-N'-羟乙基脲、N-乙基-N,N-N'-羟乙基脲、N-羟丙基-N'-羟乙基脲和N,N'-二甲基-N-羟乙基脲或其混合物。术语羟丙基出现之处表示3-羟基-正-丙基、2-羟基-正-丙基、3-羟基-异-丙基或2-羟基-异-丙基基团的类属。最优选的是羟乙基脲。
当使用时，本发明的组合物中取代的脲的量为基于组合物总重量的0.01-20%，并优选0.5-15%，并最优选2-10%，并包括归入其中的所有范围。
固体/液体试剂的另外其它合适的实例包括芳香剂。芳香剂可以为0.05-5 wt%，优选0.1-3 wt%。
其它合适的固体/液体试剂可以包括维生素和它们的衍生物。本发明的组合物可以包含维生素作为所需的活性剂。示例性的维生素是维生素A(视黄醇)以及视黄醇酯，如视黄醇棕榈酸酯和视黄醇丙酸酯，维生素B2、维生素B3(烟酰胺)、维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E、叶酸和生物素。也可以使用维生素的衍生物。例如，维生素C衍生物包括四异棕榈酸抗坏血酸酯、磷酸抗坏血酸酯镁盐和抗坏血酸苷(ascorbyl glycoside)。维生素E的衍生物包括乙酸生育酚酯、生育三烯酚(tocotrienol)、棕榈酸生育酚酯和亚油酸生育酚酯。也可以使用DL-泛醇和衍生物。当存在于根据本发明的组合物中时，维生素的总量可以为组合物重量的0.001-10%，优选0.01%-1%，最佳为0.1-0.5%。
十八碳烯二酸、壬二酸、泛醌、二羟基丙酮(DHA)及其混合物也可以用作本发明的组合物中的试剂。当使用时，这样的化合物通常占组合物重量的0.2-4.5%，并优选0.5-3%，包括归入其中的所有范围。
其它任选的适合用于本发明的活性剂试剂包括白藜芦醇、间苯二酚，如4-丁基间苯二酚、4-乙基间苯二酚、4-己基间苯二酚、4-苯基乙基间苯二酚、二甲氧基甲苯甲酰丙基间苯二酚、4-环戊基间苯二酚、4-环己基间苯二酚，α-和/或β-羟基酸、岩芹酸（petroselinic acid）、共轭亚油酸、4-甲氧基水杨酸钾盐、间-凝血酸、苯基乙基间苯二酚(来自Symrise的Symwhite 377)、十一碳烯酰基(undecylenol)苯基丙氨酸(来自Seppic的Seppi White)、12-羟基硬脂酸、其混合物等。当使用时，这样的活性剂共同占组合物重量的0.001-12%。
脱屑促进剂(desquamation promoter)也是合适的化妆品有益试剂。示例是α-羟基羧酸、β-羟基羧酸。术语“酸”意在不仅包括游离酸而且还包括其盐和C1-C30烷基或芳基酯和由除去水以形成环状或直链内酯结构产生的内酯。代表性的酸是甘醇酸(glycolicacid)和它的衍生物、乳酸和苹果酸。水杨酸是β-羟基羧酸的代表。当存在时，这些材料的量可以为组合物重量的0.01-15%。
可以任选地包含各种草药提取物作为本发明的组合物中的试剂。提取物可为水溶性或水不溶性的，其携带于分别为亲水或疏水的溶剂中。水和乙醇为优选的提取溶剂。示例性的提取物包括来自绿茶、蓍草、黄春菊、甘草、芦荟、葡萄籽、温州蜜桔(citrus unshui)、柳皮、鼠尾草（sage）、百里香和迷迭香的那些。可以使用大豆提取物，并且特别是当需要包含视黄醇时。
合适的固体/液体试剂的另一实例是润肤剂。这些可以是酯和烃的形式。润肤剂的量可以为0.1-95%，优选1-80%，包括归入其中的所有范围。其中酯润肤剂为：
(1) 具有10-24个碳原子的饱和脂肪酸的烷基酯。其实例包括新戊酸山嵛酯(behenyl neopentanoate)、硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸异丙酯和硬脂酸辛酯及其混合物。
(2) 蜡酯，例如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸十四烷基酯、硬脂酸十八烷基酯、三山嵛精蜡(tribehenin wax)。
(3) 烃，合适的烃包括凡士林、矿物油、C11-C13异链烷烃和异十六烷。
(4) 甾醇酯，其中大豆甾醇和胆甾醇脂肪酸酯是其实例。
(5) 聚丙二醇单和二脂肪酸酯，例如PPG15硬脂基醚。
(6) 碳酸酯的二酯，例如Cetiol CC，也称为碳酸二辛酯。
还适合用于本发明的其它试剂包括神经酰胺(包括神经酰胺1、神经酰胺3、神经酰胺3B和神经酰胺6)以及类神经酰胺(pseudoceramide)。还任选地适合使用的包括如C8-22脂肪酸取代的糖、硫辛酸、视黄氧基三甲基硅烷(从Clariant Corp. 以Silcare 1M-75商标可得)、脱氢表雄甾酮(DHEA)及其组合的材料。这些材料的量可以为组合物重量的0.000001-10%，优选0.0001-1%。
防晒剂也可以作为固体/液体试剂包含在本发明的组合物中。特别优选的是这样的材料，如苯基苯并咪唑磺酸(恩索利唑(Ensulizole))、水杨酸乙基己基酯(水杨酸辛酯)、对-甲氧基肉桂酸乙基己基酯，其作为Parsol MCX®可得，阿伏苯宗(avobenzone)，其作为Parsol 1789®可得，和二苯甲酮-3，其也称为氧苯酮(oxybenzone)。还适合使用的是奥克立林(octocrylene)。当存在时，防晒剂的量通常可以为0.1-30 wt%，优选0.5-20 wt%，最佳为0.75-10 wt%。
合适的固体/液体试剂的其它实例是防腐剂。防腐剂可以合意地并入本发明的组合物中以防止可能有害微生物的生长。用于本发明组合物的合适的传统防腐剂是对-羟基苯甲酸的烷基酯。更近来已经投入使用的其它防腐剂包括乙内酰脲衍生物、丙酸盐和各种季铵化合物。化妆品领域化学家熟悉合适的防腐剂并常规地选择它们以满足防腐剂挑战测试(preservative challenge test)并提供产品稳定性。特别优选的防腐剂是氨基甲酸碘代丙炔基丁酯(iodopropynyl butyl carbamate)、苯氧基乙醇、辛甘醇(caprylylglycol)、对羟基苯甲酸C1-6酯(特别是对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯)、咪唑烷基脲、脱氢乙酸钠和苄醇。选择防腐剂应考虑组合物的用途以及防腐剂与乳剂中其它成分之间可能的不相容性。防腐剂优选以组合物重量的0.01%-2%的量使用，包括归入其中的所有范围。特别优选的组合是奥克立林和辛甘醇，因为已经公开了辛甘醇用来增强UVA和UVB防护。
