CN105377315B - 使用包括三羟基苯基的化合物将活性剂固定在基材上 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了将活性剂固定到基材表面上的方法，所述方法包括以下步骤：提供基材，使所述基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液接触，从而形成经过三羟基苯基处理的基材，以及使所述经过三羟基苯基处理的基材与活性剂接触，从而将所述活性剂固定在所述基材上。还提供了将活性剂固定在基材上的方法，所述方法包括以下步骤：提供基材，将包括三羟基苯基的化合物的溶液与活性剂的溶液组合，从而形成活性剂‑三羟基苯基缀合物的溶液，以及使所述基材与所述活性剂‑三羟基苯基缀合物的溶液接触，从而将所述活性剂固定在所述基材上。本发明还提供了在表面上固定有活性剂的基材和医疗装置或装置部件。

Description

使用包括三羟基苯基的化合物将活性剂固定在基材上
共同研究协议的各方的名称
所要求保护的本发明是作为在百特医疗用品公司(Baxter HealthcareCorporation)与西北大学(Northwestern University)之间的共同研究协议的范围内开展的活动的结果而作出的。
技术领域
本发明大体上涉及将活性剂固定在基材上。更具体地说，本发明涉及经由使偶联有活性剂的包括三羟基苯基的化合物与基材偶联/偶联到基材上来将活性剂固定在基材上的方法；固定有活性剂的基材；以及包含固定有活性剂的基材的医疗装置。
背景技术
用于血液透析或涉及生理性流体(如血液)或组织与医疗装置或装置部件之间的接触的其它应用的医疗装置和医疗装置部件已知会因接触而被蛋白质、细胞和/或细菌沉积物污损。来自血液的蛋白质沉积到医疗装置或医疗装置部件上对于通常被用作医疗装置和医疗装置部件的基材的许多材料来说是成问题的，特别是聚砜、聚碳酸酯、以及有机硅。在很多情况下，所述污损可能会损伤功能或造成医疗装置的故障。这个问题对于体外血液回路和其部件，如用于血液透析组中的管道来说是特别显著的。
将基材涂覆以活性剂，例如防污剂/抗微生物剂是本领域已知的。举例来说，已经使用3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)来合成含有二羟基苯基的聚合物，所述聚合物可以用作粘合剂聚合物，所述聚合物还提供防污/抗微生物涂层，如美国专利号7,618,937和美国专利申请公开号2010/0028719、2009/0123652、2008/0247984、2008/0169059、以及2006/0009550中所述。通常，衍生自DOPA的聚合物包含与DOPA共聚的包含肽(如赖氨酸)的锚定部分，如以下结构(I)中所示，它们对于大量生产来说可能是高成本的。认为与所述锚定部分偶联的肽或拟肽部分一般能抵抗或抑制蛋白质吸附或细胞对上面涂覆或附着有所述组合物的表面的污损。
或者，美国专利号7,622,533和美国专利申请公开号2010/0197868描述了一种粘合剂聚合物，所述聚合物包括与其连接的侧链DOPA基团或二羟基苯基(DHDP)衍生物以形成能够与不相似的基材结合的粘合剂聚合物，如以下结构(II)中所示。
然而，在这两种方法的情况下，DOPA从聚合物中的浸出是显著的毒性问题。
发明内容
本发明提供了将活性剂固定在基材表面上的方法，所述方法包括以下步骤：提供基材，使所述基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液接触，从而使所述三羟基苯基偶联到所述基材上以提供经过三羟基苯基处理的基材，以及使所述经过三羟基苯基处理的基材与活性剂接触，以使所述活性剂偶联到所述经过三羟基苯基处理的基材上，从而将所述活性剂固定在所述基材表面上。所述方法可以任选地包括以下步骤：在使所述基材与所述包括三羟基苯基的化合物的溶液接触之前将所述基材活化以在所述基材的表面上引入反应性部分。所述包括三羟基苯基的化合物可以是包括三羟基苯基的小分子或聚合物。所述聚合物可以是在聚合物的主链中包括三羟基苯基的聚合物或可替代地，包括具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。
在一个相关方面，本发明还提供了将活性剂固定在基材上的方法，所述方法包括以下步骤：提供基材，在溶液中将包括三羟基苯基的化合物与活性剂组合，从而形成活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液，以及使所述基材与所述活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液接触，从而使所述活性剂-三羟基苯基缀合物的三羟基苯基偶联到所述基材上，并且将所述活性剂固定在所述基材表面上。所述方法可以任选地包括以下步骤：在使所述基材与所述活性剂-三羟基苯基缀合物接触之前，将所述基材活化以在所述基材的表面上引入反应性部分。所述包括三羟基苯基的化合物可以是包括三羟基苯基的小分子或聚合物。所述聚合物可以是在聚合物的主链中包括三羟基苯基的聚合物或可替代地，包括具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。
在另一个相关方面，本发明提供了基材，所述基材具有被固定在其表面上的活性剂，所述基材具有偶联到基材表面上的包括三羟基苯基的化合物，其中所述化合物包括与其偶联的活性剂以将所述活性剂固定在所述基材上。所述包括三羟基苯基的化合物可以是包括三羟基苯基的小分子或聚合物。所述聚合物可以是在聚合物的主链中包括三羟基苯基的聚合物或可替代地，包括具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。
在另一个相关方面，本发明提供了医疗装置，所述医疗装置包括根据本发明的基材。
通过结合所附权利要求书查阅以下详细说明，本发明的另外的方面对于本领域技术人员来说可以变得显而易见。虽然本发明容许呈各种形式的实施方案，但是下文描述的是本发明的具体实施方案，应当了解的是，本公开内容是说明性的，并且不意图将本发明限于本文所述的具体实施方案。
具体实施方式
本发明提供了基材，所述基材具有有利地并且牢固地被固定在其表面上的活性剂；以及用于形成所述基材的方法。固定有活性剂的基材是特别有利的，这是因为它们可以相对低的成本生产，特别是相对于涂有衍生自肽-DOPA共聚物的粘合剂聚合物的现有技术基材来说。固定有活性剂的基材还可以是特别有利的，这是因为它们表现出低毒性，特别是相对于使用基于DOPA的粘合剂聚合物涂覆的现有技术基材来说。
本发明提供了将活性剂固定在基材表面上的方法，所述方法包括以下步骤：提供基材，使所述基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液接触以使所述三羟基苯基偶联到所述基材上，以提供经过三羟基苯基处理的基材，以及使所述经过三羟基苯基处理的基材与活性剂接触以使所述活性剂偶联到所述经过三羟基苯基处理的基材上，从而将所述活性剂固定在所述基材上。所述方法可以任选地包括以下步骤：在使所述基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液接触之前，将所述基材活化以在所述基材的表面上引入反应性部分。所述方法还可以包括以下步骤：在使经过三羟基苯基处理的基材与活性剂接触之前，使所述经过三羟基苯基处理的基材与接头化合物的溶液接触，从而使所述接头化合物偶联到所述经过三羟基苯基处理的基材的三羟基苯基上。
任选地，所述方法包括将活性剂固定在具有金属表面的基材上的方法。通常，虽然不意图受理论所束缚，但是认为包括三羟基苯基的化合物的三羟基苯基是通过在三羟基苯基与金属基材表面的金属离子之间形成两个或更多个键，从而使所述三羟基苯基螯合到所述金属基材表面上(并且从而基本上螯合到基材本身上)而偶联到所述金属基材上。如本文所用的“具有金属表面的基材”涵盖包括金属涂层的基材，例如已经被金属化的基材以及基本上由金属组成的基材。金属表面可以是金属氧化物表面。金属和/或金属氧化物表面一般包括金属离子。
如本文所用的“固定(immobilizing)”或“固定(immobilized)”涵盖了以下各项中的任一种：使活性剂固定、附着、附加、连接和/或接合到基材表面上。活性剂在基材表面上的固定可以使用许多不同的技术来确认。举例来说，活性剂的固定可以通过使用本领域已知的测定来证实存在活性剂的活性来确认。可以使用功能测定来评估活性剂的活性。举例来说，可以使用血栓形成测定来检测抗血栓形成剂，如肝素、4-羟基香豆素等。此外，例如，活性剂可以被标记有可以在所述活性剂被固定到基材上时在所述基材上被检测到的荧光染料、同位素标记、或放射性标记。活性剂的存在还可以使用表面光谱法来确定，所述表面光谱法诸如X射线光电子光谱法(XPS)、傅里叶变换红外线反射-吸收光谱法(Fouriertransform infrared reflection-absorption spectroscopy，FTIRRAS)、以及拉曼光谱法(Raman spectroscopy)。此外，可以使用阳离子染色剂来确认/检测阴离子活性剂的存在，例如，阿尔新蓝(Alcian blue)和甲苯胺蓝(Toluidine blue)与诸如肝素等阴离子活性剂形成复合体。
如本文所用的“螯合(chelation)”和“螯合(chelating)”涵盖了在诸如三羟基苯基的多齿配体与单个金属离子之间经由三羟基苯基的羟基而形成或存在两个或更多个单独的键。所述两个或更多个单独的键一般被认为是离子键并且可以包括配位键、配价键、偶极键等。三羟基苯基的羟基与金属基材表面的金属离子的螯合可以通过在具有金属表面的基材上提供包括三羟基苯基的化合物的薄膜(如单层)并且使用傅里叶变换红外光谱法(FTIR)、傅里叶变换红外线反射-吸收光谱法(FTIRRAS)、拉曼光谱法、或循环伏安法以确认螯合来确认。当包括三羟基苯基的化合物以大于一个单层的厚度偶联到金属表面上时，预期包括三羟基苯基的化合物的第一单层将以与仅由单层制备的薄膜相同的方式螯合到所述表面上。
如本文所用的“偶联(coupling)”和“偶联(couple)”涵盖了共价键形成、氢键形成、离子键形成(例如静电引力)以及范德华相互作用(van der Waals interaction)中的任一种，例如经由上述作用，包括三羟基苯基的化合物可以吸附到/粘附到/偶联到基材表面或接头化合物上/与基材表面或接头化合物缔合，并且经由上述作用，活性剂可以吸附到/粘附到/偶联到包括三羟基苯基的化合物或接头化合物上/与包括三羟基苯基的化合物或接头化合物缔合。
如本文所用的“包括三羟基苯基的化合物”涵盖了包括三羟基苯基的小分子化合物、聚合物、以及三羟基苯基-接头缀合物。包括三羟基苯基的聚合物包括其中三羟基苯基处于聚合物主链中的聚合物以及包括具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。
如本文所用的“三羟基苯基”指的是包含被至少三个羟基取代的苯环的化合物。所述三羟基苯基因此包括包含被三个羟基，以及甚至被四个羟基取代的苯环的化合物。一般来说，包含被三个羟基取代的苯环的化合物是优选的。包含被三个羟基取代的苯环的化合物是有利的，这是因为除了三个羟基之外，这样的化合物还具有可供使用的三个潜在的具有反应性的位点，所述位点可以选自但不限于三羟基苯基的苯基部分的未取代的碳以及与三羟基苯基的苯基部分共价键合的其它反应性基团。举例来说，两个未取代的碳和/或反应性基团可以使包括三羟基苯基的化合物与基材表面和活性剂偶联、与基材和接头化合物偶联、或与两个另外的包括三羟基苯基的化合物经由另外的三羟基苯基上具有反应性的位点偶联(即引起聚合物形成)。具有第三个具有反应性的位点的化合物除了可以使用两个具有反应性的位点进行的偶联之外还可以有利地与接头化合物、活性剂或另一个包括三羟基苯基的化合物偶联，并且对于包括三羟基苯基的聚合物的交联来说可以是特别有利的。此外，不意图受任何具体理论所束缚，认为包含被三个羟基取代的苯环的化合物相对于具有一个或两个羟基的化合物是有利的，这是因为通常，包含三个羟基的化合物的苯基部分上的未取代的碳相对更具反应性。举例来说，随着苯环上羟基的数目增加，氧化速率一般增加，并且因此，含有三羟基苯基的化合物比具有仅被一个或两个羟基取代的苯基的相应化合物相对更容易形成醌样物质。因此，包含被至少三个羟基取代的苯环的化合物通常具有比具有仅被一个或两个羟基取代的苯基的相应化合物上的未取代的碳相对更具反应性的未取代的碳。
如本文所用的包括三羟基苯基的化合物上的“具有反应性的位点”或“反应性位点”并非指的是羟基部分本身，而是指的是包括三羟基苯基的化合物上的任何其它位点，经由所述任何其它位点，活性剂、接头化合物、或另外的包括三羟基苯基的化合物可以与包括三羟基苯基的化合物偶联。举例来说，具有反应性的位点可以包括三羟基苯基的苯基部分的未取代的碳以及与三羟基苯基的苯基部分共价键合的反应性基团，所述反应性基团可以包括但不限于羧基、羧酸酯、酰胺、酰基卤、醛、酮、以及酯。
如本文所用的“聚合物”涵盖具有两个或更多个重复单元的任何化合物，例如二聚体、三聚体、以及更高级的低聚物。所述重复单元可以是相同的，从而提供均聚物；或可以是不同的，从而提供共聚物。
如本文所用的“活性剂”涵盖活性剂(包括本文所具体提到的那些)和活性剂-接头缀合物。
如本文所用的“接头化合物”涵盖具有至少两个端基以使得接头化合物可以偶联到并且从而连接两个单独的分子的任何化合物。举例来说，所述接头化合物可以经由第一端基与三羟基苯基的反应性基团和/或未取代的碳偶联并且经由第二端基与可聚合的部分偶联，以形成可聚合的单体。或者，所述接头化合物可以经由第一端基与三羟基苯基的反应性基团和/或未取代的碳偶联并且经由第二端基与活性剂偶联，以形成三羟基苯基-接头-活性剂缀合物。
如本文所用的“缀合物”指的是由包括三羟基苯基的化合物、接头化合物和/或活性剂中的两种或更多种偶联在一起所产生的物质。已经被缀合的物质直接提供于术语“缀合物”之前。所述缀合物可以通过使欲形成缀合物的两种物质偶联而形成，如上文所定义。
在一个相关方面，本发明还提供了将活性剂固定在基材上的方法，所述方法包括以下步骤：提供基材，在溶液中将包括三羟基苯基的化合物和活性剂组合以使所述包括三羟基苯基的化合物和所述活性剂偶联，从而形成活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液，以及使所述基材与所述活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液接触以使所述活性剂-三羟基苯基缀合物的三羟基苯基偶联到所述基材上并且从而将所述活性剂固定在所述基材上。所述包括三羟基苯基的化合物可以是包括三羟基苯基的小分子或聚合物。所述聚合物可以是在聚合物的主链中包括三羟基苯基的聚合物或可替代地，包括具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。
所述活性剂-三羟基苯基缀合物可以与接头化合物偶联的活性剂的形式提供，所述接头化合物还与包括三羟基苯基的化合物的三羟基苯基偶联。
组合步骤和接触步骤可以同时进行以使得包括三羟基苯基的化合物和活性剂在基材的存在下组合，或者可替代地，组合步骤和接触步骤可以单独和按顺序进行。任选地，用根据本发明的方法加以处理的基材是具有金属表面的基材。通常，虽然不意图受理论所束缚，但是认为三羟基苯基是通过在三羟基苯基与金属基材表面的金属离子之间形成两个或更多个键，从而使三羟基苯基螯合到金属基材表面上(并且从而基本上螯合到基材本身上)而偶联到金属基材上。
在另一个相关方面，本发明提供了基材，所述基材具有被固定在其表面上的活性剂，所述基材具有偶联到基材表面上的包括三羟基苯基的化合物，其中所述三羟基苯基包括与其偶联的活性剂以将所述活性剂固定在所述基材上。所述包括三羟基苯基的化合物可以是包括三羟基苯基的小分子或聚合物。所述聚合物可以是在聚合物的主链中包括三羟基苯基的聚合物或可替代地，包括具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。可以经由接头化合物使活性剂与三羟基苯基偶联，以将所述活性剂固定在所述基材上。任选地，所述基材是具有金属表面的基材。通常，虽然不意图受理论所束缚，但是认为三羟基苯基螯合到金属基材表面上以使得在三羟基苯基与基材的金属表面的金属离子之间存在两个或更多个键。
在另一个相关方面，本发明提供了医疗装置，所述医疗装置包括根据本发明的基材。包含根据本发明的基材的医疗装置和医疗装置部件可以包括有利地使所述装置或装置部件具有抗细菌性、防污性和/或抗血栓形成性的活性剂。当然，所述活性剂可以表现出其它治疗活性或有益活性。
包含与其固定的活性剂的医疗装置和医疗装置部件可以是特别有利的，这是因为所述医疗装置或装置部件可以通过将活性剂固定在/固定到其(基材)表面上而被有效地“涂覆”，并且从而减少对使用(相同的或相似的)活性剂治疗患者的需要。举例来说，所用的治疗需要体外血液回路，诸如用于血液透析、单采成分血(apheresis)或冠状动脉搭桥的体外血液回路的患者常常在程序之前被施用以肝素(或起类似作用的活性剂)以防止在血液回路泵和管道中形成血凝块。然而，除了抑制血凝块形成之外，施用显著量的肝素还可能使患者在治疗之后容易出血。因此，将有利的是，使用固定有肝素的血液回路装置，从而减少在所述程序之前为治疗所需的肝素的量以及患者遭受出血问题的随之而来的风险和/或减少对在所述程序之后较长时间的住院或医疗护理的需要。