抗菌剂，例如三氯生也可以是合适的固体试剂的实例。
组合物的粘度通常为0.1 Pas-500 Pas，优选0.5 Pas-200 Pas-(如使用Brookfield DV-I +粘度计测量的(20RPM，RV6，30秒，25℃))。
适合在此使用的固体试剂通常具有-5至15，优选-3至12，并最优选-2至10的分配系数，包括归入其中的所有范围。适合在此使用的液体试剂通常具有-0.75至15，优选-0.5至12，并最优选-0.25至10的分配系数，包括归入其中的所有范围。
适合用于本发明的最优选的固体试剂包括固体有益试剂，如氯咪巴唑(climbazole)、恩索利唑、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、对苯二亚甲基二樟脑磺酸(Mexoryl)、胆甾醇、烟酰胺、12-羟基硬脂酸、甘醇酸、2-羟乙基脲、水杨酸、多氯苯氧基苯酚(polychloro phenoxy phenol)、类黄酮如栎精，凡士林、固体视黄醇衍生物，例如棕榈酸视黄酯，乙酰氨基葡糖、十一碳烯酰基苯基丙氨酸、二羧酸如十八碳烯二酸，C4-6间苯二酚、维生素D和它的衍生物、碳酸二辛酯、辛甘醇、对羟基苯甲酸C1-6酯、其混合物等。
适合用于本发明的最优选的液体试剂包括液体有益试剂，如矿物油、共轭亚油酸、岩芹酸、肉豆蔻酸异丙酯、水杨酸乙基己基酯、辛酸/癸酸甘油三酯、液体视黄醇衍生物，例如视黄醇丙酸酯，奥克立林、甲氧基氰双苯丙烯酸酯(methoxycrylene)、甲氧基肉桂酸辛酯、PPG-20甲基葡糖醚(Glucam™ P-20湿润剂)、聚丙二醇，例如PPG-425，其混合物等。
适合于本发明的化妆品组合物的一些固体和液体试剂的分配系数(Log Po/w)值和熔化温度列于下表1和表2中。
表1
固体化妆品试剂 Log P<sub>o/w</sub> Tm (°C)
氯咪巴唑 3.49 98-99
阿伏苯宗 4.19 80-85
烟酰胺 -0.37 128
12-羟基硬脂酸 5.77 75-80
胆甾醇 9.62 148
甘醇酸 -1.2 75
2-羟乙基脲 -0.86 164-169
水杨酸 2.01 159
三氯生 5.34 55
栎精 1.99 316
对羟基苯甲酸甲酯 1.88 131
表2
液体化妆品试剂 Log P<sub>o/w</sub>
甲氧基肉桂酸辛酯 5.92
肉豆蔻酸异丙酯 7.25
PPG-425 0.21
奥克立林 6.89
异硬脂酸异丙酯 9.14
Pelemol GTIS、TISC、… >6
Glucam P-20 (PPG20甲基葡糖醚) < 1
矿物油 >6
共轭亚油酸 >6
在本发明中，固体试剂与液体试剂的重量比(基于被评估的组合物中固体试剂和液体试剂的总重量)为0.001-1，并优选0.001-0.9，并最优选0.01-0.8，包括归入其中的所有范围。在该范围内，在三环癸烷甲酰胺类化合物存在下，液体试剂中固体试剂的溶解度提高，即使在不存在三环癸烷甲酰胺类化合物下固体试剂稍微溶于液体试剂。
可以使用多种包装以储存和递送本发明的组合物。包装经常取决于个人护理最终使用途(personal care end-use)的类型。例如，免洗型护肤液和护肤膏、香波、调理剂和淋浴凝胶通常使用在分配端具有由封闭件覆盖的开口的塑料容器。典型的封闭件是螺旋帽、非气雾剂泵和易拉铰接盖(flip-top hinged lid)。用于止汗剂、除臭剂和脱毛剂的包装可以涉及在分配端上具有滚擦式球(roll-on ball)的容器。由抛射剂加压并具有喷雾喷嘴的金属罐用作止汗剂、剃须膏和其它个人护理产品的包装。
提供以下实施例以促进对本发明的理解。实施例不意图限制权利要求书的范围。
实施例
试验方法
除非另有说明，全部试剂和溶剂都得自商业来源(Sigma-Aldrich，EMDChemicals)，并按照供应时的形式使用。使用Buchi Syncore反应器(Buchi Corporation，New Castle，DE)进行平行反应和平行溶剂除去。使用薄层色谱法(TLC)进行反应监控。使用硅胶60 F254板(EMD Chemicals)和通过UV (254 nm)目测、乙醇(EtOH)中4%的磷钼酸(PMA)、乙醇中4%的茚三酮和/或使用碘室(iodine chamber)来进行TLC。使用Biotage SP4系统(Biotage LLC，Charlottesville，VA)进行快速色谱法(FC)。使用配备有Waters 2996光电二极管阵列检测器(Photodiode Array Detector)的Waters 2695分离模块(Separations Module)进行高效液相色谱法(HPLC)，并用Empower Pro软件(WatersCorp.)操作。在1 ml/min下在保持在30℃下的Restek Pinnacle DB C18柱(5µm，4.6×150mm)上进行分离。通过将1 mg样品(example)溶解在1 ml流动相A:B (1:1)中并将5 μl注射到柱上来制备HPLC样品。流动相由A=水中0.1%的三氟乙酸(TFA)和B=乙腈(ACN)中0.1%的TFA组成，使用95:5 A:B至5:95 A:B (梯度，25分钟)，随后是100% B (等度，5分钟)的梯度洗脱来操作。使用配备有Agilent DB-5HT (15 m×0.32 mm；0.1 µ)柱和在325℃下加热的FID检测器的Agilent 7890A气相色谱仪进行气相色谱法(GC)。制备丙酮中25 ppm浓度下的样品并且注射体积为1 µL。保持空气、氦气和氢气流在400、25和30ml/min下，并且分离梯度由100℃(等温，1分钟)、15℃/min直至250℃、250℃(等温，4分钟)、25℃/min直至300℃和300℃(等温，3分钟)组成。使用Finnigan Mat LCQ质谱仪通过直接在甲醇中注入样品(50ppm)进行液相色谱法/质谱法(LC-MS)，并使用(+)模式的电喷雾离子化(ESI+)监控总离子计数。使用Eft-60 NMR分光计(Anasazi instruments，Inc.)进行1H和13C核磁共振(NMR)波谱法并使用WinNuts软件(Acorn NMR，Inc.)处理。使用Meltemp装置(实验室设备)测定熔点。由HPLC-UV/Vis和/或GC测定纯度。所有化合物由LC-MS和/或1H NMR明确确认。DCM=二氯甲烷；DIPEA=N,N-二异丙基乙胺；RT=室温；MTBE=甲基叔丁基醚；TFA=三氟乙酸；ACN=乙腈；IPA=异丙醇；FC=快速色谱法。
所示实施例1-28展示了适合用于本发明的三环癸烷甲酰胺类化合物的合成。
通用步骤
在氮气气氛下搅拌在二氯甲烷中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯，并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将选择的胺的溶液缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液。完成添加时将反应混合物暖热至室温并在N2下搅拌过夜。后处理：将水添加至反应混合物并用二氯甲烷提取，用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3及饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。通过硅胶过滤(硅胶床，使用己烷中15%的乙酸乙酯)纯化固体。在旋转蒸发仪上蒸发滤液以产生相应酰胺的纯白色结晶。
实施例1
合成甲酮，(3,3-二甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C11)
将DIPEA (144 µL，0.8 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(150mg，0.8 mmol)和3,3-二甲基哌啶(2)(85 mg，0.8 mmol)在DCM (2 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌1小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物。将反应混合物搅拌另外16小时。将溶液用CHCl3 (10 ml)稀释，用1N HCl (10 ml)、饱和NaHCO3 (10 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生作为无色油的粗产物(160 mg)。通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC进一步纯化产物以产生作为白色固体的所需产物。
实施例2
合成甲酮，(十氢异喹啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C9)
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(2 g，10.1 mmol)和十氢异喹啉(3)(1.59 ml，11.1 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体的所需产物。
实施例3
合成甲酮，(4,4-二甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(1 g，5.5 mmol)和4,4-二甲基哌啶氢氯化物(4)(828 mg，5.5 mmol)在DCM (10 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl(400 µL:400 µL)]显示形成单一化学品。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体结晶的所需产物。
实施例4
合成甲酮，(环戊氨基)(cyclopentylaminyl)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(2 g，10.1 mmol)和环戊胺(5)(1.09 ml，11.1 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过从己烷中15%的EA中结晶进一步纯化以产生作为白色固体的所需产物。
实施例5
合成甲酮，(4-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C13)
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(1 g，5.5 mmol)和4-甲基哌啶(6)(1.27 ml，11.1 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体的所需产物。
实施例6
合成甲酮，(3-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C14)
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(1 g，5.5 mmol)和3-甲基哌啶(7)(1.31 ml，11.1 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物并残余一些SM。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体的所需产物。
实施例7
合成甲酮，(4-酰胺基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C7)