一般来说，根据本发明的方法经由使用包括可以偶联到基材表面上的三羟基苯基的化合物而使得活性剂被固定在基材表面上。本文所述的方法可以包括使用包括三羟基苯基的化合物的溶液(例如三羟基苯基-接头缀合物的溶液、包括三羟基苯基的小分子化合物(如没食子酸)的溶液以及包括三羟基苯基的聚合物(如聚没食子酸)的溶液)、接头化合物的溶液、活性剂的溶液(包括分立的活性剂以及活性剂-接头缀合物的溶液)、以及活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液。用于制备包括三羟基苯基的化合物的溶液、接头化合物的溶液、活性剂的溶液、以及活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液的溶剂可以是适于用作包括三羟基苯基的化合物、接头化合物、活性剂和/或活性剂-三羟基苯基缀合物的载体的任何溶剂。举例来说，本文所述的溶液可以包含水溶液、包括但不限于以下各项的其它溶剂：醇；二醇；有机硫，如环丁砜；醚，如乙醚和四氢呋喃；烷烃；芳族化合物；卤代烃，如氯仿和二氯甲烷；以及前述物质的组合。当在本文使用术语“溶液”时，其中所含的组分没有必要完全溶解。因此，如本文所用的术语溶液涵盖其中组分分散的分散液和其中组分基本上或甚至完全溶解的溶液这两者。一般来说，组分完全溶解是优选的。此外，如本文所用的术语“溶液”包括气溶胶化的溶液。
在本发明的一个方面，将活性剂固定在基材上的方法包括以下步骤：
提供具有表面的基材；
使所述基材与包括三羟基苯基的化合物接触，从而使所述三羟基苯基偶联到所述基材表面上以提供经过三羟基苯基处理的基材；以及
使所述经过三羟基苯基处理的基材与活性剂接触以使所述活性剂与三羟基苯基偶联，从而将所述活性剂固定在所述基材上。
在本发明的另一个方面，将活性剂固定在基材上的方法包括以下步骤：
提供具有表面的基材；
在溶液中将包括三羟基苯基的化合物与活性剂组合以使三羟基苯基和活性剂偶联，从而形成活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液；以及
使所述基材与活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液接触，从而使所述活性剂-三羟基苯基缀合物的三羟基苯基偶联到所述基材表面上并且将所述活性剂固定在所述基材上。
在上述实施方案的改进方案中，所述方法还包括在使所述经过三羟基苯基处理的基材与活性剂的溶液接触之前，将所述经过三羟基苯基处理的基材用水洗涤，从而形成洗涤过的经过三羟基苯基处理的基材，以及任选地使诸如氮气的惰性气体在所述洗涤过的经过三羟基苯基处理的基材上流动。
在上述实施方案的另一个改进方案中，所述方法还包括将在表面上固定有活性剂的基材用水洗涤，从而形成洗涤过的在表面上固定有活性剂的基材以及任选地使诸如氮气的惰性气体在所述洗涤过的在表面上固定有活性剂的基材上流动。
在上述实施方案的又另一个改进方案中，所述方法还包括以下步骤：在使所述经过三羟基苯基处理的基材与活性剂的溶液接触之前，使所述经过三羟基苯基处理的基材与接头化合物的溶液接触，从而使所述接头化合物偶联到所述经过三羟基苯基处理的基材的三羟基苯基上。
所述方法可以被选择以使得可以控制偶联到基材表面上的活性剂-三羟基苯基缀合物的密度。不意图受任何具体理论所限制，认为当在使活性剂与三羟基苯基偶联之前使三羟基苯基偶联到基材表面上时，所得的经过三羟基苯基处理的基材具有偶联到所述表面上的三羟基苯基的相对密集的覆盖。还认为当在使三羟基苯基偶联到基材表面上之前形成活性剂-三羟基苯基缀合物时，在与在使活性剂与三羟基苯基偶联之前所制备的经过三羟基苯基处理的基材相比时，所得的固定有活性剂的基材具有偶联到所述表面上的活性剂-三羟基苯基缀合物的相对更低的密度。当在使三羟基苯基偶联到基材上之前形成活性剂-三羟基苯基缀合物时，本领域的普通技术人员可以容易地控制条件以使得相对于三羟基苯基上的活性剂或反应性基团上所存在的任何潜在的结合位点与基材表面的偶联，促进三羟基苯基的未取代的碳与基材表面的偶联。
基材
一般来说，被固定有(或将被固定有)活性剂的基材可以是任何基材。合适的基材可以包括但不限于无机氧化物(例如二氧化硅，即在常规上被称为玻璃的材料)、陶瓷、包括金属氧化物在内的金属、半导体和/或聚合物基材。金属基材包括例如已经被金属化的基材的包括金属涂层的基材以及基本上由金属组成的基材。如本文所用的“金属化的基材”指的是已经被完全或部分涂有金属的基材(包括但不限于已经被改性以包括金属涂层的非金属基材)。合适的金属基材可以包括但不限于不锈钢、钴、钛、镍、锆、钽、铬、钨、钼、锰、铁、钒、铌、铪、铝、锡、钯、钌、铱、铑、金、银、铂、前述物质的氧化物、前述物质的合金、以及前述物质的组合。用于在基材上形成金属化涂层的合适的方法包括溅射、热蒸发、电子束蒸发、无电沉积、以及化学气相沉积。合适的聚合物基材可以包括但不限于丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚丙烯腈、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚醚、聚砜、有机硅、聚二甲基硅氧烷、聚四氟乙烯、聚异戊二烯、以及其共混物和共聚物。在一个方面，所述基材具有自始包括合适的反应性部分的表面。本发明的基材还包括具有已经被活化(或改性)以包括反应性部分的表面的那些基材。反应性部分是有用的，这是因为它们可以用于使三羟基苯基共价键合到基材表面上，通常经由在基材表面上的亲核基团与三羟基苯基的未取代的碳之间形成键来实现。然而，这样的反应性部分无需存在，这是因为在基材表面上不存在反应性部分的情况下，所述化合物的三羟基苯基仍将吸附到/粘附到/偶联到基材上/与基材缔合。
根据本发明的基材可以用于提供医疗装置或医疗装置部件的一个或多个表面。所述医疗装置或医疗装置部件可以是任何医疗装置或医疗装置部件，所述医疗装置或医疗装置部件可以受益于具有被固定在其表面上的活性剂，特别是经常与患者的生物流体接触的医疗装置。医疗装置或医疗装置部件可以包括但不限于预期用于诊断、治愈、减轻、治疗、或预防人类或其它动物的疾病或其它病况或者意图影响人类或其它动物的身体的结构或任何功能的仪器、设备、工具、机器、用具、植入物、以及其部件和附件。示例性医疗装置可以包括但不限于体外血液回路装置，如血液透析泵和冠状动脉搭桥泵和其部件。自体输血、单采成分血、血液滤过、血浆置换术、以及体外膜式氧合也涉及使用体外血液回路来从患者的循环中取出血液并且在使血液返回到患者的循环中之前对其加以处理。
包括受益于在表面上固定有活性剂的基材的具体医疗装置和/或医疗装置部件包括但不限于管道；流体袋；隔膜；旋塞阀；夹具；过滤器；导管，如静脉导管、导尿管、福利导管(Foley catheter)、尿道内导管、动脉内导管、骨内导管、鞘内导管、肺内导管以及疼痛管理导管；气管插管；鼻胃管；透析组；透析连接器；支架；腹塞；喂食管；留置装置；手术工具；针；套管；医用泵；泵壳；垫片，如有机硅O型圈；注射器；手术缝合线；过滤装置；药物复原装置；植入物；金属螺丝；以及金属板。另外的示例性医疗装置包括但不限于有创性医疗装置、耐用医疗装置、医用流体容器、医用流体流动系统、输注泵、患者监测器、以及经常与患者的生物流体接触的任何其它医疗装置。
耐用医疗装置的实例包括静脉内(I.V.)泵、患者监测器等。医用流体流动系统的实例包括静脉内组、腹膜内组、以及其部件，例如像鲁尔接入装置(luer access device)。典型的静脉内组使用塑料管将被抽血的受试者与一种或多种医用流体源，如静脉内溶液或药物容器连接。静脉内组任选地包括一个或多个接入装置，从而提供通往流体流动路径的通路以允许流体被添加到静脉内管道中或从静脉内管道中被抽出。接入装置有利地消除了对反复地对受试者进行抽血的需要并且允许立即向所述受试者施用药物或其它流体，如所公知的那样。接入装置可以被设计用于与利用标准鲁尔接头的连接设备一起使用，并且这些装置通常被称为“鲁尔接入装置”、“鲁尔启动装置”或“LAD”。LAD可以被改进而具有一种或多种特征，如杀菌指示装置。各种LAD说明于美国专利号5,242,432、5,360,413、5,730,418、5,782,816、6,039,302、6,669,681和6,682,509、以及美国专利申请公开号2003/0141477、2003/0208165、2008/0021381和2008/0021392中，它们的公开内容在此以引用的方式整体并入本文。
静脉内组或腹膜内组可以包括另外的任选的部件，包括例如隔膜、塞子、旋塞阀、连接器、保护连接器盖、连接器闭合件、适配器、夹具、延伸组、过滤器等。因此，可以受益于本发明的另外的合适的医疗装置和医疗装置部件包括但不限于：静脉内管道、静脉内流体袋、静脉内组接入装置、隔膜、旋塞阀、静脉内组连接器、静脉内组连接器盖、静脉内组连接器闭合件、静脉内组适配器、夹具、静脉内过滤器、静脉内泵、静脉内杆、导管、针、套管、听诊器、患者监测器、腹膜内管道、腹膜内流体袋、用于腹膜内组的接入装置、腹膜内组连接器、腹膜内组适配器、以及腹膜内过滤器。代表性的接入装置包括但不限于：鲁尔接入装置，包括但不限于无针鲁尔接入装置。所述医疗装置的表面可以是如本文所述的任何基材。
基材表面可以通过本领域已知的任何合适的机制被活化(或改性)以包括反应性部分。本发明的基材的表面上的合适的反应性部分可以包括但不限于亲核基团。亲核基团是本领域公知的并且可以包括但不限于羟基、醇盐、胺、亚硝酸盐、硫醇、硫醇盐、咪唑、以及其组合。
可以使用等离子体处理，包括但不限于氩处理或电晕处理；化学处理，包括但不限于氧化处理；酸处理；碱处理；等来将基材表面活化或改性以包括反应性部分。将基材表面氧化以使得基材表面包括羟基的合适的方法是本领域已知的并且可以包括例如将基材表面用任何氧化剂处理，所述氧化剂包括但不限于过氧化氢、无机过氧化物、过锰酸盐，包括钾盐、钠盐、铵盐、以及钙盐；四氧化锇、以及前述物质的组合。作为另一个实例，可以通过将基材用酸处理、碱处理或氩等离子体来处理以将聚酯基材活化或改性以包括羟基。将基材活化或改性以包括胺的合适的方法包括将聚酰胺基材用酸处理、碱处理或氩等离子体处理。将基材改性以包括硫醇的合适的方法包括将聚硫酯基材用酸处理、碱处理或氩等离子体处理。在等离子体处理后可以使经过等离子体处理的基材暴露于气体以产生反应性部分。举例来说，可以使用等离子体产生自由基，然后通过暴露于诸如氧气、氨、以及硫化氢的气体而继而产生反应性部分并且从而分别产生羟基、胺以及硫醇。
合适的等离子体可以由各种惰性气体和反应性气体以及惰性气体的混合物、反应性气体的混合物、和/或惰性气体和反应性气体的混合物而产生。用于根据本发明的方法使用的等离子体可以通过各种已知的方法，如通过施加电场和/或磁场而产生。可以使用各种类型的功率源来产生用于所公开的方法中的合适的等离子体；典型的功率源包括直流电流(DC)、射频(RF)、微波、以及激光功率源。平行板等离子体源例如使用RF功率源以经由气体放电来产生等离子体。RF功率源的另一个实例是电感耦合等离子体源，所述电感耦合等离子体源使用电感耦合的RF源产生等离子体。RF功率源可以13.56MHz或容易由本领域普通技术人员确定的另一合适的频率运行。微波功率源包括例如电子回旋共振(ECR)源。微波频率可以是2.45GHz或容易由本领域普通技术人员确定的另一合适的频率。等离子体可以在各种压力下产生，并且合适的等离子体压力可以容易由本领域普通技术人员确定。可以例如在大气压下或在真空下产生等离子体。与更低的压力相比，在更高的压力下，对基材的损伤可能是更普遍的。因此，使用更低的压力可以防止或减少对基材的损伤，从而允许使用延长的暴露时间和/或升高的功率水平。可以产生等离子体时的典型压力包括约0.001托至约760托的压力，例如约0.01托至约100托、约0.05托至约50托、和/或约0.1托至约10托，但是也可以使用更高的压力和更低的压力。
在本发明的另一个实施方案中，可以通过在引发剂存在下对基材进行紫外线照射和/或热处理(例如在约40℃至约110℃下)以在基材表面上形成自由基来将基材表面改性以包括自由基作为反应性部分。引发剂可以是本领域已知的能够在经受紫外线照射和/或高温，例如约40℃至约110℃时形成自由基的任何引发剂。合适的引发剂可以包括但不限于二苯甲酮；过氧化物，包括但不限于过氧化氢、过氧化苯甲酰、过氧化乙酰、月桂基过氧化物、过乙酸叔丁酯、叔丁基氢过氧化物、以及二叔丁基过氧化物；二氧化氮、偶氮双异丁腈(AIBN)、以及2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)。如上所述，可以通过分别暴露于诸如氧气、氨、以及硫化氢的气体将基材表面上所产生的自由基转化成诸如羟基、胺以及硫醇的反应性部分。
在基材表面已经被改性以包括诸如羟基的反应性部分后，所述基材表面可以被进一步改性以使得一种反应性部分被置换为不同的反应性部分。举例来说，硫醇可以被羟基置换，或反之亦然。
基材表面上的反应性部分可以与包括三羟基苯基的化合物偶联。如上文所阐明，包括三羟基苯基的化合物经由形成共价键、形成氢键、形成离子键、范德华相互作用或上述各项的组合而吸附到/粘附到/偶联到基材表面上/与基材表面缔合；当在基材表面上存在反应性部分时，三羟基苯基有利地吸附到/粘附到/偶联到所述反应性部分上/与所述反应性部分缔合。通常，包括三羟基苯基的化合物是通过经由三羟基苯基上的未取代的碳或经由三羟基苯基上的反应性基团与基材表面上的反应性部分形成一个或多个共价键而偶联到基材表面上的，如下文所述。在其中基材具有金属基材表面的实施方案中，不意图受理论所束缚，认为包括三羟基苯基的化合物与金属基材表面的金属离子螯合以在三羟基苯基与金属基材表面的金属离子之间形成两个或更多个键。包括三羟基苯基的化合物还经由三羟基苯基上的未取代的碳或经由包括三羟基苯基的化合物上的反应性基团与活性剂偶联(在使包括三羟基苯基的化合物偶联到基材上之前或之后)，从而最终形成固定有活性剂的基材。包括三羟基苯基的化合物经由形成共价键、形成氢键、形成离子键、范德华相互作用、或上述各项的组合吸附到/粘附到/偶联到活性剂上/与活性剂缔合。通常，包括三羟基苯基的化合物通过与活性剂形成一个或多个共价键而与活性剂偶联。
包括三羟基苯基的化合物
使基材与包括三羟基苯基的化合物接触以使三羟基苯基偶联到基材表面上。如先前所述，包括三羟基苯基的化合物经由形成共价键、形成氢键、形成离子键、范德华相互作用或上述各项的组合而吸附到/粘附到/偶联到基材表面上/与基材表面缔合。通常，当存在反应性部分时，三羟基苯基通过与所述反应性部分形成一个或多个共价键而与基材上的反应性部分偶联。当存在金属表面的金属离子时，认为包括三羟基苯基的化合物通过螯合偶联到金属基材表面上。三羟基苯基因此通常具有所提供的三羟基苯基的羟基中的两个以使得它们彼此处于邻位或间位，即所述羟基提供于苯基右侧的直接相邻的碳上或被提供而在其间有一个碳原子，通常是未取代的碳原子。如上文所述，包括三羟基苯基的化合物涵盖包括三羟基苯基的小分子化合物、聚合物、以及三羟基苯基-接头缀合物。包括三羟基苯基的聚合物包括其中三羟基苯基处于聚合物主链中的聚合物以及包括侧链三羟基苯基的聚合物。三羟基苯基-接头缀合物包括包含与接头化合物偶联的三羟基苯基的小分子或聚合物化合物。
一般来说，合适的三羟基苯基具有至少两个具有反应性的位点，以使得所述三羟基苯基可以偶联到基材上，从而形成经过三羟基苯基处理的基材，并且还与活性剂、另一个包括三羟基苯基的化合物、接头化合物和/或前述物质的组合中的至少一种偶联。包括三羟基苯基的合适的小分子化合物包括但不限于没食子酸、间苯三酚甲酸、没食子酸酰胺、5-甲基-苯-1,2,3-三醇、3,4,5-三羟基苯甲醛、2,3,4-三羟基苯甲醛、没食子酸苯乙酮、3,4,5-三羟基苯甲酰胺、2,3,4-三羟基苯甲酸、5-羟基多巴胺盐酸盐、没食子酸甲酯、邻苯三酚、其衍生物以及前述物质的盐。还可以使用上述小分子化合物制备包含三羟基苯基的聚合物。
作为非限制性实例，没食子酸经由它的三羟基苯基的苯环上的至少两个未取代的碳而能够与基材表面反应性部分、活性剂、另一个没食子酸、接头化合物、以及前述物质的组合中的两种结合，从而将活性剂固定在基材表面上。没食子酸还能够经由它的羧酸部分与基材表面反应性部分、活性剂、另一个没食子酸或接头化合物结合，如下文对于接头化合物所述。因此，没食子酸有利地具有三个羟基以及三个具有反应性的位点，它们可以参与并且有助于活性剂在基材表面上的固定。包括三羟基苯基的其它化合物必然包括至少两个具有反应性的位点，例如，苯环上的至少两个未取代的碳和/或反应性基团(如上述羧酸部分)以便也能够与基材表面反应性部分、活性剂、另一个包括三羟基苯基的化合物、接头化合物、以及前述物质的组合中的两种偶联，从而将活性剂固定在基材表面上。三羟基苯基的苯环上的合适的反应性基团包括但不限于羧基、羧酸酯、酰胺、酰基卤、醛、酮以及酯。
接头化合物
包括三羟基苯基的化合物可以与接头化合物偶联，从而形成三羟基苯基-接头缀合物。包括三羟基苯基的化合物经由形成共价键、形成氢键、形成离子键、范德华相互作用、或上述各项的组合吸附到/粘附到/偶联到接头化合物上/与接头化合物缔合。通常，三羟基苯基是通过经由三羟基苯基上的未取代的碳或经由三羟基苯基上的反应性基团与接头化合物形成共价键而与接头化合物偶联。三羟基苯基上的反应性基团可以是可以与接头化合物上的亲核基团反应的任何反应性基团。三羟基苯基上的合适的反应性基团包括但不限于羧基、羧酸酯、酰胺、酰基卤、醛以及酯。三羟基苯基上的反应性基团可以例如通过酯基转移或酰胺基转移而与接头化合物偶联。酯基转移或酰胺基转移可以任选地通过活化剂化合物来促进，所述活化剂化合物诸如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、羟基苯并三唑(HOBt)、或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)。当然，类似于接头化合物，包括亲核基团的活性剂也可以通过酯基转移或酰胺基转移与三羟基苯基的反应性基团偶联。