通过温和暖热将4-哌啶甲酰胺(8)(71 mg，0.6 mmol)溶解在ACN:CHCl3 (3 ml,1:1)溶液中。添加DIPEA (96 µL，0.6 mmol)，然后是三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(100 mg，0.5 mmol)，并将溶液在室温下搅拌20小时。在这时，TLC [CHCl3中7%的MeOH，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物。将溶液用CHCl3中15%的IPA (8 ml)稀释，用0.1 N HCl (8 ml)、饱和NaHCO3 (8 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用CHCl3中7%的MeOH的FC进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例8
合成甲酮，(3-氰基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
将TFA (3 ml)添加至Nboc-3-氰基哌啶(9) (300 mg，1.4 mmol)在DCM (3 mL)的溶液中并在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶解在CHCl3中15%的IPA (8ml)中，用1 N NaOH:饱和NaCl溶液(8 ml，1:1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生3-氰基哌啶(10)(141 mg，90%产率)，将其未加工用于下一步骤。将三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(100 mg，0.5 mmol)添加至3-氰基哌啶(10)(61 mg，0.6 mmol)和DIPEA (96 µL, 0.6 mmol)在CHCl3 (1 ml)的溶液中并将溶液在室温下搅拌16小时。在这时，TLC [40:60EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成主要产物。将溶液用CHCl3 (8 ml)稀释，用0.1 N HCl (8 ml)、饱和NaHCO3(8 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用40:60 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例9
合成甲酮，(4-氰基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C6)
将TFA (3 ml)添加至Nboc-4-氰基哌啶(11) (300 mg，1.4 mmol)在DCM (3 mL)的溶液中并在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶解在CHCl3中15%的IPA (8ml)中，用1 N NaOH:饱和NaCl溶液(8 ml，1:1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生4-氰基哌啶(12)(141 mg，90%产率)，将其未加工用于下一步骤。将三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(230 mg，1.2 mmol)添加至4-氰基哌啶(12)(140 mg，1.3 mmol)和DIPEA (222µL, 1.3 mmol)在CHCl3 (2 ml)的溶液中并将溶液在室温下搅拌16小时。在这时，TLC [40:60 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成主要产物。将溶液用CHCl3 (8 ml)稀释，用0.1 N HCl (8 ml)、饱和NaHCO3 (8 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用40:60 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例10
合成甲酮，(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C21)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.5 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与1,1-二甲基-3,3-二甲基丁胺(13)(271 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将反应用DCM稀释并随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用己烷中15%的EA的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例11
合成甲酮，(3,3-二甲基丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C19)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.5 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与3,3-二甲基丁胺(14)(228 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将反应用DCM稀释并随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用己烷中15%的EA的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例12
合成甲酮，(十氢喹啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C10)