接头化合物可以是任何合适的化合物，所述化合物具有第一端基和第二端基，所述端基使得所述接头能够与三羟基苯基的反应性基团和/或未取代的碳偶联并且与可聚合的部分偶联以形成可聚合的单体，或者与三羟基苯基的反应性基团和/或未取代的碳偶联并且与活性剂偶联以形成三羟基苯基-接头-活性剂缀合物。聚乙二醇、二胺、二醇以及二硫醇均是有用的代表性接头化合物。在一个方面，合适的接头化合物包括但不限于根据式(I)的化合物：
其中n是至少1的整数，R是任何亲核基团，包括但不限于羟基、醇盐、胺、亚硝酸盐、硫醇、硫醇盐、咪唑以及氨氧基，R"是R或反应性基团，包括但不限于羧基、羧酸酯、酰胺、酰基卤、醛以及酯，并且其中每一个R'是相同的或不同的并且可以选自由以下各项组成的组：H和取代的或未取代的低级烷基，例如C1至约C5烷基。当使用水溶液时，n通常是约1至5(只要在所选的水性系统中实现溶解即可)；当使用有机溶剂时，n可以是约1至10。举例来说，合适的接头化合物可以包括但不限于包含第一胺端基和第二胺端基的直链双胺，如1,3-二氨基丙烷、1,4-二氨基丁烷、1,5-二氨基戊烷和/或1,6-二氨基己烷。
合适的接头化合物还包括具有两个或更多个末端官能团的任何化合物，所述末端官能团可以与三羟基苯基的反应性基团和/或未取代的碳、可聚合的部分和/或活性剂偶联。如本文所用的“末端”指的是任何碳链或支链的最后的官能团，包括直链化合物的端基以及支链化合物的任何支链末端。通常，所述官能团将是亲核基团。亲核基团是本领域公知的并且可以包括但不限于羟基、醇盐、胺、亚硝酸盐、硫醇、硫醇盐、咪唑、氨氧基以及其组合。举例来说，合适的接头化合物可以包括但不限于支化聚乙二醇分子，其中每一个支链均是由亲核基团封端(包括但不限于8臂PEG-氨氧基、8臂PEG-硫醇、8臂PEG-胺、8臂PEG-羟基、4臂PEG-氨氧基、4臂PEG-硫醇、4臂PEG-胺、4臂PEG-羟基等)；二硫醇；双胺；以及其它聚亲核基团。
认为在使包括三羟基苯基的化合物和接头化合物在溶液中接触之后，三羟基苯基上的任何一个或多个反应性基团和/或一个或多个未取代的碳可以与接头化合物偶联，从而形成三羟基苯基-接头缀合物。所述接头化合物经由形成共价键、形成氢键、形成离子键、范德华相互作用、或上述各项的组合而吸附到/粘附到/偶联到三羟基苯基上/与三羟基苯基缔合。通常，接头化合物通过与三羟基苯基形成一个或多个共价键而与三羟基苯基偶联。一般的三羟基苯基-接头缀合物可以由式(IIa)、(IIb)以及(IIc)表示：
其中X可以是卤素、胺、硫醇、醛、羧酸、羧酸酯、酰基卤、酯、丙烯酸酯、乙烯基、C1至C10支链或直链烷基胺、C1至C10支链或直链烷基硫醇、C1至C10支链或直链烷基醛、C1至C10支链或直链烷基羧酸、C1至C10支链或直链烷基羧酸酯、C1至C10支链或直链烷基酰基卤、C1至C10支链或直链烷基酯、或C1至C10支链或直链烷基丙烯酸酯并且R是接头化合物。对于所列取代基的碳链的长度，当使用水溶液时，链长通常是C1至C5(只要在所选择的水性系统中实现溶解即可)；当使用有机溶剂时，链长可以是C1至C10。根据化合物(IIa)、(IIb)以及(IIc)，三个羟基可以提供于C2、C3、C4、C5、以及C6中的任何三个上。举例来说，当包括三羟基苯基的化合物是羧酸，如没食子酸(并且因此X是羧基)时，三羟基苯基-接头缀合物可以具有式(IIa)或式(IIb)：
其中如上，R是接头化合物。此外，当三羟基苯基-接头缀合物是根据(IIa)和(IIb)的没食子酸-接头缀合物时，三个羟基提供于C3、C4以及C5上，并且接头R提供于羧基(IIa)或C2或C6中的一个(IIb)上。当包括三羟基苯基的化合物是邻苯三酚时，邻苯三酚-接头缀合物可以具有式(IIc)：
其中R是接头化合物并且三个羟基可以提供于C2、C3、C4、C5以及C6中的任何连续三个上。
可以在使基材与包括三羟基苯基的化合物接触之前，使接头化合物与包括三羟基苯基的化合物偶联。或者，可以使经过三羟基苯基处理的基材与接头化合物的溶液接触，从而使接头化合物与三羟基苯基偶联。远离三羟基苯基的接头端基可以与活性剂偶联，从而形成三羟基苯基-接头-活性剂缀合物，或与可聚合的部分偶联，以形成可聚合的单体。
具有侧链三羟基苯基的可聚合的单体/聚合物
在其中包括三羟基苯基的化合物是聚合物的实施方案中，所述聚合物可以包括具有侧链三羟基苯基的至少一种单体。具有侧链三羟基苯基的聚合物可以由可聚合的单体聚合而成，所述可聚合的单体是由包括三羟基苯基的小分子化合物制备，所述三羟基苯基已经被修饰以包括包含可聚合的部分的接头化合物。
所述可聚合的单体可以通过使可聚合的部分与三羟基苯基-接头缀合物偶联而形成。三羟基苯基-接头缀合物包括远离三羟基苯基的接头端基。所述接头的远端端基可以与可聚合的部分形成共价键。
一般来说，可聚合的部分可以是包括可聚合的α,β不饱和端基的任何官能团。合适的可聚合部分包括但不限于丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙酸乙烯酯、以及前述物质的酯。接头化合物与可聚合部分之间的共价键可以通过酯基转移或酰胺基转移而形成并且可以由活化剂化合物促进，所述活化剂化合物诸如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)。
在一些实施方案中，包括三羟基苯基的可聚合的单体还可以通过使三羟基苯基的苯环的反应性基团和/或未取代的碳与具有第一端基和第二端基的接头化合物偶联而形成，其中所述第一端基是亲核基团并且所述第二端基是可聚合的α,β不饱和端基。这个实施方案的合适的接头化合物包括但不限于丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸3-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-羟基丙酯、丙烯酸4-羟基丁酯、甲基丙烯酸4-羟基丁酯、丙烯酸6-羟基己酯、甲基丙烯酸6-羟基己酯、N-(3-羟基-丙基)甲基丙烯酰胺、N-(4-羟基丁基)丙烯酰胺、N-(4-羟基丁基)甲基丙烯酰胺、N-(6-羟基己基)-丙烯酰胺、N-(6-羟基己基)甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺、N-甲基-N-(2-羟基乙基)甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-(3-羟基丙基)丙烯酰胺、N-甲基-N-(3-羟基丙基)甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-(4-羟基丁基)丙烯酰胺、N-甲基-N-(4-羟基丁基)甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-(6-羟基己基)丙烯酰胺、N-甲基-N-(6-羟基己基)甲基丙烯酰胺、以及4-氨基丁基丙烯酰胺。一般来说，这个实施方案的合适的接头化合物可以包括但不限于根据式(III)的化合物：
其中n是0或至少1的整数，R是任何亲核基团，包括但不限于羟基、醇盐、胺、亚硝酸盐、硫醇、以及硫醇盐，并且R'可以选自由以下各项组成的组：氧、NR"以及CR2"，并且每一个R"可以是相同的或不同的并且可以选自由以下各项组成的组：H以及取代的或未取代的低级烷基，例如C1至约C5烷基。
一般的包括三羟基苯基的可聚合的单体由式(IVa)、(IVb)、以及(IVc)表示：
其中X可以是卤素、胺、硫醇、醛、羧酸、羧酸酯、酰基卤、酯、丙烯酸酯、乙烯基、C1至C10支链或直链烷基胺、C1至C10支链或直链烷基硫醇、C1至C10支链或直链烷基醛、C1至C10支链或直链烷基羧酸、C1至C10支链或直链烷基羧酸酯、C1至C10支链或直链烷基酰基卤、C1至C10支链或直链烷基酯、或C1至C10支链或直链烷基丙烯酸酯，Y可以是可聚合的部分，如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙酸乙烯酯、以及前述物质的酯，并且R是接头化合物。对于所列取代基的碳链的长度，当使用水溶液时，链长通常是C1至C5(只要在所选择的水性系统中实现溶解即可)；当使用有机溶剂时，链长可以是C1至C10。根据化合物(IVa)、(IVb)以及(IVc)，三个羟基可以提供于C2、C3、C4、C5以及C6中的任何三个上。举例来说，当包括三羟基苯基的化合物是羧酸，如没食子酸(并且因此X是羧基)时，包括三羟基苯基的可聚合的单体可以具有式(IIa)或式(IIb)：
其中R是接头化合物，并且Y是可聚合的部分。此外，当包括三羟基苯基的化合物是没食子酸时，根据(IVa)和(IVb)的可聚合的单体在C3、C4以及C5上包含三个羟基，并且接头R提供于羧基(IVa)或C2或C6中的一个(IVb)上。当包括三羟基苯基的化合物是邻苯三酚时，可聚合的单体可以具有式(IVc)：
其中R是接头化合物，Y是可聚合的部分，并且三个羟基可以提供于C2、C3、C4、C5以及C6中的任何连续三个上。
包括三羟基苯基的可聚合的单体聚合以形成均聚物或与一种或多种第二可聚合的单体(包括可聚合的基团)共聚以形成含有具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。含有侧链三羟基苯基和一种或多种第二可聚合单体的共聚物可以聚合以形成无规共聚物和/或嵌段共聚物，如本领域已知的那样。合适的第二可聚合单体可以是包含可聚合部分的任何单体。第二可聚合的单体可以具有侧链亲核基团(即将在聚合后从单体侧挂的亲核基团)，如胺、羟基或硫醇，以使得当所述第二单体被并入含有具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物中时，所述侧链亲核基团可以有助于偶联到基材上，并且从而形成经过三羟基苯基处理的基材。第二可聚合单体可以可替代地具有侧链反应性基团(即将在聚合后从单体侧挂的反应性基团)，包括但不限于N-羟基丁二酰亚胺、丁二酰亚胺等，以使得当所述第二单体被并入到含有具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物中时，所述侧链反应性基团可以与活性剂偶联，从而形成活性剂-三羟基苯基缀合物，或所述侧链反应性基团可以偶联到基材上，从而形成经过三羟基苯基处理的基材。
用于引发具有三羟基苯基的可聚合单体以及任选的第二单体的聚合的合适的自由基引发剂包括但不限于偶氮化合物、有机过氧化物、以及其组合。合适的偶氮化合物包括但不限于偶氮双异丁腈(AIBN)和1,1-偶氮双(环己烷甲腈)(ABCN)。合适的有机过氧化物包括但不限于环状过氧化物、过氧化二酰、二烷基过氧化物、氢过氧化物、过氧化碳酸酯、过氧化二碳酸酯、过氧化酯、以及过氧化缩酮。合适的环状过氧化物包括但不限于3,6,9-三乙基-3,6,9-三甲基-1,4,7-三过氧壬烷。合适的过氧化二酰包括但不限于二(3,5,5-三甲基己酰基)过氧化物。合适的二烷基过氧化物包括但不限于2,5-二甲基-2,5-二(叔丁基过氧)己烷；2,5-二甲基-2,5-二(叔丁基过氧)己炔-3；二叔戊基过氧化物；二叔丁基过氧化物；以及叔丁基异丙苯基过氧化物。合适的氢过氧化物包括但不限于叔戊基氢过氧化物；以及1,1,3,3-四甲基丁基氢过氧化物。合适的过氧化碳酸酯包括但不限于过氧化2-乙基己基碳酸叔丁酯；过氧化2-乙基己基碳酸叔戊酯；以及过氧化异丙基碳酸叔丁酯。合适的过氧化二碳酸酯包括但不限于过氧化二碳酸二(2-乙基己基)酯；以及过氧化二碳酸二仲丁酯。合适的过氧化酯包括但不限于过氧-2-乙基己酸叔戊酯；过氧化新癸酸叔戊酯；过氧化特戊酸叔戊酯；过氧化苯甲酸叔戊酯；过氧化乙酸叔戊酯；2,5-二甲基-2,5-二(2-乙基己酰基过氧)己烷；过氧-2-乙基己酸叔丁酯；过氧化新癸酸叔丁酯；过氧化新庚酸叔丁酯；过氧化特戊酸叔丁酯；过氧化二乙基乙酸叔丁酯；过氧化异丁酸叔丁酯；过氧-2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁酯；过氧化新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯；过氧化特戊酸1,1,3,3-四甲基丁酯；过氧-3,5,5-三甲基己酸叔丁酯；过氧化新癸酸异丙苯酯；过氧化苯甲酸叔丁酯；以及过氧化乙酸叔丁酯。合适的过氧化缩酮包括但不限于1,1-二(叔戊基过氧)环己烷；1,1-二(叔丁基过氧)环己烷；1,1-二(叔丁基过氧)-3,3,5-三甲基环己烷；以及2,2-二(叔丁基过氧)丁烷。
范围在本文中可以被表示为从“约”或“大约”一个具体值和/或至“约”或“大约”另一个具体值。当表示这样的范围时，根据本发明的另一个实施方案包括从该一个具体值和/或至该另一个具体值。类似地，当具体值以近似值的形式表示，但是使用先行词，如“约”、“至少约”、或“小于约”时，应当了解的是，所述具体值形成另一个实施方案。
任选的第二单体可以如下量被包括在含有具有三羟基苯基的单体的共聚物中：最多约95摩尔％，例如约0.5摩尔％至约95摩尔％、约0.5摩尔％至约90摩尔％、约1摩尔％至约90摩尔％、约1摩尔％至约85摩尔％、约5摩尔％至约85摩尔％、约5摩尔％至约80摩尔％、约10摩尔％至约80摩尔％、约10摩尔％至约75摩尔％、约15摩尔％至约75摩尔％、约5摩尔％至约70摩尔％、约10摩尔％至约70摩尔％、约15摩尔％至约70摩尔％、约15摩尔％至约65摩尔％、约20摩尔％至约65摩尔％、约20摩尔％至约60摩尔％、约25摩尔％至约60摩尔％、约25摩尔％至约55摩尔％、约30摩尔％至约55摩尔％、约30摩尔％至约50摩尔％、约35摩尔％至约50摩尔％、约35摩尔％至约45摩尔％、和/或约35摩尔％至约40摩尔％。
含有侧链三羟基苯基的聚合物可以由反应性基团封端，经由所述反应性基团，活性剂可以与所述聚合物偶联。反应性基团可以是如本文先前所述的任何反应性基团，包括但不限于羧基、羧酸酯、酰胺、酰基卤、醛以及酯。反应性基团可以被包括在可以在聚合中用作链转移剂的化合物中。合适的具有反应性基团的链转移剂可以包括但不限于3-巯基丙酸、3-巯基丙酸异辛酯、以及前述物质的组合。或者，活性剂将经由侧链三羟基苯基上的未取代的碳与聚合物偶联，并且因此，所述聚合物的链末端不需要能够与活性剂偶联。
如上文所述，为含有具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物的包括三羟基苯基的化合物可以与另外的接头化合物偶联，从而形成可以与活性剂偶联的三羟基苯基-接头缀合物。所述接头化合物经由形成共价键、形成氢键、形成离子键、范德华相互作用、或上述各项的组合而吸附到/粘附到/偶联到三羟基苯基上/与三羟基苯基缔合。通常，接头化合物通过与三羟基苯基的未取代的碳形成一个或多个共价键而与三羟基苯基偶联。
在主链中具有三羟基苯基的聚合物
在其中包括三羟基苯基的化合物是聚合物的替代性实施方案中，所述三羟基苯基可以处于聚合物的主链中。在主链中具有三羟基苯基的聚合物可以由包括三羟基苯基的小分子化合物聚合而成，所述三羟基苯基具有至少两个具有反应性的位点。不意图受任何具体理论所束缚，认为包括三羟基苯基的小分子化合物可以通过在两个或更多个相邻的三羟基苯基的苯环中的未取代的碳原子之间形成共价键而从下文所示的醌样物质自聚合。
本发明的包括三羟基苯基的化合物的三羟基苯基一般被认为当在溶液中时与醌样物质处于pH值依赖性平衡。举例来说，没食子酸(化合物A)与醌样物质(化合物B)之间的平衡示于下文。认为在更酸的pH值下，所述平衡偏向于三羟基化物质，即化合物A。
在包括三羟基苯基的化合物已经与基材表面接触之后，所述三羟基苯基可以经由三羟基苯基的苯环的未取代的碳与由基材表面/在基材表面上所呈现的反应性部分共价结合或以其它方式偶联，从而形成经过三羟基苯基处理的基材。或者，在包括三羟基苯基的化合物已经与金属基材表面接触之后，三羟基苯基可以经由三羟基苯环上的一个或多个可供使用的羟基螯合或以其它方式偶联到基材表面上，从而形成经过三羟基苯基处理的基材。
包括三羟基苯基的小分子化合物还可以原位自聚合以形成在聚合物主链中含有三羟基苯基的重复单元的聚合物。不意图受任何具体理论所束缚，认为三羟基苯基可以通过在两个或更多个相邻的三羟基苯基的苯环中的未取代的碳原子之间形成共价键而从醌样物质自聚合。因此，在一个实施方案中，可以与活性剂偶联的苯环的未取代的碳可以是偶联到基材表面上的聚合物链的末端三羟基苯基。此外，当包括三羟基苯基的化合物是包括侧链三羟基苯基的聚合物时，认为侧链三羟基苯基的苯环的未取代的碳在与聚合物链上的其它侧链三羟基苯基紧密接近的情况下可以内部交联或可以使多个聚合物链交联。
活性剂
活性剂可以包括但不限于抗微生物剂，如抗细菌剂；防污剂；抗炎剂，如补体抑制剂，包括但不限于C1抑制剂，例如依库珠单抗(eculizumab)、以及C5抑制剂；抗血栓形成剂，如抗凝剂；以及其组合。举例来说，所述活性剂可以包括但不限于壳聚糖、葡聚糖、线性聚乙二醇(PEG)、环状聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇衍生物，包括但不限于硫醇封端的PEG、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)封端的PEG以及胺封端的PEG；聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)和PVP衍生物，包括但不限于硫醇封端的PVP、胺封端的PVP以及羧基封端的PVP；肝素，包括但不限于分级肝素、未分级肝素、以及肝素衍生物，所述肝素衍生物包括但不限于依诺肝素(enoxaparin)、达肝素(dalteparin)以及亭扎肝素(tinzaparin)；季铵聚合物；白蛋白；聚乙烯亚胺；4-羟基香豆素衍生物，如华法林(warfarin)、杀鼠迷(coumatetralyl)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、双香豆素(dicoumarol)、噻氯香豆素(tioclomarol)、以及溴鼠灵(brodifacoum)；以及前述物质的组合。在包含聚乙二醇、壳聚糖或肝素的实施方案中，分子量可以在以下范围内：约500Da至约1,000,000Da、约1000Da至约500,000Da、约2000Da至约500,000Da、约2000Da至约250,000Da、和/或约2000Da至约100,000Da。一般来说，活性剂包括官能团。合适的官能团包括但不限于亲核基团。亲核基团是本领域公知的并且可以包括但不限于羟基、醇盐、胺、亚硝酸盐、硫醇、硫醇盐、咪唑、以及其组合。壳聚糖上的亲核基团包括胺和羟基；PEG和/或PEG衍生物上的亲核基团包括羟基、硫醇基、胺基；PVP衍生物上的亲核基团包括羧基、硫醇基、胺基；肝素和肝素衍生物上的亲核基团包括羟基、羧酸酯以及硫酸酯。硫醇、胺以及羧基封端的PVP衍生物可以通过使用适当的链转移剂(例如像巯基乙酸或巯基乙胺)终止PVP聚合，或通过将羧基封端的PVP进一步衍生化，例如像通过使羧基封端的PVP与半胱胺反应，继而与还原剂(如三(2-羧乙基)膦(TCEP)或二硫苏糖醇(DTT))反应来制备。
包括三羟基苯基的化合物与基材的偶联
在本发明的一个实施方案中，通过使基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液接触使包括三羟基苯基的化合物偶联到基材表面上。可以例如通过浸涂将基材完全浸泡在包括三羟基苯基的化合物的溶液中。或者，可以例如通过旋转浇注或喷涂溶液，如气溶胶化的溶液将包括三羟基苯基的化合物的溶液喷涂或浇注到基材上。对于具有内腔的基材，如管材，可以使溶液流入腔内以涂覆其内部。溶剂可以是能够用作包括三羟基苯基的化合物的载体的任何溶剂。举例来说，最常使用水，但是可以使用有机溶剂，包括但不限于醇；二醇；有机硫，如环丁砜；醚，如乙醚和四氢呋喃；烷烃；芳族化合物；卤代烃，如氯仿和二氯甲烷；以及前述物质的组合。在本文所公开的方法的实施方案中，包含包括三羟基苯基的化合物的溶液处在约7.5至约9.5、约8至约9和/或约8.5的范围内的pH值，因此平衡不偏向于如上所述的平衡的任何一个方向。包括三羟基苯基的化合物的溶液还可以包括缓冲剂以将pH值维持在上述范围内，包括但不限于N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸(Bicine)、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸(TAPS)、三(羟甲基)甲胺(Tris)以及N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)。当然，还可以使用碳酸盐、磷酸盐以及用于维持相对高的pH值的其它已知的缓冲系统中的一种或多种。
在包括三羟基苯基的化合物的溶液中包括三羟基苯基的化合物的浓度一般可以是任何浓度。所述浓度通常被选择以使得包括三羟基苯基的化合物完全可溶于所选择的溶剂中，而没有形成包括三羟基苯基的化合物的饱和溶液。此外，由于三羟基苯基可以原位自聚合，因此包括三羟基苯基的化合物的浓度通常被选择以使得将以可接受的速率向基材提供包括三羟基苯基的化合物，理想的是没有发生过度的自聚合或交联，并且因此溶液没有发生胶凝。在溶液中包括三羟基苯基的化合物的示例性浓度可以在以下范围内：约0.0001mg/ml至约100mg/ml、约0.001mg/ml至约100mg/ml、约0.01mg/ml至约100mg/ml、约0.05mg/ml至约100mg/ml、0.0001mg/ml至约90mg/ml、约0.0001mg/ml至约80mg/ml、约0.0001mg/ml至约70mg/ml、约0.0001mg/ml至约60mg/ml、约0.0001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约40mg/ml、约0.001mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约20mg/ml、约0.01mg/ml至约15mg/ml、约0.01mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5mg/ml、和/或约0.05mg/ml至约5mg/ml，例如约1mg/ml和/或约5mg/ml。
可以使基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液接触和/或在所述溶液中浸泡适合于使包括三羟基苯基的化合物偶联到基材上的任何持续时间。举例来说，可以使基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液接触和/或在所述溶液中浸泡适合于在基材上的反应性部分(在存在时)与包括三羟基苯基的化合物之间形成一个或多个共价键的任何持续时间。或者，可以使基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液接触和/或在所述溶液中浸泡适合于使金属基材的金属离子(在存在时)和包括三羟基苯基的化合物螯合的任何持续时间。包括三羟基苯基的化合物在基材上的偶联率可以部分地取决于包括三羟基苯基的化合物的溶液中包括三羟基苯基的化合物的浓度、基材表面与溶液的体积比、溶液的离子强度、溶液的pH值、以及温度。基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液的接触持续时间可以针对使包括三羟基苯基的化合物偶联到基材上的任何合适的时间段而变化，例如在使用浸涂时，例如约10秒至约24小时。当基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液的接触持续时间延长到超过24小时(并且使用包括三羟基苯基的化合物的上述示例性浓度中的一种)时，预期偶联到基材上的包括三羟基苯基的化合物的量有很小的差异(相对于24小时的暴露时间)。不意图受理论所束缚，虽然认为在24小时之后，包括三羟基苯基的化合物可以继续偶联到基材上，但是预期在24小时之后提供的包括三羟基苯基的化合物的量将对最终被固定在基材表面上的活性剂的量有很小的影响，并且此外，认为包括三羟基苯基的化合物在溶液中自聚合或交联的可能性即使是在低浓度下也会随时间而增加。
在其中包括三羟基苯基的化合物包含三羟基苯基-接头缀合物的本发明的实施方案中，最初通过使包括三羟基苯基的小分子或聚合物化合物的三羟基苯基与接头化合物上的亲核基团经由三羟基苯基的苯环上的未取代的碳或反应性基团偶联而形成三羟基苯基-接头缀合物，并且通常继而使基材与三羟基苯基-接头缀合物的溶液接触。可以通过将包括三羟基苯基的化合物和接头化合物在溶液中组合来形成三羟基苯基-接头缀合物。可以在能够用作包括三羟基苯基的化合物和/或接头化合物的载体的任何溶剂中制备包括三羟基苯基的化合物和/或接头化合物的溶液。举例来说，最常使用水，但是还可以使用其它溶剂，包括但不限于醇；二醇；有机硫，如环丁砜；醚，如乙醚和四氢呋喃；烷烃；芳族化合物；卤代烃，如氯仿和二氯甲烷；以及前述物质的组合。
在上述实施方案的改进方案中，包括三羟基苯基的化合物和接头化合物的溶液被维持在约7.5至约9.5、或约8至约9、或约8.5的范围内的pH值。包括三羟基苯基的化合物的溶液和/或接头化合物的溶液还可以包括缓冲剂以将pH值维持在上述范围内，包括但不限于N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸(Bicine)、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸(TAPS)、三(羟甲基)甲胺(Tris)以及N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)。当然，还可以使用碳酸盐、磷酸盐以及其它已知的缓冲系统中的一种或多种。
包括三羟基苯基的化合物和接头化合物在溶液中的浓度可以是任何浓度。所述浓度通常被选择以使得包括三羟基苯基的化合物和/或接头化合物完全可溶于所选择的溶剂中，而没有形成饱和溶液。示例性的包括三羟基苯基的化合物和/或接头化合物的浓度可以在以下范围内：约0.0001mg/ml至约100mg/ml、约0.001mg/ml至约100mg/ml、约0.01mg/ml至约100mg/ml、约0.05mg/ml至约100mg/ml、0.0001mg/ml至约90mg/ml、约0.0001mg/ml至约80mg/ml、约0.0001mg/ml至约70mg/ml、约0.0001mg/ml至约60mg/ml、约0.0001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约40mg/ml、约0.001mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约20mg/ml、约0.01mg/ml至约15mg/ml、约0.01mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml、和/或约0.05mg/ml至约3mg/ml，例如约1mg/ml、约1.5mg/ml和/或约3mg/ml。包括三羟基苯基的化合物与接头化合物的比率可以在以下范围内：约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1、和/或约1:2至约2:1，例如约1:1。
可以通过使基材与三羟基苯基-接头缀合物的溶液接触来使三羟基苯基-接头缀合物偶联到基材上。可以例如通过浸涂将基材完全浸泡在三羟基苯基-接头缀合物的溶液中。或者，可以例如通过旋转浇注或喷涂溶液，如气溶胶化的溶液将三羟基苯基-接头缀合物的溶液喷涂或浇注到基材上。对于具有内腔的基材，如管材，可以使溶液流入腔内以涂覆其内部。
三羟基苯基-接头缀合物在三羟基苯基-接头缀合物溶液中的浓度可以是任何浓度。三羟基苯基-接头缀合物的浓度通常被选择以使得三羟基苯基-接头缀合物完全可溶于所选择的溶剂中，而没有形成饱和溶液。示例性的三羟基苯基-接头缀合物的浓度可以在以下范围内：约0.0001mg/ml至约100mg/ml、约0.001mg/ml至约100mg/ml、约0.01mg/ml至约100mg/ml、约0.05mg/ml至约100mg/ml、0.0001mg/ml至约90mg/ml、约0.0001mg/ml至约80mg/ml、约0.0001mg/ml至约70mg/ml、约0.0001mg/ml至约60mg/ml、约0.0001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约40mg/ml、约0.001mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约20mg/ml、约0.01mg/ml至约15mg/ml、约0.01mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml、和/或约0.05mg/ml至约3mg/ml，例如约1mg/ml、约1.5mg/ml或约3mg/ml。
可以使基材与三羟基苯基-接头缀合物的溶液接触和/或在所述溶液中浸泡适合于使三羟基苯基-接头缀合物偶联到所述基材上的任何持续时间。认为三羟基苯基-接头缀合物可以经由接头化合物的远离三羟基苯基的端基和三羟基苯基上的任何剩余的反应性基团中的一个或两个来偶联到基材上。举例来说，在本发明的实施方案中，接触的持续时间可以是适合于在接头或三羟基苯基中的一种或多种与基材表面上的反应性部分(当存在时)之间形成共价键的任何持续时间。三羟基苯基-接头缀合物和基材的偶联率可以部分地取决于其三羟基苯基-接头缀合物溶液的浓度、基材表面与溶液的体积比、溶液的离子强度、溶液的pH值以及温度。基材与三羟基苯基-接头缀合物的溶液的接触持续时间可以针对使三羟基苯基-接头缀合物偶联到基材上的任何合适的时间段而变化，例如在使用浸涂时，约10秒至约24小时。当基材与三羟基苯基-接头缀合物的溶液的接触持续时间延长到超过24小时(并且使用三羟基苯基-接头缀合物的上述示例性浓度中的一种)时，预期偶联到基材表面上的三羟基苯基-接头缀合物的量有很小的差异(相对于24小时的暴露时间)。不意图受理论所束缚，认为虽然在24小时之后三羟基苯基-接头缀合物可以继续偶联到基材上，但是预期在24小时之后提供的三羟基苯基-接头缀合物的量将对最终被固定在基材表面上的活性剂的量有很小的影响，并且此外，认为三羟基苯基自聚合或交联以及因此溶液胶凝的可能性即使是在低浓度下也会随时间而增加。
经过三羟基苯基处理的基材和活性剂的偶联
认为在使经过三羟基苯基处理的基材暴露于活性剂之后，三羟基苯基上可供使用的任何具有反应性的位点(即苯环上的反应性基团和/或未取代的碳)或其上的接头化合物可以与活性剂偶联，从而将活性剂固定在基材表面上。活性剂经由形成共价键、形成氢键、形成离子键、范德华相互作用、或上述各项的组合而吸附到/粘附到/偶联到三羟基苯基上/与三羟基苯基缔合。通常，活性剂通过与三羟基苯基上的未取代的碳或经由三羟基苯基上的反应性基团形成一个或多个共价键而与包括三羟基苯基的化合物偶联。三羟基苯基上的反应性基团可以是可以与活性剂上的亲核基团反应的任何反应性基团。三羟基苯基上的合适的反应性基团包括但不限于羧基、羧酸酯、酰胺、酰基卤、醛以及酯。三羟基苯基上的反应性基团可以例如通过酯基转移或酰胺基转移而与接头化合物偶联。酯基转移或酰胺基转移可以任选地通过活化剂化合物来促进，所述活化剂化合物诸如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、羟基苯并三唑(HOBt)、或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)。在其中在活性剂与三羟基苯基的苯环的未取代的碳之间形成共价键的实施方案中，认为所述共价键可以通过迈克尔加成(Michael addition)而形成。举例来说，活性剂壳聚糖可以经由活性剂上的羟基或胺基而与三羟基苯基偶联，所述羟基或胺基与所述三羟基苯基的苯环上的未取代的碳共价结合。其它合适的活性剂必然包括类似的亲核基团并且因此也可以通过与壳聚糖类似的方式与包括三羟基苯基的化合物偶联。
在本发明的一个实施方案中，通过使经过三羟基苯基处理的基材表面与活性剂接触使活性剂偶联到经过三羟基苯基处理的基材表面上。可以溶液形式提供活性剂或如果所述活性剂是液体，那么可以纯的形式提供活性剂。可以例如通过浸涂将经过三羟基苯基处理的基材完全浸泡在活性剂或活性剂的溶液中。或者，可以例如通过旋转浇注或喷涂溶液，如气溶胶化的溶液将活性剂或活性剂的溶液喷涂或浇注到经过三羟基苯基处理的基材上。对于具有内腔的基材，如管材，可以使溶液流入腔内以涂覆其内部。
活性剂溶液的溶剂可以是能够用作活性剂的载体的任何溶剂。举例来说，最常使用水，但是还可以使用有机溶剂，包括但不限于醇；二醇；有机硫，如环丁砜；醚，如乙醚和四氢呋喃；烷烃；芳族化合物；卤代烃，如氯仿和二氯甲烷；以及前述物质的组合。在本文所公开的方法的一个实施方案中，当使活性剂与三羟基苯基或接头化合物偶联时，活性剂的溶液处在约5.5至约8.5、或约6至约8、或约7.5的范围内的pH值。活性剂的溶液还可以包括缓冲剂以将pH值维持在上述范围内，如本领域所公知的那样。用于维持这样的pH值的合适的缓冲剂包括但不限于N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸(Bicine)、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸(TAPS)、三(羟甲基)甲胺(Tris)、4-2-羟基乙基-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)以及N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)。当然，还可以使用碳酸盐、磷酸盐以及用于维持相对更高的pH值的其它已知的缓冲系统中的一种或多种。
在替代性实施方案中，可以使经过三羟基苯基处理的基材与具有更低的pH值的活性剂溶液接触。举例来说，当使活性剂与三羟基苯基或接头化合物偶联时，活性剂的溶液可以被维持在约4至约5.5的范围内的pH值，例如约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、和/或约5.5。用于在更低的pH值下偶联的合适的活性剂包括但不限于肝素和壳聚糖。活性剂的溶液还可以包括缓冲剂以将pH值维持在上述范围内，如本领域所公知的那样。用于维持这样的pH值的合适的缓冲剂包括乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磷酸盐中的一种或多种并且还可以使用其它已知的缓冲系统。
活性剂在活性剂溶液中的浓度一般可以是任何浓度。活性剂的浓度通常被选择以使得活性剂完全可溶于所选择的溶剂中，而没有形成饱和的活性剂溶液。更高的浓度一般是优选的以缩短使活性剂与三羟基苯基偶联所需的时间。示例性的活性剂浓度可以在以下范围内：约0.0001mg/ml至约100mg/ml、约0.001mg/ml至约100mg/ml、约0.01mg/ml至约100mg/ml、约0.05mg/ml至约100mg/ml、0.0001mg/ml至约90mg/ml、约0.0001mg/ml至约80mg/ml、约0.0001mg/ml至约70mg/ml、约0.0001mg/ml至约60mg/ml、约0.0001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约40mg/ml、约0.001mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约20mg/ml、约0.01mg/ml至约15mg/ml、约0.01mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml、和/或约0.05mg/ml至约3mg/ml，例如约1mg/ml、约1.5mg/ml或约3mg/ml。