在氮气气氛下搅拌在DCM (340 ml，1.2 M)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(40.0 g，0.200 mol)，并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (27.3 g，18.44 ml，0.210 mol)与十氢喹啉(15)(28.35 g，30.28 ml，0.210 mol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将反应用DCM稀释并随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其使用15:85 EA:己烷在硅胶上(过滤通过3"硅胶床)纯化以产生作为白色结晶固体的产物。
实施例13
合成甲酮，(反式-十氢喹啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
将三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(200 mg，1 mmol)添加至反式-十氢喹啉(16)(154 mg，1.1 mmol)和DIPEA (193 µL，1.1 mmol)在CHCl3 (2 ml)的溶液中，并将溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用CHCl3 (8 ml)稀释并随后用0.1 N HCl、饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用己烷中7%的EA的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例14
甲酮，(氮杂环丁烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C4)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (540 µL，3.1 mmol)与氮杂环丁烷氢氯化物(17)(148 mg，1.6 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加EA:水(10 ml；1:1)，分离有机层并用EA (5 ml)洗涤含水层。将合并的有机层随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用己烷中15-25%的EA的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例15
合成甲酮，(吡咯烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与吡咯烷(18)(131 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用1 N HCl、水洗涤，并在高真空下干燥。将粗产物在硅胶床上纯化以产生作为白色固体的产物(334 mg，95%)。
实施例16
合成甲酮，(六氢氮杂䓬基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C5)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与氮杂环庚烷(19)(192 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加EA并将有机层用1 N HCl、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例17
合成甲酮，(2-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C12)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与2-甲基哌啶(20)(216 mg，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加EA并将有机层用1 N HCl、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例18
合成甲酮，(3,5-二甲基-1-哌啶基))三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C15)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与3,5-二甲基哌啶(21)(226 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加水，分离有机层并用DCM (5 ml)洗涤含水层。将合并的有机层随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用12:88 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例19
合成甲酮，(4-甲基-4-乙基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C16)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与4-乙基-4-甲基哌啶(22)(216 mg，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加水，分离有机层并用DCM (5 ml)洗涤含水层。将合并的有机层随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用12:88 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例20