可以使经过三羟基苯基处理的基材与活性剂或活性剂的溶液接触和/或在活性剂或活性剂的溶液中浸泡适合于使活性剂和经过三羟基苯基处理的基材的三羟基苯基偶联的任何持续时间。活性剂与经过三羟基苯基处理的基材的偶联率可以部分地取决于活性剂溶液中活性剂的浓度、基材表面与溶液的体积比、溶液的离子强度、以及温度。经过三羟基苯基处理的基材与活性剂或活性剂的溶液的接触持续时间可以针对在基材上提供层的任何合适的时间段而变化，例如在使用浸涂时，约10秒至约24小时。当经过三羟基苯基处理的基材与活性剂的溶液的接触持续时间延长到超过24小时(并且使用活性剂的上述示例性浓度中的一种)时，预期被固定到基材表面上的活性剂的量有很小的差异(相对于24小时的暴露时间)。不意图受理论所束缚，虽然认为活性剂可以继续被固定在经过三羟基苯基处理的基材上，但是预期在24小时之后固定的活性剂的量将对所得的固定有活性剂的基材的活性(抗细菌活性、抗微生物活性等)有很小的影响。
在其中包括三羟基苯基的化合物包含三羟基苯基-接头缀合物的本发明的实施方案中，活性剂可以经由形成共价键、形成氢键、形成离子键、范德华相互作用或上述各项的组合吸附到/粘附到/偶联到与三羟基苯基偶联的接头上/与所述接头缔合。通常，活性剂通过与接头化合物的远离三羟基苯基的端基形成一个或多个共价键而与和三羟基苯基偶联的接头偶联。当接头化合物的将与活性剂偶联的基团是包括但不限于羧基、羧酸酯、酰胺、酰基卤、醛以及酯的反应性基团时，认为所述接头经由所述接头上的反应性基团和活性剂上的亲核基团与活性剂偶联。还认为当接头的将与活性剂偶联的端基是诸如羟基、醇盐、胺、亚硝酸盐、硫醇以及硫醇盐的亲核基团时，所述接头可以与包括但不限于肝素、壳聚糖、壳聚糖季铵盐等活性剂偶联。
如上文所述，“活性剂”涵盖了活性剂-接头缀合物。在其中活性剂包含活性剂-接头缀合物的本发明的实施方案中，最初通过使接头化合物上的亲核基团与活性剂的反应性基团偶联或通过使活性剂上的亲核基团与接头化合物上的反应性基团偶联以形成活性剂-接头缀合物，继而使经过三羟基苯基处理的基材与所述活性剂-接头缀合物的溶液接触。活性剂经由形成共价键、形成氢键、形成离子键、范德华相互作用、或上述各项的组合而吸附到/粘附到/偶联到接头化合物上/与接头化合物缔合。所述接头化合物可以是如本文先前所述的任何接头化合物。通常，活性剂通过与接头化合物的端基形成一个或多个共价键而与接头化合物偶联。认为当接头经由包括但不限于羧基、羧酸酯、酰胺、酰基卤、醛以及酯的反应性基团与活性剂偶联时，所述接头经由所述接头上的反应性基团和活性剂上的亲核基团与所述活性剂偶联。还认为当接头的反应性基团是诸如羟基、醇盐、胺、亚硝酸盐、硫醇以及硫醇盐的亲核基团时，所述接头可以经由所述接头化合物上的亲核基团与包括但不限于肝素、壳聚糖、壳聚糖季铵盐等活性剂的反应性基团偶联。
可以通过将接头化合物和活性剂在溶液中组合来形成活性剂-接头缀合物。在其中活性剂是液体的本发明的实施方案中，所述活性剂可以是其中形成活性剂-接头缀合物的溶剂(或介质)。在其中将活性剂的溶液与接头化合物的溶液组合的本发明的实施方案中，可以在能够用作活性剂和/或接头化合物的载体的任何溶剂中制备活性剂和接头化合物的溶液。举例来说，最常使用水，但是还可以使用有机溶剂，包括但不限于醇；二醇；有机硫，如环丁砜；醚，如乙醚和四氢呋喃；烷烃；芳族化合物；卤代烃，如氯仿和二氯甲烷；以及前述物质的组合。
在上述实施方案的改进方案中，活性剂和/或接头化合物的溶液处在以下范围内的pH值：约5.5至约9.5、或约8至约9、或约8.5、或约6至约8、或约7.5。活性剂的溶液和/或接头化合物的溶液还可以包括缓冲剂以将pH值维持在上述范围内，包括但不限于N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸(Bicine)、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸(TAPS)、三(羟甲基)甲胺(Tris)、以及N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)。当然，还可以使用碳酸盐、磷酸盐以及用于维持相对更高的pH值的其它已知的缓冲系统中的一种或多种。
在替代性实施方案中，可以将活性剂和/或接头化合物的溶液维持在更低的pH值。举例来说，当使活性剂与接头化合物偶联以形成活性剂-接头缀合物时，可以使用乙酸盐缓冲溶液，从而具有约4至约5.5范围内的pH值，例如约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、和/或约5.5。用于在更低的pH值下与接头化合物偶联的合适的活性剂包括但不限于肝素和壳聚糖。活性剂和/或接头化合物的溶液还可以包括缓冲剂以将pH值维持在上述范围内，如本领域所公知的那样。用于维持这样的pH值的合适的缓冲剂包括乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磷酸盐中的一种或多种并且还可以使用其它已知的缓冲系统。
活性剂和接头化合物在溶液中的浓度可以是任何浓度。在一些实施方案中，可以将活性剂直接添加到接头化合物的溶液中，而没有首先形成活性剂溶液。在替代性实施方案中，可以将活性剂以活性剂溶液的形式向接头化合物的溶液提供。所述浓度通常被选择以使得活性剂和/或接头化合物完全可溶于所选择的溶剂中，而没有形成饱和溶液。示例性的活性剂和/或接头化合物的浓度可以在以下范围内：约0.0001mg/ml至约100mg/ml、约0.001mg/ml至约100mg/ml、约0.01mg/ml至约100mg/ml、约0.05mg/ml至约100mg/ml、0.0001mg/ml至约90mg/ml、约0.0001mg/ml至约80mg/ml、约0.0001mg/ml至约70mg/ml、约0.0001mg/ml至约60mg/ml、约0.0001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约40mg/ml、约0.001mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约20mg/ml、约0.01mg/ml至约15mg/ml、约0.01mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml、和/或约0.05mg/ml至约3mg/ml，例如约1mg/ml、约1.5mg/ml和/或约3mg/ml。活性剂与接头化合物的比率可以在以下范围内：约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1、和/或约1:2至约2:1，例如约1:1。
可以通过使经过三羟基苯基处理的基材与活性剂-接头缀合物的溶液接触来使活性剂-接头缀合物偶联到经过三羟基苯基处理的基材上。可以例如通过浸涂将经过三羟基苯基处理的基材完全浸泡在活性剂-接头缀合物的溶液中。或者，可以例如通过旋转浇注或喷涂溶液，如气溶胶化的溶液将活性剂-接头缀合物的溶液喷涂或浇注到基材上。对于具有内腔的基材，如管材，可以使溶液流入腔内以涂覆其内部。
活性剂-接头缀合物在活性剂-接头缀合物的溶液中的浓度可以是任何浓度。活性剂-接头缀合物的浓度通常被选择以使得活性剂-接头缀合物完全可溶于所选择的溶剂中，而没有形成饱和溶液。示例性的活性剂-接头缀合物的浓度可以在以下范围内：约0.0001mg/ml至约100mg/ml、约0.001mg/ml至约100mg/ml、约0.01mg/ml至约100mg/ml、约0.05mg/ml至约100mg/ml、0.0001mg/ml至约90mg/ml、约0.0001mg/ml至约80mg/ml、约0.0001mg/ml至约70mg/ml、约0.0001mg/ml至约60mg/ml、约0.0001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约40mg/ml、约0.001mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约20mg/ml、约0.01mg/ml至约15mg/ml、约0.01mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml、和/或约0.05mg/ml至约3mg/ml，例如约1mg/ml、约1.5mg/ml或约3mg/ml。
可以使经过三羟基苯基处理的基材与活性剂-接头缀合物的溶液接触和/或在所述溶液中浸泡适合于使活性剂-接头缀合物偶联到经过三羟基苯基处理的基材上的任何持续时间。认为活性剂-接头缀合物可以经由接头化合物的远离活性剂的端基和活性剂上的剩余亲核基团中的任何一个或两个来偶联到经过三羟基苯基处理的基材上。在本发明的实施方案中，接触的持续时间可以是适合于在接头或活性剂中的一种或多种与经过三羟基苯基处理的基材的三羟基苯基之间形成共价键的任何持续时间。活性剂-接头缀合物与经过三羟基苯基处理的基材的偶联率可以部分地取决于其活性剂-接头缀合物溶液的浓度、基材表面与溶液的体积比、溶液的离子强度、溶液的pH值、以及温度。经过三羟基苯基处理的基材与活性剂-接头缀合物的溶液的接触持续时间可以针对使活性剂-接头缀合物偶联到经过三羟基苯基处理的基材上的任何合适的时间段而变化，例如在使用浸涂时，约10秒至约24小时。当基材与活性剂-接头缀合物的溶液的接触持续时间延长到超过24小时(并且使用活性剂-接头缀合物的上述示例性浓度中的一种)时，预期被固定到基材表面上的活性剂的量有很小的差异(相对于24小时的暴露时间)。不意图受理论所束缚，虽然认为活性剂-接头缀合物可以继续被固定在基材上，但是预期在24小时之后固定的活性剂的量将对所得的固定有活性剂的基材的活性(抗细菌活性、抗微生物活性等)有很小的影响。
具有任选的接头的活性剂-三羟基苯基缀合物
在本发明的实施方案中，最初通过使活性剂的亲核基团与三羟基苯基上的反应性基团偶联或通过使三羟基苯基的亲核基团与活性剂的反应性基团偶联以形成活性剂-三羟基苯基缀合物，继而使基材与所述活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液接触。可以通过将包括三羟基苯基的化合物和活性剂在溶液中组合来形成活性剂-三羟基苯基缀合物。如先前所述，包括三羟基苯基的化合物包括三羟基苯基-接头缀合物。因此，活性剂-三羟基苯基缀合物涵盖了与接头化合物偶联的活性剂，所述接头化合物还与三羟基苯基偶联。与接头化合物偶联的活性剂可以如上文对于活性剂-接头缀合物所述而形成并且与接头化合物偶联的包括三羟基苯基的化合物可以如上文对于三羟基苯基-接头缀合物所述而形成。然后可以使这些分别与包括三羟基苯基的化合物或活性剂进一步反应，以形成活性剂-三羟基苯基缀合物。一般的三羟基苯基-活性剂缀合物可以由式(Va-c)和(VIa-c)表示：
其中X可以是卤素、胺、硫醇、醛、羧酸、羧酸酯、酰基卤、酯、丙烯酸酯、乙烯基、C1至C10支链或直链烷基胺、C1至C10支链或直链烷基硫醇、C1至C10支链或直链烷基醛、C1至C10支链或直链烷基羧酸、C1至C10支链或直链烷基羧酸酯、C1至C10支链或直链烷基酰基卤、C1至C10支链或直链烷基酯、或C1至C10支链或直链烷基丙烯酸酯，并且R是接头化合物。对于所列取代基的碳链的长度，当使用水溶液时，链长通常是C1至C5(只要在所选择的水性系统中实现溶解即可)；当使用有机溶剂时，链长可以是C1至C10。根据化合物(Va-c)和(VIa-c)，三个羟基可以提供于C2、C3、C4、C5以及C6中的任何三个上。举例来说，当包括三羟基苯基的化合物是羧酸，如没食子酸(并且因此X是羧基)时，活性剂-三羟基苯基缀合物可以具有式(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)：
其中R是接头化合物并且“活性剂”表示活性剂。此外，当包括三羟基苯基的化合物是没食子酸，符合根据(Va)、(Vb)、(VIa)以及(VIb)的活性剂-三羟基苯基缀合物时，三个羟基提供于C3、C4以及C5上，并且接头提供于羧基(IVa)或C2或C6中的一个(IVb)上。当包括三羟基苯基的化合物是邻苯三酚时，活性剂-三羟基苯基缀合物可以具有式(Vc)或(VIc)：
其中R是接头化合物并且三个羟基可以提供于C2、C3、C4、C5以及C6中的任何连续三个上。
在其中以纯液体的形式提供活性剂的本发明的实施方案中，所述活性剂可以是其中形成活性剂-三羟基苯基缀合物的溶剂。在其中将活性剂的溶液与包括三羟基苯基的化合物的溶液组合的本发明的实施方案中，可以在能够用作活性剂和/或包括三羟基苯基的化合物的载体的任何溶剂中制备活性剂和/或包括三羟基苯基的化合物的溶液。举例来说，最常使用水，但是还可以使用有机溶剂，包括但不限于醇；二醇；有机硫，如环丁砜；醚，如乙醚和四氢呋喃；烷烃；芳族化合物；卤代烃，如氯仿和二氯甲烷；以及前述物质的组合。
在上述实施方案的改进方案中，活性剂的溶液和/或包括三羟基苯基的化合物的溶液处在约7.5至约9.5、或约8至约9或约8.5的范围内的pH值。活性剂的溶液和/或包括三羟基苯基的化合物的溶液还可以包括缓冲剂以将pH值维持在上述范围内，包括但不限于N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸(Bicine)、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸(TAPS)、三(羟甲基)甲胺(Tris)以及N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)。当然，还可以使用柠檬酸盐、碳酸盐、乳酸盐、磷酸盐以及其它已知的缓冲系统中的一种或多种。在替代性实施方案中，活性剂的溶液和/或包括三羟基苯基的化合物的溶液可以具有更低的pH值。举例来说，可以使用乙酸盐缓冲溶液以使活性剂在约4至约5.5范围内的pH值下沉积，例如约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、和/或约5.5。用于在更低的pH值下与包括三羟基苯基的化合物在溶液中偶联的合适的活性剂包括但不限于肝素。
活性剂和包括三羟基苯基的化合物在溶液中的浓度一般可以是任何浓度。在一些实施方案中，可以将活性剂直接添加到包括三羟基苯基的化合物的溶液中，而没有首先形成活性剂溶液。在替代性实施方案中，可以将活性剂以活性剂溶液的形式向包括三羟基苯基的化合物的溶液提供。所述浓度通常被选择以使得活性剂和/或包括三羟基苯基的化合物完全可溶于所选择的溶剂中，而没有形成饱和溶液。示例性的活性剂和/或包括三羟基苯基的化合物的浓度可以在以下范围内：约0.0001mg/ml至约100mg/ml、约0.001mg/ml至约100mg/ml、约0.01mg/ml至约100mg/ml、约0.05mg/ml至约100mg/ml、0.0001mg/ml至约90mg/ml、约0.0001mg/ml至约80mg/ml、约0.0001mg/ml至约70mg/ml、约0.0001mg/ml至约60mg/ml、约0.0001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约40mg/ml、约0.001mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约20mg/ml、约0.01mg/ml至约15mg/ml、约0.01mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml、和/或约0.05mg/ml至约3mg/ml，例如约1mg/ml、约1.5mg/ml和/或约3mg/ml。活性剂与包括三羟基苯基的化合物的比率可以不同，这取决于活性剂是小分子还是聚合物以及包括三羟基苯基的化合物是小分子还是聚合物。举例来说，当活性剂是聚合物并且包括三羟基苯基的化合物是小分子时，一个活性剂可以与数千个包括三羟基苯基的化合物偶联。或者，当活性剂是小分子并且包括三羟基苯基的化合物是聚合物时，一个包括三羟基苯基的化合物可以与数千个活性剂偶联。活性剂与包括三羟基苯基的化合物的合适的比率因此可以在以下范围内：约1:5,000至约5,000:1，包括所有中间范围，如约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1、和/或约1:2至约2:1，例如约1:1。
活性剂-三羟基苯基缀合物和基材的偶联
可以通过使基材与活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液接触来使活性剂-三羟基苯基缀合物偶联到基材上。可以例如通过浸涂将基材完全浸泡在活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液中。或者，可以例如通过使用溶液，如气溶胶化的溶液旋转浇注或喷涂将活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液喷涂或浇注到基材上。对于具有内腔的基材，如管材，可以使溶液流入腔内以涂覆其内部。
活性剂-三羟基苯基缀合物在活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液中的浓度可以是任何浓度。活性剂-三羟基苯基缀合物的浓度通常被选择以使得活性剂-三羟基苯基缀合物完全可溶于所选择的溶剂中，而没有形成饱和溶液。示例性的活性剂-三羟基苯基缀合物的浓度可以在以下范围内：约0.0001mg/ml至约100mg/ml、约0.001mg/ml至约100mg/ml、约0.01mg/ml至约100mg/ml、约0.05mg/ml至约100mg/ml、0.0001mg/ml至约90mg/ml、约0.0001mg/ml至约80mg/ml、约0.0001mg/ml至约70mg/ml、约0.0001mg/ml至约60mg/ml、约0.0001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约50mg/ml、约0.001mg/ml至约40mg/ml、约0.001mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约30mg/ml、约0.01mg/ml至约20mg/ml、约0.01mg/ml至约15mg/ml、约0.01mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml、和/或约0.05mg/ml至约3mg/ml，例如约1mg/ml、约1.5mg/ml或约3mg/ml。
可以使基材与活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液接触和/或在所述溶液中浸泡适合于使活性剂-三羟基苯基缀合物的三羟基苯基偶联到基材表面上的任何持续时间。在本发明的实施方案中，可以使基材与活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液接触和/或在所述溶液中浸泡适合于在三羟基苯基与基材表面上的反应性部分(当存在时)之间形成共价键的任何持续时间。在替代性实施方案中，可以使基材与活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液接触和/或在所述溶液中浸泡适合于使活性剂-三羟基苯基缀合物的三羟基苯基与金属基材表面的金属离子螯合的任何持续时间。活性剂-三羟基苯基缀合物和基材的偶联率可以部分地取决于活性剂-三羟基苯基缀合物在活性剂-三羟基苯基缀合物溶液中的浓度、基材表面与溶液的体积比、溶液的离子强度、溶液的pH值以及温度。基材与活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液的接触持续时间可以针对使三羟基苯基与基材表面偶联的任何合适的时间段而变化，例如在使用浸涂时，约10秒至约24小时。当基材与活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液的接触持续时间延长到超过24小时(并且使用活性剂-三羟基苯基缀合物的上述示例性浓度中的一种)时，预期被固定到基材表面上的活性剂的量有很小的差异(相对于24小时的暴露时间)。不意图受理论所束缚，虽然认为活性剂-三羟基苯基缀合物可以继续被固定在基材上，但是预期在24小时之后固定的活性剂的量将对所得的固定有活性剂的基材的活性(抗细菌活性、抗微生物活性等)有很小的影响。
根据以下实施例，可以更好地了解根据本发明的方法、基材、以及医疗装置，所述实施例仅仅意图说明所述方法、基材以及医疗装置并且不意指以任何方式限制其范围。
实施例
实施例1
通过与邻苯三酚偶联将聚乙烯亚胺固定到不锈钢基材上
将模型抗微生物活性剂聚乙烯亚胺(在表1中表示为PEI)固定到不锈钢(SS)基材上。将所述基材放进容器中，用异丙醇冲洗约5分钟，然后用过滤过的蒸馏水充分冲洗。然后通过将3mL的溶液添加到基材容器中使所述基材暴露于在0.1M bicine(N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸)(pH 8)中具有2.5mg/mL的邻苯三酚浓度的邻苯三酚溶液以形成经过邻苯三酚处理的基材。将经过邻苯三酚处理的基材在室温下在振荡器上放置约24小时。然后将基材用过滤过的蒸馏水冲洗。基于硝酸银测试(数据未示，还参见实施例16)，我们得出的结论是在搅拌和冲洗之后保留在经过邻苯三酚处理的基材上的任何物质均可归于偶联到基材上的邻苯三酚。将3mL的含2.5％PEI的0.1M bicine(pH8)溶液添加到基材中，并且将基材在振荡器上放置约24小时。然后将基材用过滤过的蒸馏水冲洗若干次。由于之前的搅拌和冲洗，并且鉴于以下所论述的酸性橙测试，因此我们得出的结论是保留在基材上的任何物质(相对于阴性对照)均对应于偶联到经过邻苯三酚处理的基材上的PEI。
然后对基材进行测试以证实PEI被固定在基材的表面上。将2mL的500μmol/L的酸性橙溶液(pH 3)添加到基材容器中，将所述基材在振荡器上放置约24小时。然后通过水性冲洗(pH 3)将游离的溶解的酸性橙去除。在这样的冲洗之后，将2mL的碱性水溶液(pH 12)添加到容器中以从基材溶解与表面结合的酸性橙染料。将所述碱性溶液的200μL等分试样从容器中吸取并且转移到96孔板中。在UV/VIS分光光度计上在492nm对吸光度进行读数。通过减去对应于没有容纳基材的以类似方式处理的容器的吸光度来校正吸光度值。发现经过校正的吸光度是0.396。这个值证实了我们的结论，即在本文所述的条件下实现了使用邻苯三酚将PEI固定在不锈钢基材上。高于0.1的吸光度值被认为证实了活性剂被成功固定到基材上。酸性橙测试对于胺和亚胺官能团具有特异性并且使用这种试剂成功形成比色溶液指示了胺/亚胺官能团的存在并且因此证实了PEI偶联到经过三羟基苯基处理的基材上。
因此，实施例1说明了使用根据本发明的包括三羟基苯基的化合物，即邻苯三酚将聚乙烯亚胺固定到根据本发明的不锈钢上。
实施例2
通过与间苯三酚偶联将聚乙烯亚胺固定到活化的不锈钢基材上
将模型抗微生物活性剂聚乙烯亚胺(在表1中表示为PEI)固定到不锈钢(SS)基材上。将所述基材放进容器中，用异丙醇冲洗约5分钟，然后用过滤过的蒸馏水充分冲洗。将所述基材用空气等离子体活化2分钟。然后通过将3mL的溶液添加到基材容器中使所述基材暴露于在0.1M bicine(pH 8)中具有2.5mg/mL的间苯三酚浓度的间苯三酚溶液以形成经过间苯三酚处理的基材。将经过间苯三酚处理的基材在室温下在振荡器上放置约24小时。然后将基材用过滤过的蒸馏水冲洗。我们得出的结论是在搅拌和冲洗之后保留在基材上的任何物质均可归于偶联到基材上的间苯三酚。将3mL的含2.5％PEI的0.1M bicine(pH 8)溶液添加到基材中，并且将基材在振荡器上放置约24小时。然后将基材用过滤过的蒸馏水冲洗若干次。由于之前的冲洗，因此我们得出的结论是保留在基材上的任何物质(相对于阴性对照)均对应于偶联到经过间苯三酚处理的基材上的PEI。
然后对基材进行测试以证实PEI被固定在基材的表面上。将2mL的500μmol/L的酸性橙溶液(pH 3)添加到基材容器中，将所述基材在振荡器上放置约24小时。然后通过水性冲洗(pH 3)将游离的溶解的酸性橙去除。在这样的冲洗之后，将2mL的碱性水溶液(pH 12)添加到容器中以从基材溶解与表面结合的酸性橙染料。将所述碱性溶液的200μL等分试样从容器中吸取并且转移到96孔板中。在UV/VIS分光光度计上在492nm对吸光度进行读数。通过减去对应于没有容纳基材的以类似方式处理的容器的吸光度来针对对照校正吸光度值。发现经过校正的吸光度是0.111。这个值证实了我们的结论，即在本文所述的条件下使用间苯三酚将PEI固定到活化的不锈钢上。
因此，实施例2说明了使用根据本发明的包括三羟基苯基的化合物，即间苯三酚将聚乙烯亚胺固定到根据本发明的活化的不锈钢上。
实施例3
通过与包括三羟基苯基的各种化合物偶联将聚乙烯亚胺固定到活化的镍基材上
将模型抗微生物活性剂聚乙烯亚胺(在表1中表示为PEI)固定到镍(Ni)基材上。将所述基材放进不同的容器中，用异丙醇冲洗约5分钟，然后用过滤过的蒸馏水充分冲洗。将所述基材用空气等离子体活化2分钟。然后通过将3mL的溶液添加到每一个基材容器中使所述基材暴露于在0.1M bicine(pH 8)中具有2.5mg/mL包括三羟基苯基的化合物的浓度的没食子酸、邻苯三酚、苯三酚、或间苯三酚溶液中的一种，以形成经过三羟基苯基处理的基材。将经过三羟基苯基处理的基材在室温下在振荡器上放置约24小时。然后将基材用过滤过的蒸馏水冲洗。基于硝酸银测试(数据未示，还参见实施例16)，我们得出的结论是在搅拌和冲洗之后保留在经过邻苯三酚处理的基材上的任何物质均可归于偶联到基材上的邻苯三酚。将3mL的含2.5％PEI的0.1M bicine(pH 8)溶液添加到经过三羟基苯基处理的基材中，并且将基材在振荡器上放置约24小时。然后将基材用过滤过的蒸馏水冲洗若干次。由于之前的冲洗，并且鉴于以下所论述的酸性橙测试，我们得出的结论是保留在基材上的任何物质(相对于阴性对照)均对应于偶联到经过三羟基苯基处理的基材上的PEI。
然后对基材进行测试以证实PEI被固定在基材的表面上。将2mL的500μmol/L的酸性橙溶液(pH 3)添加到每一个基材容器中，将所述基材在振荡器上放置约24小时。然后通过水性冲洗(pH 3)将游离的溶解的酸性橙去除。在这样的冲洗之后，将2mL的碱性水溶液(pH 12)添加到容器中以从基材溶解与表面结合的酸性橙染料。将所述碱性溶液的200μL等分试样从每一个容器中吸取并且转移到96孔板中。在UV/VIS分光光度计上在492nm对吸光度进行读数。通过减去对应于没有容纳基材的以类似方式处理的容器的吸光度来针对对照校正吸光度值。吸光度数据见于表1中。这些值证实了我们的结论，即在本文所述的条件下使用包括三羟基苯基的各种化合物将PEI固定到活化的镍上。
表1
经过校正的吸光度 Ni
等离子体/没食子酸/PEI 0.092
等离子体/邻苯三酚/PEI 0.126
等离子体/苯三酚/PEI 0.165
等离子体/间苯三酚/PEI 0.012
因此，实施例3说明了使用根据本发明的包括三羟基苯基的各种化合物将聚乙烯亚胺固定到根据本发明的活化的镍上。
实施例4
通过与包括三羟基苯基的各种化合物偶联将聚乙烯亚胺固定到钛基材上
将模型抗微生物活性剂聚乙烯亚胺(在表1中表示为PEI)固定到钛(Ti)基材上。将所有的基材放进不同的容器中，用异丙醇冲洗约5分钟，然后用过滤过的蒸馏水充分冲洗。然后通过将3mL的溶液添加到每一个基材容器中使所述基材暴露于在0.1M bicine(pH 8)中具有2.5mg/mL包括三羟基苯基的化合物的浓度的没食子酸、邻苯三酚、苯三酚、或间苯三酚溶液中的一种，以形成经过三羟基苯基处理的基材。将经过三羟基苯基处理的基材在室温下在振荡器上放置约24小时。然后将每一个基材用过滤过的蒸馏水冲洗。基于硝酸银测试(数据未示，还参见实施例16)，我们得出的结论是在搅拌和冲洗之后保留在经过邻苯三酚处理的基材上的任何物质均可归于偶联到基材上的邻苯三酚。将3mL的含2.5％PEI的0.1M bicine(pH 8)溶液添加到每一个基材中，并且将三羟基苯基基材在振荡器上放置约24小时。然后将基材用过滤过的蒸馏水冲洗若干次。由于之前的搅拌和冲洗，并且鉴于以下所论述的酸性橙测试，因此我们得出的结论是保留在基材上的任何物质(相对于阴性对照)均对应于偶联到经过三羟基苯基处理的基材上的PEI。
然后对基材进行测试以证实PEI被固定在基材的表面上。将2mL的500μmol/L的酸性橙溶液(pH 3)添加到每一个基材容器中，将所述基材在振荡器上放置约24小时。然后通过水性冲洗(pH 3)将游离的溶解的酸性橙去除。在这样的冲洗之后，将2mL的碱性水溶液(pH 12)添加到每一个容器中以从基材溶解与表面结合的酸性橙染料。将所述碱性溶液的200μL等分试样从每一个容器中吸取并且转移到96孔板中。在UV/VIS分光光度计上在492nm对吸光度进行读数。通过减去对应于没有容纳基材的以类似方式处理的容器的吸光度来针对对照校正吸光度值。吸光度数据示于表2中。所获得的值证实了我们的结论，即在本文所述的条件下使用包括三羟基苯基的各种化合物将PEI固定到钛基材上。
在这个实施例中，用于使包括三羟基苯基的化合物偶联到基材上的条件对于所测试的每一种包括三羟基苯基的化合物来说是相同的。然而，我们预期对用于每一种包括三羟基苯基的化合物的缓冲液的pH值和/或包括三羟基的化合物和/或活性剂的溶液的浓度进行优化将产生进一步提高的结果，特别是对于其中观测到相对小的吸光度值和/或明显没有形成涂层的包括三羟基苯基的化合物(例如苯三酚)来说。
表2
经过校正的吸光度 Ti
没食子酸/PEI 0.825
邻苯三酚/PEI 0.035
苯三酚/PEI 0
间苯三酚/PEI 0.627
因此，实施例4说明了使用根据本发明的包括三羟基苯基的各种化合物将聚乙烯亚胺固定到根据本发明的钛基材上。
实施例5
通过与包括三羟基苯基的各种化合物偶联将聚乙烯亚胺固定到二氧化硅基材上
将模型抗微生物活性剂聚乙烯亚胺(PEI)固定到约1.5cm×1.5cm的二氧化硅玻璃显微镜载玻片上。将所有的基材放进单独的容器中，用异丙醇冲洗约5分钟，然后用过滤过的蒸馏水充分冲洗。然后通过将3mL的溶液添加到每一个容器中使所述基材暴露于在0.1Mbicine(pH 8)中具有2.5mg/mL包括三羟基苯基的化合物的浓度的没食子酸、邻苯三酚、苯三酚、或间苯三酚溶液中的一种，以形成经过三羟基苯基处理的基材。将经过三羟基苯基处理的基材在室温下在振荡器上放置约24小时。然后将基材容器中的每一个用过滤过的蒸馏水冲洗若干次。基于硝酸银测试(数据未示，还参见实施例16)，我们得出的结论是在搅拌和冲洗之后保留在经过邻苯三酚处理的基材上的任何物质均可归于偶联到基材上的邻苯三酚。将3mL的含2.5％PEI的0.1M bicine(pH 8)溶液添加到每一个容器中，并且将基材在振荡器上放置约24小时。然后将基材用过滤过的蒸馏水冲洗若干次。由于之前的搅拌和冲洗，并且鉴于以下所论述的酸性橙测试，因此我们得出的结论是保留在基材上的任何物质(相对于阴性对照)均对应于偶联到经过三羟基苯基处理的基材上的PEI。
然后对基材进行测试以证实PEI被固定在基材的表面上。将2mL的500μmol/L的酸性橙溶液(pH 3)添加到每一个基材中，并且将所述基材在振荡器上放置约24小时。然后通过水性冲洗(pH 3)将游离的溶解的酸性橙去除。在这样的冲洗之后，将2mL的碱性水溶液(pH 12)添加到每一个基材中以从基材溶解与表面结合的酸性橙染料。将所述碱性溶液的200μL等分试样从每一个容器中吸取并且转移到96孔板中。在UV/VIS分光光度计上在492nm对吸光度进行读数。通过减去对应于没有容纳基材的以类似方式处理的容器的吸光度来针对对照校正吸光度值。吸光度数据示于表3中。所获得的值(除间苯三酚的值以外，在下文更详细论述)证实了我们的结论，在本文所述的条件下使用包括三羟基苯基的各种化合物将PEI固定到二氧化硅基材上。
在这个实施例中，用于使包括三羟基苯基的化合物偶联到基材上的条件对于所测试的每一种包括三羟基苯基的化合物来说是相同的。然而，本申请的发明人预期对用于每一种包括三羟基苯基的化合物的缓冲液的pH值和/或包括三羟基的化合物和/或活性剂的溶液的浓度进行优化将产生进一步提高的结果，特别是对于其中观测到相对小的吸光度值和/或明显没有形成涂层的包括三羟基苯基的化合物(例如间苯三酚)来说。
表3
经过校正的吸光度 玻璃
没食子酸/PEI 0.665
邻苯三酚/PEI 0.467
苯三酚/PEI 0.041
间苯三酚/PEI 0
因此，实施例5说明了经由与本发明的包括三羟基苯基的各种化合物偶联将聚乙烯亚胺固定到本发明的二氧化硅基材上。
实施例6
通过与包括三羟基苯基的各种化合物偶联将聚乙烯亚胺固定到聚合物基材上
将模型抗微生物活性剂聚乙烯亚胺(PEI)固定到聚异戊二烯(PI)(1.5cm×1.5cm的正方形)、聚碳酸酯(PC)(以小圆的形式接收和使用)或聚砜(PS)(以小正方形的形式接收和使用)基材中的一种上。将所有的基材放进单独的容器中，用异丙醇冲洗约5分钟，然后用过滤过的蒸馏水冲洗。然后通过将3mL的溶液添加到每一个基材容器中使所述基材暴露于在0.1M bicine(pH 8)中具有2.5mg/mL包括三羟基苯基的化合物的浓度的没食子酸、邻苯三酚、苯三酚、或间苯三酚溶液中的一种，以形成经过三羟基苯基处理的基材。将这些容器在室温下在振荡器上放置约24小时。然后将所述基材中的每一个用过滤过的蒸馏水冲洗。基于硝酸银测试(数据未示，还参见实施例16)，我们得出的结论是在搅拌和冲洗之后保留在经过邻苯三酚处理的基材上的任何物质均可归于偶联到基材上的邻苯三酚。将3mL的含2.5％PEI的0.1M bicine(pH 8)溶液添加到每一个基材中，并且将所述基材在振荡器上放置约24小时。然后将基材用过滤过的蒸馏水冲洗若干次。由于之前的搅拌和冲洗，并且鉴于以下所论述的酸性橙测试，因此我们得出的结论是保留在基材上的任何物质(相对于阴性对照)均对应于偶联到经过邻苯三酚处理的基材上的PEI。
然后对基材进行测试以证实PEI被固定在基材的表面上。将2mL的500μmol/L的酸性橙溶液(pH 3)添加到每一个基材中，并且将所述基材在振荡器上放置约24小时。然后通过水性冲洗(pH 3)将游离的溶解的酸性橙去除。在这样的冲洗之后，将2mL的碱性水溶液(pH 12)添加到每一个基材中以从基材溶解与表面结合的酸性橙染料。将所述碱性溶液的200μL等分试样从每一个容器中吸取并且转移到96孔板中。在UV/VIS分光光度计上在492nm对吸光度进行读数。通过减去对应于没有容纳基材的以类似方式处理的容器的吸光度来针对对照校正吸光度值。吸光度数据示于表4中。所获得的值证实了我们的结论，即在本文所述的条件下使用包括三羟基苯基的各种化合物将PEI固定到各种聚合物基材上。
在这个实施例中，用于使包括三羟基苯基的化合物偶联到基材上的条件对于所测试的每一种包括三羟基苯基的化合物来说是相同的。然而，我们预期对用于每一种包括三羟基苯基的化合物的缓冲液的pH值和/或包括三羟基的化合物和/或活性剂的溶液的浓度进行优化将产生进一步提高的结果，特别是对于其中观测到相对小的吸光度值和/或明显没有形成涂层的包括三羟基苯基的化合物(例如间苯三酚)来说。