合成甲酮，(3,3-二乙基-吡咯烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C17)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与3,3-二乙基吡咯烷(23)(216 mg，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加EA并将有机层用1 N HCl、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例21
合成甲酮，(环丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与环丁胺(24)(150 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用1 N HCl、水洗涤，并在高真空下干燥。将粗产物在硅胶床上纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例22
合成甲酮，(2,2-二甲基丙氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C20)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与2,2-二甲基丙胺(25)(150 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用水洗涤，并在高真空下干燥。将粗产物在硅胶床上纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例23
合成甲酮，(N,N-二异丙基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C18)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与二异丙胺(26)(232 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用EA洗涤。将滤液合并并随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用20:80 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例24
合成甲酮，(1,3-二甲基-丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C22)
在氮气气氛下搅拌在DCM (4 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与1,3-二甲基丁胺(27)(239 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用水洗涤，并在高真空下干燥。将粗产物在硅胶床上纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例25
合成甲酮，(三环[3.3.1.13,7]癸基)-N-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C8)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与三环[3.3.1.13,7]癸-1-胺(28)(257 mg，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用水洗涤，并在高真空下干燥。将粗产物通过在硅胶上使用包含0.1%的DIPEA的15:85 EA:己烷的FC纯化，然后用CHCl3洗脱，以产生作为白色固体的产物。
实施例26
甲酮，(3-氨基四氢呋喃基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(2 g，10.1 mmol)和3-氨基四氢呋喃(29)(1.0 ml，11 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过从己烷中15%的EA结晶进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例27
甲酮，(吗啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C1)
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(2 g，10.1 mmol)和吗啉(30)(1.1 g)在DCM (20 ml)的溶液中并将溶液在室温下搅拌4小时。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过从己烷中15%的EA结晶进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例28
甲酮，(哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C2)
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(2.1g，10.1 mmol)和哌啶(31)(1.1 g)在DCM (20 ml)的溶液中并将溶液在室温下搅拌4小时。在这时，TLC 15:85 EA [乙酸乙酯:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物和一些起始原料。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过从己烷中15%的EA结晶进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例29
制备以下前体化妆品组合物并评估晶体含量，即液体试剂中固体试剂的溶解度。