表4
经过校正的吸光度 PC PS PI
没食子酸/PEI 0.108 0.557 0.762
邻苯三酚/PEI 0.332 0.028 1.077
苯三酚/PEI 0.066 0.074 0
间苯三酚/PEI 0.006 0 0
因此，实施例6说明了经由与本发明的包括三羟基苯基的各种化合物偶联将聚乙烯亚胺固定到根据本发明的各种聚合物基材上。
实施例7
活化对用包括三羟基苯基的化合物将聚乙烯亚胺与各种基材进行的偶联的影响
将模型抗微生物活性剂聚乙烯亚胺(PEI)固定到钛(Ti)、约1.5cm×1.5cm的二氧化硅玻璃显微镜载玻片(玻璃)、聚异戊二烯(PI)(1.5cm×1.5cm正方形)、聚碳酸酯(PC)(以小圆的形式接收和使用)或聚砜(PS)(以小正方形的形式接收和使用)基材中的一种上。在进行这个实验时，将基材原样使用(在表4中表示为“无作用”)或在用包括三羟基苯基的化合物处理之前用空气等离子体活化2分钟(表示为“等离子体”)或用HCl/H2O2溶液通过将基材在H2O2:HCl(以体积计1:1)的溶液中浸泡5分钟来活化(表示为“酸”)。没有用过氧-盐酸溶液使钛基材活化。然后通过将3mL的溶液添加到每一个基材容器中使所述基材暴露于在0.1M bicine(pH 8)中具有2.5mg/mL包括三羟基苯基的化合物的浓度的没食子酸、邻苯三酚、苯三酚、或间苯三酚溶液中的一种，以形成经过三羟基苯基处理的基材。将经过三羟基苯基处理的基材在室温下在振荡器上放置约24小时。然后将经过三羟基苯基处理的基材中的每一个用过滤过的蒸馏水冲洗。基于硝酸银测试(数据未示，还参见实施例16)，我们得出的结论是在搅拌和冲洗之后保留在经过邻苯三酚处理的基材上的任何物质均可归于偶联到基材上的邻苯三酚。将3mL的含2.5％PEI的0.1M bicine(pH 8)溶液添加到每一个基材容器中，并且将所述基材在振荡器上放置约24小时。然后将基材用过滤过的蒸馏水冲洗若干次。由于之前的搅拌和冲洗，并且鉴于以下所论述的酸性橙测试，因此我们得出的结论是保留在基材上的任何物质(相对于阴性对照)均对应于偶联到经过三羟基苯基处理的基材上的PEI。
然后对基材进行测试以证实PEI被固定在基材的表面上。将2mL的500μmol/L的酸性橙溶液(pH 3)添加到每一个基材中，并且将所述基材在振荡器上放置约24小时。然后通过水性冲洗(pH 3)将游离的溶解的酸性橙去除。在这样的冲洗之后，将2mL的碱性水溶液(pH 12)添加到每一个基材中以从基材溶解与表面结合的酸性橙染料。将所述碱性溶液的200μL等分试样从每一个容器中吸取并且放入96孔板中。在UV/VIS分光光度计上在492nm对吸光度进行读数。通过减去对应于没有容纳基材的以类似方式处理的容器的吸光度来针对对照校正吸光度值。活化方法对PEI与基材由包括三羟基苯基的化合物的偶联的影响通过相对吸光度示于表5中。这些吸光度值证实了我们的结论，即在本文所述的条件下使用包括三羟基苯基的各种化合物将PEI固定到各种基材上。
在这个实施例中，用于使包括三羟基苯基的化合物偶联到基材上的条件对于所测试的每一种包括三羟基苯基的化合物来说是相同的，用于使基材活化的条件对于每一种基材来说是相同的，包括三羟基的化合物和/或活性剂的溶液的浓度也是如此。然而，我们预期对用于每一种包括三羟基苯基的化合物的缓冲液的pH值进行优化、对基材暴露于活化剂(例如空气等离子体、HCl/H2O2溶液)的时间和/或包括三羟基的化合物和/或活性剂的溶液的浓度进行优化将产生进一步提高的结果，特别是对于其中观测到相对小的吸光度值和/或明显没有形成涂层的包括三羟基苯基的化合物来说。
表5
经过校正的吸光度 玻璃 PC PS PI Ti
无作用/没食子酸/PEI 0.665 0.108 0.557 0.762 0.825
等离子体/没食子酸/PEI 0.346 0.031 0 0.65 0.778
酸/没食子酸/PEI 0.32 0.731 0.022 0.987 ---
无作用/邻苯三酚/PEI 0.467 0.332 0.028 1.077 0.035
等离子体/邻苯三酚/PEI 1.029 0 0 0.479 0.002
酸/邻苯三酚/PEI 0.886 0.011 0.001 0.728 ---
无作用/苯三酚/PEI 0.041 0.066 0.074 0 0
等离子体/苯三酚/PEI 0.398 0 0 0 0.347
酸/苯三酚/PEI 0 0.059 0 0 ---
无作用/间苯三酚/PEI 0 0.006 0 0 0.627
等离子体/间苯三酚/PEI 0.137 0.019 0 0 0
酸/间苯三酚/PEI 0 0.103 0.005 0.022 ---
因此，实施例7说明了各种活化形式对使用根据本发明的包括三羟基苯基的各种化合物将聚乙烯亚胺在根据本发明的各种基材上进行的固定所具有的影响。
实施例8
聚乙二醇在不锈钢基材上的固定
将防污活性剂聚乙二醇(PEG)固定到不锈钢基材的表面上。将不锈钢基材浸泡在1.1mg/mL没食子酸溶解在100mM bicine(pH 7.3)中的溶液中。将不锈钢基材轻微搅拌，同时在室温下在没食子酸溶液中浸泡约24小时。将所述基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗。将所得的经过没食子酸处理的基材浸泡在NH2封端的PEG、SH封端的PEG、和/或NHS封端的PEG(1mg/ml)溶解在300mM乙酸盐和600mM氯化钠溶液(pH 4.5)中的溶液中。将所述经过没食子酸处理的基材轻微搅拌，同时在室温下在聚乙二醇溶液中浸泡约24小时。将基材从聚乙二醇溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗，从而产生在表面上固定有PEG的不锈钢基材。可以使用例如X射线光电子光谱法(XPS)接触角测量、拉曼光谱测定法、或通过飞行时间-二次离子质谱法(TOF-SIMS)来确认PEG的固定。
因此，实施例8说明了如何可以根据本发明实现将聚乙二醇固定到不锈钢基材上。
实施例9
聚乙二醇-没食子酸缀合物在不锈钢基材上的固定
将防污活性剂聚乙二醇(PEG)固定到不锈钢基材的表面上。通过将溶解在300mM乙酸盐和600mM氯化钠溶液(pH 4.5)中的NH2封端的PEG、SH封端的PEG和/或NHS封端的PEG(1mg/ml)与1.1mg/mL没食子酸溶解在100mM bicine(pH 7.3)中的溶液组合来制备聚乙二醇-没食子酸缀合物的溶液。将不锈钢基材浸泡在聚乙二醇-没食子酸缀合物的溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在聚乙二醇-没食子酸缀合物的溶液中持续约24小时。将基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗，从而产生在表面上固定有聚乙二醇的不锈钢基材。可以使用例如X射线光电子光谱法(XPS)接触角测量、拉曼光谱测定法、或通过飞行时间-二次离子质谱法(TOF-SIMS)来确认PEG的固定。
因此，实施例9说明了如何可以根据本发明实现将聚乙二醇-没食子酸缀合物固定到不锈钢基材上。
实施例10
聚乙二醇在不锈钢基材上的固定
将防污活性剂聚乙二醇(PEG)固定到不锈钢基材的表面上。通过将溶解在100mMbicine(pH 7.3)中的1.1mg/ml没食子酸与0.1M的4-氨基丁酸水溶液组合来制备没食子酸-接头缀合物的溶液。将不锈钢基材浸泡在没食子酸-接头缀合物的溶液中。将所述不锈钢基材轻微搅拌，同时在室温下在没食子酸-接头缀合物的溶液中浸泡约24小时。将所述基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗。将所得的经过没食子酸处理的基材浸泡在NH2封端的PEG、SH封端的PEG、和/或NHS封端的PEG(1mg/ml)溶解在300mM乙酸盐和600mM氯化钠溶液(pH 4.5)中的溶液中。将所述经过没食子酸处理的基材轻微搅拌，同时在室温下在聚乙二醇溶液中浸泡约24小时。将基材从聚乙二醇溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗，从而产生在表面上固定有PEG的不锈钢基材。可以使用例如X射线光电子光谱法(XPS)接触角测量、拉曼光谱测定法、或通过飞行时间-二次离子质谱法(TOF-SIMS)来确认PEG的固定。
因此，实施例10说明了如何可以根据本发明实现将聚乙二醇固定到不锈钢基材上。
实施例11
聚乙二醇-接头-没食子酸缀合物在不锈钢基材上的固定
将防污活性剂聚乙二醇(PEG)固定到不锈钢基材的表面上。通过将溶解在100mMbicine(pH 7.3)中的1.1mg/ml没食子酸与0.1M的4-氨基丁酸水溶液组合来制备没食子酸-接头缀合物的溶液。向没食子酸-接头缀合物的溶液中添加NH2封端的PEG、SH封端的PEG和/或NHS封端的PEG(1mg/ml)溶解在300mM乙酸盐和600mM氯化钠溶液(pH 4.5)中的溶液以形成没食子酸-接头-PEG缀合物的溶液。将不锈钢基材浸泡在没食子酸-接头-PEG缀合物的溶液中。将所述不锈钢基材轻微搅拌，同时在室温下在没食子酸-接头-PEG缀合物的溶液中浸泡约24小时。将基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗，从而产生在表面上固定有PEG的不锈钢基材。可以使用例如X射线光电子光谱法(XPS)接触角测量、拉曼光谱测定法、或通过飞行时间-二次离子质谱法(TOF-SIMS)来确认PEG的固定。
因此，实施例11说明了如何可以根据本发明实现将聚乙二醇固定到不锈钢基材上。
实施例12
经由具有侧链三羟基苯基的聚合物将聚乙二醇固定在基材表面上
将防污活性剂聚乙二醇(PEG)固定到不锈钢基材的表面上。通过自由基聚合使包括三羟基苯基的单体聚合。将链转移剂2-巯基丙酸添加到聚合混合物中以终止聚合，从而产生包括具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。制备所得的聚合物在0.1Mbicine缓冲液(pH 7.5)中的1mg/mL溶液。将不锈钢基材浸泡在所述聚合物的溶液中。将不锈钢基材轻微搅拌，同时在室温下在聚合物溶液中浸泡24小时。将所述基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗。将所得的经过聚合物处理的基材浸泡在NH2封端的PEG、SH封端的PEG、和/或NHS封端的PEG在0.1M Bicine缓冲液(pH 7.5)中的1mg/mL溶液中。将所述经过聚合物处理的基材轻微搅拌，同时在室温下在聚乙二醇溶液中浸泡24小时。将基材从聚乙二醇溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗，从而产生在表面上固定有PEG的不锈钢基材。可以使用例如X射线光电子光谱法(XPS)接触角测量、拉曼光谱测定法、或通过飞行时间-二次离子质谱法(TOF-SIMS)来确认PEG的固定。
因此，实施例12说明了如何可以根据本发明实现将聚乙二醇固定到不锈钢基材上。
实施例13
经由具有侧链三羟基苯基的聚合物将聚乙二醇固定在基材表面上
将防污活性剂聚乙二醇(PEG)固定到不锈钢基材的表面上。通过自由基聚合使包括三羟基苯基的单体聚合。将链转移剂2-巯基丙酸添加到聚合混合物中以终止聚合，从而产生包括具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。制备所得的包括具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物在0.1M Bicine缓冲液(pH 7.5)中的1mg/mL溶液。将NH2封端的PEG、SH封端的PEG和/或NHS封端的PEG在0.1M Bicine缓冲液(pH 7.5)中的1mg/mL溶液添加到所述聚合物溶液中以形成没食子酸-接头-PEG缀合物的溶液。将不锈钢基材浸泡在没食子酸-接头-PEG缀合物的溶液中。将所述不锈钢基材轻微搅拌，同时在室温下在没食子酸-接头-PEG缀合物的溶液中浸泡24小时。将基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗，从而产生在表面上固定有PEG的不锈钢基材。可以使用例如X射线光电子光谱法(XPS)接触角测量、拉曼光谱测定法、或通过飞行时间-二次离子质谱法(TOF-SIMS)来确认PEG的固定。
因此，实施例13说明了如何可以根据本发明实现将聚乙二醇固定到不锈钢基材上。
实施例14
用于确认包括三羟基苯基的化合物在不锈钢基材上的固定的硝酸银测试
可以使包括三羟基苯基(THP)的多种化合物偶联到基材上，并且可以使用硝酸银测试来确认THP与基材的固定。将不锈钢基材浸泡在选自没食子酸(2mg/mL)、邻苯三酚(2mg/mL)、或2,4,6-三羟基苯甲醛(2mg/mL)的包括三羟基苯基的化合物中的一种溶解在100mM Bicine缓冲液(pH 7.5)中的溶液中。在室温下将其中浸泡有经过底涂的基材的THP溶液轻微搅拌24小时。将所述基材从THP溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗。将所得的经过THP处理的基材在50mM硝酸银的溶液中在轻微搅拌下浸泡约16小时。将所述基材从硝酸银溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗。如果THP偶联到基材上，那么包括三羟基苯基的化合物上的任何还原基团预期将还原硝酸银。THP将使银离子还原成银纳米粒子，从而使基材有棕色染色。
因此，实施例14说明了如何可以确认各种各样的THP基团在根据本发明的不锈钢基材上的固定。
实施例15
将接头化合物固定到经过三羟基苯基处理的基材上
将防污活性剂聚乙二醇(PEG)固定到不锈钢基材的表面上。通过将溶解在100mMbicine(pH 7.3)中的1.1mg/ml没食子酸与0.1M的4-氨基丁酸水溶液组合来制备没食子酸-接头缀合物的溶液。将不锈钢基材浸泡在没食子酸-接头缀合物的溶液中。将所述不锈钢基材轻微搅拌，同时在室温下在没食子酸-接头缀合物的溶液中浸泡约24小时。将基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗，从而产生在表面上固定有没食子酸-接头缀合物的不锈钢基材。可以使用例如X射线光电子光谱法(XPS)接触角测量、拉曼光谱测定法、或通过飞行时间-二次离子质谱法(TOF-SIMS)或ATR-FTIR来确认没食子酸-接头缀合物的固定。
因此，实施例15说明了如何可以确认各种各样的接头化合物在根据本发明的不锈钢基材上的固定。
实施例16
用于确定没食子酸在氧化的聚合物基材上的固定的硝酸银测试
将医学相关的聚合材料聚异戊二烯(PI)、聚碳酸酯(PC)以及聚砜(PS)用没食子酸改性。通过将表面用H2O2/HCl(1:1的体积比)的溶液处理约5分钟来将基材的表面氧化，继而用过滤过的蒸馏水(FDW)冲洗，从而在基材的表面上引入反应性部分(羟基)。将所述氧化的基材浸泡在1.1mg/mL没食子酸溶解在100mM bicine(pH 7.3)中的溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在没食子酸溶液中浸泡约24小时。将所述基材从溶液中取出并且用FDW冲洗。将所得的经过没食子酸处理的基材浸泡在50mM的硝酸银溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在硝酸银溶液中浸泡约60小时。聚合物基材的颜色变暗，这表示银金属沉积到聚合物基材上。银的金属化是由于基材上没食子酸层的还原能力。如果没食子酸没有被固定在基材上，那么所述基材将没有颜色改变。
因此，实施例16说明了如何根据本发明实现将没食子酸固定到聚异戊二烯、聚碳酸酯以及聚砜基材上。
实施例17
将邻苯三酚固定到氧化的聚合物基材上
将医学相关的聚合材料聚异戊二烯(PI)、聚碳酸酯(PC)以及聚砜(PS)用邻苯三酚改性。通过将表面用H2O2/HCl(1:1的体积比)的溶液处理约5分钟来将基材的表面氧化，继而用过滤过的蒸馏水(FDW)冲洗，从而在基材的表面上引入反应性部分(羟基)。将所述氧化的基材浸泡在1.4mg/mL邻苯三酚溶解在100mM bicine(pH 7.3)中的溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在邻苯三酚溶液中浸泡约24小时。将所述基材从溶液中取出并且用FDW冲洗。将所得的经过邻苯三酚处理的基材浸泡在50mM的硝酸银溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在硝酸银溶液中浸泡约60小时。聚合物基材的颜色变暗，这表示银金属沉积到聚合物基材上。银的金属化是由于基材上邻苯三酚层的还原能力。
因此，实施例17说明了如何根据本发明实现将邻苯三酚固定到聚异戊二烯、聚碳酸酯以及聚砜基材上。
实施例18
将三羟基苯甲醛固定到氧化的聚合物基材上
将医学相关的聚合材料聚异戊二烯(PI)、聚碳酸酯(PC)以及聚砜(PS)用三羟基苯甲醛改性。通过将表面用H2O2/HCl(1:1的体积比)的溶液处理约5分钟来将基材的表面氧化，继而用过滤过的蒸馏水(FDW)冲洗，从而在基材的表面上引入反应性部分(羟基)。将所述氧化的基材浸泡在1.1mg/mL三羟基苯甲醛溶解在100mM bicine(pH 7.3)中的溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在三羟基苯甲醛溶液中浸泡约24小时。将所述基材从溶液中取出并且用FDW冲洗。将所得的经过三羟基苯甲醛处理的基材浸泡在50mM的硝酸银溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在硝酸银溶液中浸泡约60小时。聚合物基材的颜色变暗，这表示银金属沉积到聚合物基材上。银的金属化是由于基材上三羟基苯甲醛层的还原能力。
因此，实施例18说明了如何根据本发明实现将三羟基苯甲醛固定到聚异戊二烯、聚碳酸酯以及聚砜基材上。
实施例19
将1,2,4-苯三酚固定到氧化的聚合物基材上
将医学相关的聚合材料聚异戊二烯(PI)、聚碳酸酯(PC)以及聚砜(PS)用1,2,4-苯三酚改性。通过将表面用H2O2/HCl(1:1的体积比)的溶液处理约5分钟来将基材的表面氧化，继而用过滤过的蒸馏水(FDW)冲洗，从而在基材的表面上引入反应性部分(羟基)。将所述氧化的基材浸泡在1.1mg/mL 1,2,4-苯三酚溶解在100mM bicine(pH 7.3)中的溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在1,2,4-苯三酚溶液中浸泡约24小时。将所述基材从溶液中取出并且用FDW冲洗。将所得的经过1,2,4-苯三酚处理的基材浸泡在50mM的硝酸银溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在硝酸银溶液中浸泡约60小时。聚合物基材的颜色变暗，这表示银金属沉积到聚合物基材上。银的金属化是由于基材上1,2,4-苯三酚层的还原能力。
因此，实施例19说明了如何根据本发明实现将1,2,4-苯三酚固定到聚异戊二烯、聚碳酸酯以及聚砜基材上。
实施例20
将间苯三酚固定到氧化的聚合物基材上
将医学相关的聚合材料聚异戊二烯(PI)、聚碳酸酯(PC)以及聚砜(PS)用间苯三酚改性。通过将表面用H2O2/HCl(1:1的体积比)的溶液处理约5分钟来将基材的表面氧化，继而用过滤过的蒸馏水(FDW)冲洗，从而在基材的表面上引入反应性部分(羟基)。将所述氧化的基材浸泡在1.3mg/mL间苯三酚溶解在100mM bicine(pH 7.3)中的溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在间苯三酚溶液中浸泡约24小时。将所述基材从溶液中取出并且用FDW冲洗。将所得的经过间苯三酚处理的基材浸泡在50mM的硝酸银溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在硝酸银溶液中浸泡约60小时。聚合物基材的颜色变暗，这表示银金属沉积到聚合物基材上。银的金属化是由于基材上间苯三酚层的还原能力。
因此，实施例20说明了如何根据本发明实现将间苯三酚固定到聚异戊二烯、聚碳酸酯以及聚砜基材上。
实施例21
将壳聚糖固定到氧化的聚二甲基硅氧烷基材上
将抗细菌活性剂壳聚糖固定到聚二甲基硅氧烷(PDMS)基材上。通过将基材的表面用H2O2/HCl(1:1的体积比)的溶液处理约5分钟来将包含聚二甲基硅氧烷的基材的表面氧化，继而用水和乙醇冲洗，从而在基材的表面上引入反应性部分(羟基)。将所述氧化的基材浸泡在1.1mg/ml没食子酸溶解在100mM Bicine(pH 7.3)中的溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在没食子酸溶液中浸泡约24小时。将所述基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗。将所得的经过没食子酸处理的基材浸泡在壳聚糖(1mg/ml)溶解在300mM乙酸盐和600mM氯化钠溶液(pH 4.5)中的溶液中。将所述经过没食子酸处理的基材轻微搅拌，同时在室温下在壳聚糖溶液中浸泡24小时。将基材从壳聚糖溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水洗涤，从而产生在表面上固定有壳聚糖的氧化的PDMS基材。可以使用例如颜色测定或表面灵敏性光谱法，如拉曼法、XPS接触角、或ATR-FTIR来确认壳聚糖的固定。
因此，实施例21说明了如何可以根据本发明实现将壳聚糖固定到聚二甲基硅氧烷基材上。
实施例22
将QUAT-壳聚糖固定到氧化的聚二甲基硅氧烷基材上
将抗细菌/抗微生物活性剂QUAT-壳聚糖固定到聚二甲基硅氧烷(PDMS)基材上。最初将壳聚糖用季铵阳离子(QUAT)改性，从而产生QUAT-壳聚糖。通过将基材的表面用H2O2/HCl(1:1的体积比)的溶液处理约5分钟来将包含聚二甲基硅氧烷的基材的表面氧化，继而用水和乙醇冲洗，从而在基材的表面上引入反应性部分(羟基)。将所述氧化的基材浸泡在1.1mg/ml没食子酸溶解在100mM Bicine(pH 7.3)中的溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在没食子酸溶液中浸泡约24小时。将所述基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗。将所得的经过没食子酸处理的基材浸泡在QUAT-壳聚糖(1mg/ml)溶解在300mM乙酸盐和600mM氯化钠溶液(pH 4.5)中的溶液中。将所述经过没食子酸处理的基材轻微搅拌，同时在室温下在QUAT-壳聚糖溶液中浸泡约24小时。将基材从QUAT-壳聚糖溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗，从而产生在表面上固定有QUAT-壳聚糖缀合物的氧化的PDMS基材。可以使用例如颜色测定或表面灵敏性光谱法，如拉曼法、XPS接触角、或ATR-FTIR来确认壳聚糖的固定。
因此，实施例22说明了如何可以根据本发明实现将QUAT-壳聚糖固定到聚二甲基硅氧烷基材上。
实施例23
将壳聚糖固定到经过紫外线照射的聚二甲基硅氧烷基材上
将抗细菌活性剂壳聚糖固定到聚二甲基硅氧烷(PDMS)基材上。使包含聚二甲基硅氧烷的基材的表面与二苯甲酮在丙酮中的溶液接触约5分钟。将基材用水洗涤以去除丙酮。然后使基材暴露于紫外线照射，以在基材的表面上提供自由基。然后将所述基材浸泡在1.1mg/ml没食子酸溶解在100mM Bicine(pH 7.3)中的溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在没食子酸溶液中浸泡约24小时。将所述基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗。将所得的经过没食子酸处理的基材浸泡在壳聚糖(1mg/ml)溶解在300mM乙酸盐和600mM氯化钠溶液(pH 4.5)中的溶液中。将所述经过没食子酸处理的基材轻微搅拌，同时在室温下在壳聚糖溶液中浸泡约24小时。将基材从壳聚糖溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗，从而产生在表面上固定有壳聚糖的氧化的PDMS基材。可以使用例如颜色测定或表面灵敏性光谱法，如拉曼法、XPS接触角、或ATR-FTIR来确认壳聚糖的固定。
因此，实施例23说明了如何可以根据本发明实现将壳聚糖固定到聚二甲基硅氧烷基材上。
实施例24
将壳聚糖-没食子酸缀合物固定到氧化的聚二甲基硅氧烷基材上
将抗细菌活性剂壳聚糖固定到聚二甲基硅氧烷(PDMS)基材上。通过将壳聚糖(1mg/ml)溶解在300mM乙酸盐和600mM氯化钠溶液(pH 4.5)中的溶液与1.1mg/ml没食子酸在300mM乙酸盐和600mM(pH 4.5)中的溶液组合来制备壳聚糖-没食子酸缀合物的溶液。通过将基材的表面用H2O2/HCl(1:1的体积比)的溶液处理约5分钟来将包含聚二甲基硅氧烷的基材氧化，继而用水和乙醇冲洗，从而在基材上引入反应性部分(羟基)。将氧化的基材浸泡在壳聚糖-没食子酸缀合物的溶液中。将所述基材轻微搅拌，同时在室温下在壳聚糖-没食子酸缀合物的溶液中浸泡约24小时。将基材从溶液中取出并且用过滤过的蒸馏水冲洗，从而产生在表面上固定有壳聚糖的氧化的PDMS基材。可以使用例如颜色测定或表面灵敏性光谱法，如拉曼法、XPS接触角、或ATR-FTIR来确认壳聚糖的固定。
因此，实施例24说明了如何可以根据本发明实现将壳聚糖-没食子酸缀合物固定到聚二甲基硅氧烷基材上。
当然，在上述程序中可以使用其它活性剂、接头化合物、以及包括三羟基苯基的化合物。

Claims (38)

1.一种将活性剂固定在基材上的方法，所述方法包括以下步骤：
提供具有表面的基材，所述基材表面包括医疗装置或医疗装置部件的表面，并且所述基材是金属或选自由以下各项组成的组：聚砜、聚异戊二烯、以及聚碳酸酯；
使所述基材与包括三羟基苯基的化合物的溶液接触，从而使所述三羟基苯基偶联到所述基材表面上以提供经过三羟基苯基处理的基材；以及
使所述经过三羟基苯基处理的基材与选自由以下各项组成的组的活性剂接触，从而使所述活性剂与所述包括三羟基的化合物偶联并且将所述活性剂固定在所述基材上：抗微生物剂、防污剂、抗炎剂、抗血栓形成剂以及其组合，
其中所述包括三羟基苯基的化合物选自由以下各项组成的组：没食子酸、间苯三酚甲酸、没食子酸酰胺、5-甲基-苯-1,2,3-三醇、3,4,5-三羟基苯甲醛、2,3,4-三羟基苯甲醛、没食子酸苯乙酮、3,4,5-三羟基苯甲酰胺、2,3,4-三羟基苯甲酸、5-羟基多巴胺盐酸盐、没食子酸甲酯、邻苯三酚、前述物质的盐、以及其组合。
2.一种将活性剂固定在基材上的方法，所述方法包括以下步骤：
提供具有表面的基材，所述基材表面包括医疗装置或医疗装置部件的表面，并且所述基材是金属或选自由以下各项组成的组：聚砜、聚异戊二烯、以及聚碳酸酯；
在溶液中将包括三羟基苯基的化合物与选自由以下各项组成的组的活性剂组合，从而使所述活性剂与所述包括三羟基苯基的化合物偶联并且形成活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液：抗微生物剂、防污剂、抗炎剂、抗血栓形成剂以及其组合；以及
使所述基材与所述活性剂-三羟基苯基缀合物的溶液接触，从而使所述活性剂-三羟基苯基缀合物的三羟基苯基偶联到所述基材表面上并且将所述活性剂固定在所述基材表面上，
其中所述包括三羟基苯基的化合物选自由以下各项组成的组：没食子酸、间苯三酚甲酸、没食子酸酰胺、5-甲基-苯-1,2,3-三醇、3,4,5-三羟基苯甲醛、2,3,4-三羟基苯甲醛、没食子酸苯乙酮、3,4,5-三羟基苯甲酰胺、2,3,4-三羟基苯甲酸、5-羟基多巴胺盐酸盐、没食子酸甲酯、邻苯三酚、前述物质的盐、以及其组合。
3.如权利要求1所述的方法，所述方法在使所述经过三羟基苯基处理的基材与所述活性剂接触之前还包括以下步骤：将所述经过三羟基苯基处理的基材用水冲洗，从而形成洗涤过的经过三羟基苯基处理的基材以及任选地使惰性气体在所述洗涤过的经过三羟基苯基处理的基材上流动。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包括三羟基苯基的化合物包括包含三羟基苯基的聚合物，并且所述包含三羟基苯基的聚合物选自由以下各项组成的组：其中所述三羟基苯基处于所述聚合物主链中的聚合物以及包含具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述包括三羟基苯基的化合物包括没食子酸。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述包含三羟基苯基的聚合物是包含第二单体的共聚物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述第二单体包含侧链亲核基团，所述侧链亲核基团选自由以下各项组成的组：胺、羟基、硫醇以及其组合。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述第二单体是4-氨基丁基-丙烯酰胺。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述第二单体包含侧链反应性基团，所述侧链反应性基团选自由以下各项组成的组：N-羟基丁二酰亚胺、丁二酰亚胺以及其组合。
10.如权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括将所述基材活化以在所述基材表面上引入反应性部分，所述活化步骤优选地选自由以下各项组成的组：将基材表面用氧化剂处理、等离子体处理、在引发剂存在下照射所述基材以在所述基材表面上产生自由基、以及在引发剂存在下加热所述基材以在所述基材表面上产生自由基。
11.如权利要求1或2所述的方法，其中所述基材是金属基材。
12.如权利要求1或2所述的方法，其中所述基材包括具有包含金属的涂层的非金属基材。
13.如权利要求11述的方法，其中所述金属选自由以下各项组成的组：不锈钢、钴、钛、镍、锆、钽、铬、钨、钼、锰、铁、钒、铌、铪、铝、锡、钯、钌、铱、铑、金、银、铂、前述物质的氧化物、前述物质的合金、以及前述物质的组合。
14.如权利要求12述的方法，其中所述金属选自由以下各项组成的组：不锈钢、钴、钛、镍、锆、钽、铬、钨、钼、锰、铁、钒、铌、铪、铝、锡、钯、钌、铱、铑、金、银、铂、前述物质的氧化物、前述物质的合金、以及前述物质的组合。
15.如权利要求1或2所述的方法，其中所述医疗装置包括体外血液回路或体外血液回路的部件。
16.如权利要求1或2所述的方法，其中所述基材包括选自由以下各项组成的组的医疗装置或医疗装置部件的表面：管道、流体袋、隔膜、旋塞阀、夹具、过滤器、导管、针、以及套管。
17.如权利要求1或2所述的方法，其中所述活性剂包括抗微生物剂并且所述抗微生物剂是抗细菌剂。
18.如权利要求1或2所述的方法，其中所述活性剂包括抗血栓形成剂并且所述抗血栓形成剂是抗凝剂。
19.如权利要求1或2所述的方法，其中所述活性剂包括抗炎剂并且所述抗炎剂是补体抑制剂。
20.如权利要求1或2所述的方法，其中所述活性剂选自由以下各项组成的组：壳聚糖、线性聚乙二醇、环状聚乙二醇、聚乙二醇衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、分级肝素、未分级肝素、肝素衍生物、季铵聚合物、白蛋白、聚乙烯亚胺、4-羟基香豆素衍生物、以及前述物质的组合。
21.如权利要求1或2所述的方法，其中所述活性剂是壳聚糖。
22.如权利要求1或2所述的方法，其中所述包含所述包括三羟基苯基的化合物的溶液处在7.5至9.5范围内的pH值。
23.如权利要求1或2所述的方法，其中所述活性剂溶液处在3.0至9.5范围内的pH值。
24.如权利要求1或2所述的方法，其中所述活性剂与所述包括三羟基苯基的化合物形成一个或多个共价键，从而形成所述具有被固定在其上的活性剂的基材。
25.一种基材，所述基材具有被固定在其表面上的活性剂，所述基材具有偶联到所述基材表面上的包括三羟基苯基的化合物，所述基材表面包括医疗装置或医疗装置部件的表面，并且所述基材是金属或选自由以下各项组成的组：聚砜、聚异戊二烯、以及聚碳酸酯，其中所述化合物包括与其偶联的选自由以下各项组成的组的活性剂，从而将所述活性剂固定在所述医疗装置或医疗装置部件的表面上：抗微生物剂、防污剂、抗炎剂、抗血栓形成剂、以及其组合，其中所述包括三羟基苯基的化合物选自由以下各项组成的组：没食子酸、间苯三酚甲酸、没食子酸酰胺、5-甲基-苯-1,2,3-三醇、3,4,5-三羟基苯甲醛、2,3,4-三羟基苯甲醛、没食子酸苯乙酮、3,4,5-三羟基苯甲酰胺、2,3,4-三羟基苯甲酸、5-羟基多巴胺盐酸盐、没食子酸甲酯、邻苯三酚、前述物质的盐、以及其组合。
26.如权利要求25所述的基材，其中所述基材包括具有包含金属的涂层的非金属基材。
27.如权利要求25或26所述的基材，其中所述金属选自由以下各项组成的组：不锈钢、钴、钛、镍、锆、钽、铬、钨、钼、锰、铁、钒、铌、铪、铝、锡、钯、钌、铱、铑、金、银、铂、前述物质的氧化物、前述物质的合金、以及前述物质的组合。
28.如权利要求25所述的基材，其中所述包括三羟基苯基的化合物是包含三羟基苯基的聚合物，并且所述包含三羟基苯基的聚合物选自由以下各项组成的组：其中所述三羟基苯基处于所述聚合物主链中的聚合物以及包含具有侧链三羟基苯基的至少一种单体的聚合物。
29.如权利要求25所述的基材，所述基材还包含与所述三羟基苯基偶联的接头化合物，其中所述接头化合物包括与其偶联的活性剂，从而形成在其所述表面上固定有活性剂的基材。
30.如权利要求25所述的基材，其中所述活性剂包括抗微生物剂并且所述抗微生物剂是抗细菌剂。
31.如权利要求25所述的基材，其中所述活性剂包括抗血栓形成剂并且所述抗血栓形成剂是抗凝剂。
32.如权利要求25所述的基材，其中所述活性剂包括抗炎剂并且所述抗炎剂是补体抑制剂。
33.如权利要求25所述的基材，其中所述活性剂选自由以下各项组成的组：壳聚糖、线性聚乙二醇、环状聚乙二醇、聚乙二醇衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、分级肝素、未分级肝素、肝素衍生物、季铵聚合物、白蛋白、聚乙烯亚胺、4-羟基香豆素衍生物、以及前述物质的组合。
34.如权利要求25所述的基材，其中所述三羟基苯基与所述活性剂共价结合。
35.一种医疗装置，所述医疗装置包含如权利要求25至34中任一项所述的基材。
36.如权利要求35所述的医疗装置，其中所述医疗装置包括体外血液回路或体外血液回路的部件。
37.如权利要求35所述的医疗装置，其中所述医疗装置选自由以下各项组成的组：管道、流体袋、隔膜、旋塞阀、夹具、过滤器、导管、针、以及套管。
38.如权利要求35所述的医疗装置，其中所述基材包含不锈钢，所述包括三羟基苯基的化合物包括没食子酸，并且所述活性剂包括壳聚糖。
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