通过生产包含固体试剂、液体试剂和三环癸烷甲酰胺类化合物，但不含仅用于以产生化妆品载体或基底的成分，例如水、聚合增稠剂、乳化剂、感官颗粒(sensoryparticle)和pH调节剂或缓冲剂的前体组合物可以视觉上确认本发明的化妆品前体制剂中固体试剂的增加的溶解度。将组合物加热至高于最高熔化化合物的熔点的温度，然后允许冷却至室温。然后视觉上评估前体组合物-通常，本发明的前体组合物是透明或半透明的，并且保持这样至少6小时，优选至少12小时，最优选至少24小时。在最终使用的化妆品组合物的情况下，通过比较有和没有三环癸烷甲酰胺类化合物的样品并在装配有正交偏光镜的光学显微镜下在10x或更高的放大倍率下观察晶体的形成(如果有的话)来完成固体试剂的晶体的目测。相比于缺少三环癸烷甲酰胺类化合物的组合物，本发明的最终使用的组合物包含大幅减少的晶体和/或仍可见的固体试剂晶体尺寸上似乎小得多。本发明的最终使用的组合物中固体试剂的降低的含量/降低的尺寸允许固体试剂更好地分散在组合物中，允许更好地递送固体试剂和改善组合物的感官感觉。
得到的结果总结在表3中。使用装配有正交偏光镜的Leitz LaborLux Pol S光学显微镜下在40x放大倍率下进行表3的所有观察。
OMC=甲氧基肉桂酸辛酯
Pelemol GTIS=三异硬脂精(Triisostearin)
Pelemol TISC=柠檬酸三异硬脂醇酯
PPG425=聚丙二醇
12-HAS=12-羟基硬脂酸
2-HEU=2-羟乙基脲
Glucam P-20=PPG-20甲基葡糖醚。
表3
* 试验使用列出的每种三环癸烷甲酰胺类化合物分别运行
** 在12小时时观察。
实施例30-使用基于水凝胶体系的实施例
通过首先在主容器(main tank)中将Aristoflex AVC与水组合并混合直至均匀来制备以下组合物。随后将剩余成分添加至主容器并混合，伴随加热至85℃。然后将组合物伴随混合冷却至室温以产生化妆品组合物。还可以使用替代方法，例如使水与水溶性成分和油与油溶性成分组合。然后可以将两种混合物加热至约85℃，并随后组合并冷却至室温以产生化妆品组合物。还可以使用本领域技术人员还已知的其它方法制备这样的化妆品组合物，所述方法包括首先按照实施例29中使用的步骤制备前体混合物。单独混合基底组分(聚合增稠剂和水)直至制成均匀凝胶。然后将两种混合物在室温下伴随混合组合以产生化妆品组合物。在比较例的情况下，通过首先在主容器中将Aristoflex AVC与水组合并混合直至均匀来制备组合物。随后将剩余成分添加至主容器并混合，伴随加热至85℃。然后将组合物伴随混合冷却至室温以产生化妆品组合物。制备的组合物和进行的观察总结在表4中。还参见样品30(图1)和比较样品A(图2)的显微照片，其在冷却至室温72小时后使用装配有正交偏光镜的Leitz Pol S光学显微镜在40x量级下拍摄。
表4
样品30 比较样品 A
聚合增稠剂 – Aristoflex AVC 0.95% 0.96%
固体试剂 – 氯咪巴唑 1.43% 1.43%
液体试剂 – Pelemol GTIS 2.14% 2.14%
三环癸烷甲酰胺类化合物 – 化合物C14 1.43% 0%
水 适量 适量
固体试剂/液体试剂重量比 0.67 0.67
初始和在2周时的显微观察 显著降低的量的晶体并且存在的那些较小 存在大量的结晶的固体试剂，其作为可见的大和长的针状晶体存在
在装配有正交偏光镜的显微镜中的两个样品的观察说明相比于没有三环癸烷甲酰胺类化合物的样品，包含三环癸烷甲酰胺类化合物的样品具有显著降低的量的结晶的固体试剂。
在以上实施例中，化妆品载体包括Aristoflex AVC和水；并且化妆品组合物前体是氯咪巴唑、酯-Pelemol GTIS和三环癸烷甲酰胺类化合物的混合物。
实施例31-使用水包油乳剂的实施例
通过首先在主容器中将黄原胶与水组合并混合直至均匀来制备以下组合物。随后将剩余成分添加至主容器并混合，伴随加热至85℃。然后将组合物伴随混合冷却至室温以产生化妆品组合物。还可以使用替代方法，例如使水与水溶性成分和油与油溶性成分组合。然后可以将两种混合物加热至约85℃，并随后组合并冷却至室温以产生化妆品组合物。还可以使用本领域技术人员还已知的其它方法制备这样的化妆品组合物，所述方法包括首先按照实施例29中使用的步骤制备前体混合物。单独混合基底组分(聚合增稠剂和水)直至制成均匀凝胶。然后将两种混合物在室温下伴随混合组合以产生化妆品组合物。在反面实施例的情况下，通过首先在主容器中将Aristoflex AVC与水组合并混合直至均匀来制备组合物。随后将剩余成分添加至主容器并混合，伴随加热至85℃。然后将组合物伴随混合冷却至室温以产生化妆品组合物。
制备的组合物和进行的观察总结在表5中。
表5
样品31 比较样品B
聚合增稠剂 – 黄原胶 0.47% 0.47%
乳化剂 – 吐温40 1.00% 1.00%
乳化剂 – 司盘40 1.00% 1.00%
固体试剂 – 水杨酸 1.43% 1.43%
液体试剂 – 甲氧基肉桂酸辛酯 2.14% 2.14%
三环癸烷甲酰胺类化合物 – 化合物C14 1.43% 0%
水 适量 适量
固体试剂/液体试剂重量比 0.67 0.67
初始和在2周时的显微观察 无结晶的固体试剂 存在结晶的固体试剂，其作为大的针状晶体存在
通过使水与水溶性成分和油与油溶性成分组合来制备实施例32-35中的以下组合物。将两种混合物加热至约85℃以确保所有组分充分溶解，并随后组合并伴随混合冷却至室温以产生化妆品组合物。本领域技术人员也可以使用替代方法。
实施例32-使用硅酮包水(water-in-silicone)的实施例
制备的组合物和进行的观察总结在表6中。
表6
样品32 比较样品C
硅油 – DC 200 15% 15%
乳化剂 - KSG310 5% 5%
固体试剂 – 阿伏苯宗 1.43% 1.43%
液体试剂 – 甲氧基肉桂酸辛酯 2.14% 2.14%
三环癸烷甲酰胺类化合物 – 化合物C14 1.43% 0%
水 适量 适量
固体试剂/液体试剂重量比 0.67 0.67
初始和在2周时的显微观察 显著降低的量的晶体 存在高浓度的结晶的固体试剂
实施例33-使用常规护肤膏的实施例
制备的组合物和进行的观察总结在表7中。
表7
样品33 比较样品D
聚合增稠剂 – Aristoflex AVC 0.85% 0.90%
乳化剂 – 鲸蜡醇 0.40% 0.40%
pH调节剂 – 三乙醇胺 0.79% 0.79%
乳化剂 – 硬脂酸 2.48% 2.48%
乳化剂 – 甘油硬脂酸酯 0.69% 0.69%
固体试剂 – 水杨酸 2.18% 2.18%
液体试剂 – 共轭亚油酸 3.57% 3.57%
三环癸烷甲酰胺类化合物 – 化合物C14 5.00% 0%
水 适量 适量
固体试剂/液体试剂重量比 0.61 0.61
初始和在2周时的显微观察 无结晶为针状物的结晶的固体试剂和显著降低的量的球型晶体 存在高浓度的结晶的固体试剂，其作为针状物和球型晶体二者存在
实施例34-使用模拟雪花膏的实施例
制备的组合物和进行的观察总结在表8中。
表8
样品34 比较样品E
乳化剂 – 脂肪酸 12.31% 12.31%
乳化剂 – 脂肪酸皂 3.20% 3.20%
固体试剂 – 阿伏苯宗 2.47% 2.47%
液体试剂 – 甲氧基肉桂酸辛酯 3.00% 3.00%
三环癸烷甲酰胺类化合物 – 化合物C14 4.00% 0%
水 适量 适量
固体试剂/液体试剂重量比 0.82 0.82
初始和在2周时的显微观察 显著降低的量的作为大的球型晶体存在的结晶的固体试剂，尽管二者都有大量的来自雪花膏中其它成分的晶体 存在高浓度的固体试剂，其作为更大的球型晶体存在
实施例35-使用水-油乳剂的实施例
制备的组合物和进行的观察总结在表9中。
表9
样品35 比较样品F
液体试剂 – 矿物油 15% 15%
乳化剂 - KSG310 5% 5%
固体试剂 – 氯咪巴唑 1.43% 1.43%
液体试剂 – Pelemol酯GTIS 2.14% 2.14%
三环癸烷甲酰胺类化合物 – 化合物C14 1.43% 0%
水 适量 适量
固体试剂/液体试剂重量比 0.08 0.08
初始和在2周时的显微观察 显著降低的量的结晶的固体试剂 高浓度的结晶的固体试剂，其作为非常大的针状物和小颗粒的分布存在
尽管根据目前的优选实施方案进行了描述，但理解的是这样的公开内容不解释为限制性的。在已经阅读以上公开内容之后，本领域技术人员无疑将想到各种修改和改变。因此，意图是将所附权利要求书解释为涵盖所有落入本发明的真实精神和范围内的这样的修改和改变。

Claims (16)

1.用于局部施用的化妆品组合物，其包含：
a)三环癸烷甲酰胺类化合物；
b)固体试剂；和
c)液体试剂；
其中固体试剂和液体试剂二者都是化妆品有益试剂；
其中固体试剂与液体试剂的重量比为0.001-1；
其中所述三环癸烷甲酰胺类化合物选自：
其中X选自
2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物中的固体有益试剂是防晒制品。
3.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物是洁齿剂、漱口剂、除臭剂、洁身剂、香波或调理剂。
4.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物是膏霜、护肤液、香脂或凝胶。
5.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物是化妆用组合物。
6.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述固体试剂与液体试剂的重量比为0.001-0.9。
7.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物中的固体有益试剂选自氯咪巴唑、恩索利唑、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、胆甾醇、烟酰胺、12-羟基硬脂酸、甘醇酸、2-羟乙基脲、水杨酸、多氯苯氧基苯酚、类黄酮，凡士林、棕榈酸视黄酯，乙酰氨基葡糖、十一碳烯酰基苯基丙氨酸、二羧酸，C4-6间苯二酚、维生素D、碳酸二辛酯、辛甘醇、对羟基苯甲酸C1-6酯及其混合物。
8.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物中的固体有益试剂选自栎精、十八碳烯二酸。
9.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物中的固体有益试剂是氯咪巴唑。
10.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物中的固体有益试剂是烟酰胺。
11.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物中的固体有益试剂是间苯二酚。
12.根据权利要求11的组合物，其中所述间苯二酚选自4-丁基间苯二酚、4-乙基间苯二酚、4-己基间苯二酚、4-苯基乙基间苯二酚、二甲氧基甲苯甲酰丙基间苯二酚、4-环戊基间苯二酚、4-环己基间苯二酚。
13.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物中的固体有益试剂是12-羟基硬脂酸。
14.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物还包含防腐剂，所述防腐剂选自氨基甲酸碘代丙炔基丁酯、苯氧基乙醇、咪唑烷基脲、脱氢乙酸钠和苄醇。
15.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述组合物中的液体试剂选自矿物油、共轭亚油酸、岩芹酸、肉豆蔻酸异丙酯、水杨酸乙基己基酯、辛酸/癸酸甘油三酯、视黄醇丙酸酯，奥克立林、甲氧基氰双苯丙烯酸酯、甲氧基肉桂酸辛酯、PPG-20甲基葡糖醚、聚丙二醇及其混合物。
16.使用根据在前权利要求中任一项的组合物将固体化妆品试剂局部递送至消费者的皮肤的非治疗目的的方法。
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